子宮頸癌の発生メカニズムと予防ワクチン
自治医科大学さいたま医療センター婦人科 今野 良
2
子宮頸がんとは何 子宮頸がんとは何? ?
女性の子宮にできるがん 女性の子宮にできるがん
年間約7,000 年間約 7,000人 人の女性が の女性が新たに「子宮頸がん」 新たに「子宮頸がん」
と診断され、
と診断され、約 約2,500 2,500の女性が子宮頸がんで の女性が子宮頸がんで 死亡 死亡
世界中で毎年500,000 世界中で毎年 500,000人 人の女性が子宮頸が の女性が子宮頸が んで死亡する
んで死亡する
検診が行われていない地域では、 検診が行われていない 地域では、最も多い女 最も多い女 性の死亡
性の死亡原因 原因
3
子宮頸がんの症状とは 子宮頸がんの症状とは? ?
不正出血 不正出血
月経時以外 月経時以外
セックスの時またはその後 セックスの時またはその後
閉経後 閉経後
異常なおりもの( 異常なおりもの (帯下 帯下) )
その他の症状 その他の症状
大腿の痛み 大腿の痛み
骨盤の痛み 骨盤の痛み
直腸や膀胱からの出血 直腸や膀胱からの出血
症状なし 症状なし
子宮頸がんの死亡率と検診受診率の年次推移(宮城県)
0 5 10 15 20 25 30 35
65 70 75 80 85 90 940 2 4 6 8 10 12 (%) 14
12.1 8.5
6.5
4.0 9.4
0.2 5.4
16.9
29.2 25.1
検診受診率 死亡率(/100000)
30.4
Sato S, Konno R, Yajima A et al. Acta Cytol 1998
日本 21.3 (1960) 5.3 (1993)
1961
『地域癌登録』研究班（主任研究者：津熊秀明）による全国推計値(1998年)
子宮頸癌 子宮頸癌のピークは のピークは３０歳代 ３０歳代 子宮頸癌は誰がかかる？
子宮頸癌は誰がかかる？
国立がんセンターがん対策情報センター
日本における20-29歳の女性10万人当たりの各種癌の発症率の推移 Incidence (20-29 years old)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1975 1980 1985 1990 1995 2000 Year
Rate per 100,000
胃 直腸 結腸 肝臓 肺 乳房＊１ 子宮体 卵巣 子宮頸＊１ 子宮頸
＊１ 上皮内癌を含む 国立がんセンターがん対策情報センター
肺 肺 結腸 結腸 卵巣 卵巣 乳房 5
子宮 卵巣 卵巣 卵巣 白血病 子宮 子宮 4
結腸 子宮 子宮 子宮 胃 乳房 卵巣 3
胃 胃 胃 胃 子宮 白血病 胃
2
乳房 乳房 乳房 乳房 乳房 胃 白血病 1
50−54 45−49 40−44 35−39 30−34 25−29 20−24 死因
悪性新生物年齢階級別・部位別・性別死亡率 順位
平成15 (2003)年厚生労働省大臣官房統計情報部「人口動態統計」より
＊全年齢では子宮がんは第8位
0 20 40 60 80 100 120 140
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 20-24歳 25-29歳 30-34歳 35-39歳
人口動態統計（厚生労働省大臣官房統計情報部）国立がんセンターがん対策情報センター 子宮頸癌の年齢別死亡数の推移
Health Care Quality Indicators Project - 2006 data collection update report (OECD Health Working Paper No. 29)05-Oct-2007
原因、自然史が解明された疾患 子宮頸がんは 他のがんとは違う！
前がん病変（異形成）を検診で発見可能
→検診を受けましょう
子宮頸がんは予防ができる さらに、予防ワクチンも出来ている！
子宮頸癌の成り立ち
子宮頸癌の発生には持続的なハイリスク（oncogenic）
HPV 感染が不可欠である．
HPV感染が無ければ，癌になるリスクは無視してよい.
Wright and Schiffman NEJM 2003, 348(6):489-490
Human Human Papillomavirus Papillomavirus
(HPV) (HPV)
子宮頸癌
→ 子宮頸癌
→
HPV-18と子宮頸部腺癌(フィリピンの分子疫学調査）
ハイリスクHPVと子宮頸癌（コスタリカの分子疫学調査）
HPVと子宮頸癌（バンコクの分子疫学調査）
B型肝炎ウイルスと肝癌（台湾）
B型肝炎ウイルスと肝癌（ギリシア）
C型肝炎ウイルスと肝癌（イタリア）
喫煙と肺癌
中年前の禁煙と肺癌(イギリス）
B型肝炎ウイルスワクチン（成人）と肝癌（韓国）
B型肝炎ウイルスワクチン（新生児）と肝癌（台湾）
>500
100 50 20 10
0.1 0.6 0.1
99 80 90 60 60 40 80
90 40 90 Baseline reference
Baseline reference
関連度%
予防% オッズ比
1
F.X. Bosch et all. in J. Clin Pathol 2002
オッズ比/関連因子
13
ヒトパピローマウイルス ヒトパピローマウイルス Human
Human Papillomavirus Papillomavirus (HPV)
(HPV)
セックスを介する感染 セックスを介する感染 (STI) が (STI) が 子宮頸癌、陰茎癌、肛門癌、口腔癌
子宮頸癌、陰茎癌、肛門癌、口腔癌を引き起こす を引き起こす 男性にも女性にも普遍的に昔から存在する 男性にも女性にも普遍的に昔から存在する
普通の生活で男女に感染する 普通の生活で男女に感染する
14
もし、私が
もし、私がHPV HPVをもっていたら をもっていたら, , それは それは がんになることを意味するの がんになることを意味するの? ?
NO! NO!
多くの場合、 多くの場合、HPV HPV一過性感染 一過性感染はひとりで消えて はひとりで消えて しまう しまう
HPV HPVの の持続感染 持続感染した女性 した女性 (ウイルスが消えなか ( ウイルスが消えなか った
った) )だけが だけが子宮頸がん 子宮頸がんになるリスクがある になるリスクがある
15
もし、あなたがセックスの経験が もし、あなたがセックスの経験が
ある女性（男性）なら ある女性（男性）なら
あなた、もしくは、あなたのパートナーがこ あなた、もしくは、あなたのパートナーがこ れまでに性的接触
れまでに性的接触 (口、ペニス、腟 ( 口、ペニス、腟、、、 、、、) ) の経 の経 験をもっていれば（おとな）、
験をもっていれば（おとな）、
おとなになった、あなたは おとなになった、あなたは Human Human Papillomavirus
Papillomavirus ( (ヒトパピローマウイルス、 ヒトパピローマウイルス、
HPV) HPV)感染 感染のリスクを持っている のリスクを持っている. .
16
ただし、このウイルスに感染しても、ほとんど ただし、このウイルスに感染しても、ほとんど の場合
の場合は は免疫力によって体内から 免疫力によって体内から自然消失 自然消失し し ます。 ます。
しかし、持続感染 しかし、 持続感染を起こした を起こした場合 場合、 、子宮頸が 子宮頸が んに移行するケースがあります。 ん に移行するケースがあります。
HPVは非常にありふれた感染、子宮頸癌は HPV は非常にありふれた感染、子宮頸癌は HPV
HPV感染の非常に稀な合併症。 感染の非常に稀な合併症。
子宮頸がんとヒトパピローマウイルス 子宮頸がんとヒトパピローマウイルス
（HPV) （ HPV)
17
10000 1000 100 10 (Log.)
5〜10年 がん 化
・環境
・がん抑制遺伝子
・染色体変化
high risk HPV
HPV感染 軽度病変
高度病変 浸潤がん HPV
2008 HPV
性交渉
子宮頸癌の 早期発見治療
前癌状態での 治療ー円錐切除 検診での前癌状態
発見ーがん予防
子宮頸癌の原因 HPV感染の予防 ワクチン
19
子宮頸癌予防ワクチンとは？
子宮頸癌予防ワクチンとは？
子宮頸癌予防ワクチンは、子宮頸癌の原因と 子宮頸癌予防ワクチンは、子宮頸癌の原因と して最も高頻度に検出される
して最も高頻度に検出されるHPV16 HPV16型と 型と18 18 型
型の の感染による前癌病変 感染による前癌病変（ （CIN CIN：子宮頸部上 ：子宮頸部上 皮内腫瘍）
皮内腫瘍）への移行を への移行を予防するワクチン 予防するワクチン。 。
20
HPV HPV ワクチンの開発 ワクチンの 開発
Assembly of
Assembly of Virus Virus- -L Like ike P Particle article (VLP) (VLP)
宿主の免疫 反応を引き 出す
ウイルス様粒子（VLP）の集合
真核細胞
mRNAに 転写
翻訳
カプシド蛋白HPV DNAの L1遺伝子
HPV
HPVの内部
L1遺伝子が プラスミドへ挿入
空の ウイルス カプシド
（VLP）
21
子宮頸癌の原因 子宮頸癌の原因HPV HPV型 型 HPV16,18
HPV16,18で世界の子宮頸癌の約 で世界の子宮頸癌の約70 70％ ％
HPV genotype
0 20 40 60 80 100
6.7 2.9
2.6
1.4 1.3
1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 5.6 16
+18 +45 +31 +33 +52 +58 +35 +59 +56 +51 +39 +68 +73 +82 +Other
Global cervical cancer coverage by HPV high risk (cumulative)
Adapted from Munoz Net al. Int J Cancer2004; 111: 278–85. 22
HPV HPV ワクチン ワクチン ‐ ‐ 課題 課題
現在開発のワクチンはHPV 16/18 現在開発のワクチンは HPV 16/18のみ のみ
癌の25 癌の 25- -45% 45%は他の型が原因 は他の型が原因
85%の予防のためには、 85% の予防のためには、5 5種類の型が必要 種類の型が必要
HPV型別検出頻度に地域差がある HPV 型別検出頻度に地域差がある
23 all cases
0 20 40 60
16 18 45 31 33
HPV type
%
Asia
0 20 40 60
16 18 58 52 45
HPV type
%
Africa
0 20 40 60
16 18 45 33 31
HPV type
%
North America and Australia 0
20 40 60
16 18 31 33 45
HPV type
%
Europe
0 20 40 60
16 18 33 31 45
HPV type
%
South and Central America 0
20 40 60
16 18 31 45 33
HPV type
%
5 most common HPV types in squamous cell carcinoma by region
All cases
Clifford et al, BJC, 2003b 24
（HPV18は20位、1%）
（HPV18は8位、4%）
19 HPV16+18 20
HPV16+18 50
HPV16+18 56
HPV16+18
4 HPV58 10 HPV56 7 HPV52 6 HPV33 5
6 HPV31 13 HPV58 8 HPV18 8 HPV58 4
11 HPV51 14 HPV51 8 HPV58 10 HPV52 3
15 HPV52 16 HPV16 9 HPV33 18 HPV18 2
18 HPV16 18 HPV52 42 HPV16 38 HPV16 1
(%) Maehama19) (%)
沖12) (%) Asato17) (%) Nakagawa16)
子宮頸部病変 子宮頸癌
検出順位
日本における子宮頸癌および頸部病変のHPV型別検出頻度
0.0560 36.5（-9.9〜64.0）
49 31
HPV33
0.0173 36.1（0.5〜59.5）
74 47
HPV31
HPVタイプ HPV群 (症例数)
HAV群 (症例数)
0.0165 59.9（2.6〜85.2）
25 10
HPV45
0.2515 31.6（-132.1〜24.7）
116 79
HPV52
ワクチンの有効性 p値 (97.9% CI)
HPV008試験
6 ヶ月間の持続感染に対するクロスプロテクション効果
Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161-70
ワクチンに含まれるHPV16及び18以外のハイリスクHPV45、31、33、
52に対しても6ヶ月間にわたる持続感染予防効果が認められた。
E. M. de Villiers et al., Virology 2004.
４５ ３１、３３
５２
% 全ての接種からの報告
0 20 40 60 80 100
痛み 発赤 腫脹 筋肉痛 発熱
15-25 歳 26-35 歳 36-45 歳 46-55 歳rs
HPV014試験 安全性
Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006;24(18S)
1 10 100 1000 10000
0 7 12 18 33-38 45-50
月
自然感染における 抗体価レベル
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 HPV-16 GMC EU/ml
36-45歳 46-55歳 15-25歳 26-35歳 有効性試験結果
26 倍
HPV014試験 年齢群別抗体価の比較
HPV-16
Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006;24(18S)
29
全体としては
全体としては ‐ ‐ 非常に有望 非常に有望
効果は100 効果は 100％に近い、最低でも ％に近い、最低でも90 90％以上 ％以上
日本でも2006 日本でも 2006年 年4 4月 月から から臨床試験開始 臨床試験開始
2006年 2006 年 アメリカ、香港、シンガポールなど アメリカ 、香港、シンガポールなどでは では使用 使用承認 承認。 。 世界
世界8 8７カ国以上で使用 ７カ国以上で使用
オーストラリアでは2007 オーストラリアでは 2007年 年4 4月から 月から12 12歳に学校で接種。 歳に学校で接種。
カナダ、イギリスでも始まる。 カナダ、イギリスでも始まる。
検診は、今後も 検診は、今後 も必要 必要
ワクチンは検診の替りにはならない！ ワクチンは検診の替りにはならない！
治療ワクチンは 治療ワクチン は まだ まだ
（％）
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 50.0
1987 1990 1993 1996 1999 2002
高校3年生 女子 高校2年生 女子
高校1年生 女子
中学3年生 女子 中学2年生 女子 中学1年生 女子
年
%
日本における女子の初交年齢 sexual debut in Japan
Data source:Survey of consciousness and behavior about sex in children and students, 2002.
Metropolitan sexual education society of children and students in elementary schools, junior high schools and high schools, Tokyo. 2002.
ACIP Recommendation
32
子宮頸癌ワクチンGARDASIL®
米国疾病予防管理センターの
「子どものためのワクチンプログラム」に追加
• 2006年11月1日 米国メルク社
• 子宮頸癌予防ワクチンGARDASIL®［HＰＶ4価（6,11,16,18）ワクチン］
• CDC‘s Vaccine for Children, VFCプログラムに追加。（9〜18歳の女性）
• 米国の民間保険の約94％をカバーする保険会社が保険対象に
• マネジド･ケア(管理医療、民間営利企業医療保険)でカバーしきれない多くの人 が、VFCプログラムでカバーされる（1994年以来）。
18歳までのメディケイド（低所得者・障害者向け医療扶助）受給資格者 保険未加入または十分な保険に入っていない子供
アメリカ原住民の子供
• CDCの予防接種諮問委員会（Advisory Committee for Immunization Practice, ACIP）では、VFCプログラムに推奨。
Ontario, Canada Government Will Offer HPV Vaccine To 8th Grade Girls
August 3, 2007 1:40 p.m. EST Valerie Chang - AHN News Writer
Toronto, ON (AHN) - The province of Ontario will begin offering the human papillomavirus (HPV) vaccine to girls in the 8th grade, at no cost, starting this fall. HPV, which is sexually transmitted, causes cervical cancer.
Girls in Ontario will have the option to get the Gardasil vaccine at no cost, but will not be required to do so. Public health nurses will provide the vaccine, which is comprised of a three-shot course of treatment, at schools.
Gardasil prevents four strains of HPV that cause about 70 percent of cervical cancer cases.
In announcing that it will provide HPV vaccines for girls, Ontario joins the province of Nova Scotia, which announced its vaccination program for 7th grade girls in June. Prince Edward Island also plans to offer the vaccine to 6th grade girls.
Copyright AHN Media Corp - All rights reserved.
Redistribution, republication. syndication, rewriting or broadcast is expressly prohibited without the prior written consent of AHN
日本における予防接種
定期接種←予防接種法
三種混合（ジフテリア、百日せき、破傷風）、ポリオ、麻疹、風 疹、日本脳炎（積極的奨励無し）、BCG、インフルエンザ（高 齢者）
任意接種←予防接種法の枠外
おたふくかぜ、水痘、
B型肝炎、肺炎球菌（２歳以上）、
A型 肝炎、狂犬病、
HIｂ（インフルエンザ菌
b型）
日本に導入されていない
ヒトパピローマウイルス、肺炎球菌（
2歳以下）、ロタウイルス、
髄膜炎菌など
日本における麻疹の流行
2007年1月1日から2007年7月10日の統計では、1437例の報告があった 米国では、年間100例未満
2007年の流行は世界的にも問題となっている 麻疹は、他の先進国では管理された病気と認識されている 米国CDCより「日本は麻疹の輸出国である」と警告されている
任意予防接種の接種率（水痘・流行性耳下腺炎）
水痘
毎年20 万件の報告がある（定点把握３０００医療機関）。幼児における近 年の水痘ワクチンの接種率（任意の接種）は全国で2〜3割程度と推定さ れる。
流行性耳下腺炎（ムンプス）
平成5年後半から平成6年､ 平成8年から平成10 年に大規模の流行、また平 成12 年から平成13 年には年間推定患者数200 万人を超える大規模の 流行が報告された。幼児における近年のムンプスワクチンの接種率（任意 の接種）は全国で3〜4割程度と推定される。
→米国では1000例の流行性耳下腺炎が発生すると「Outbreak」として社会 的問題になる
予防接種検討委員会「予防接種に関する中間報告書
世界標準のワクチンが日本では使えない
「Ｈｉｂワクチン」は、12年ぶりに承認された新規ワクチンである（2007年1月）
Hib由来の髄膜炎で、年間500〜600人が罹患し、20〜30人の乳幼児が死亡、
多くの乳幼児が回復不能となった
米国では1987年に上市され、罹患率が100分の1に減った。世界120カ国で定期 接種になっている
ドラッグラグは4年だが、ワクチンラグは20年もある 日本で使えない多くの世界標準のワクチンが存在している
欧米と日本におけるワクチン・ラグ
ワクチン 米国 欧州 日本
インフルエンザ菌タイプbワクチン
（2007年承認済：発売準備中）
MMR*ワクチン
肺炎球菌共役ワクチン（7価）
不活化ポリオワクチン
* MMR＝麻疹、おたふく風邪、風疹の3種混合（1971年から接種されているが現在のワクチンはさらに改良されている）
○（1987年） ○
○（
2000年）
○（
1987年）
○
○
○
×
×
×
×
ヒトパピローマウイルスワクチン
○（
2006年） ○ ×
ロタウイルスワクチン
○（2006年） ○ ×
○（
1971年）
普通に使われている あまり使われていない あまり使われていない
Hibワクチン
普通に使われている あまり使われていない あまり使われていない
(<30%) 水痘ワクチン
あまり使われていない 普通に使われている 普通に使われている
BCG ワクチン
不活化ポリオワクチン 生ポリオワクチン 生ポリオワクチン
ポリオワクチン
麻疹・風疹・おたふくの３種 ワクチン
麻疹の1種ワクチン 麻疹・風疹の２種ワクチン 麻疹ワクチン
普通に使われている あまり使われていない あまり使われていない
B型肝炎ワクチン
精製された百日咳ワクチン (Pa)を使用。他のワクチン と混合されている 全粒子百日咳ワクチン(Pw) 精製された百日咳ワクチン
(Pa)を使用。他のワクチンと を使用。他のワクチンと 混合されていない 混合されていない ３種混合ワクチン
先進国
発展途上国 日本
ワクチンの種類
小児用ワクチンの比較
Reference: Nature medicine Vo.11, No.4 S12(Table1)を改変（日本の状況を加えた）
ワクチンラグ 日本は発展途上国と同レベル 国家戦略としての感染症予防政策
感染症予防の重要な対策としての予防接種の位置づけが不明確である 感染率をどの程度減少させるかなどの具体的方策が必要
開発段階のワクチンについても、当該感染症の発生状況や予防接種の位置 付けなどについて、早い段階からメーカーとの議論が必要
明確なワクチン推奨・公費負担のしくみ・プロセスがない
ワクチン行政を行う政府組織の統一化、総合的視点での議論の場が必要で ある
細分化された日本のワクチン行政
産業政策
厚生労働省医薬食品局血液対策課及び医政局経済課 予防接種行政
厚労省健康局結核感染症課 国家検定の実施、生物学的製剤基準作成
国立感染症研究所 承認
厚労省医薬食品局審査管理課及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ワクチン産業ビジョン推進委員会
事務局：血液対策課 予防接種に関する検討会
事務局：結核感染症課
ワクチン産業ビジョン推進委員会で新ワクチンの導入を議論しても、定期予防接種への採否は 予防接種に関する検討会で議論している
ワクチンの財源
現状では、ワクチンの承認・推奨などの政策は国が主導しているが、財源は地方自治体及び被 接種者の自己負担で成り立っている
国民に広く届けるためには、適していない
各国における子宮頸がん予防ワクチン（推奨と公費負担の状況）
議論中
（サーバリクス・ガーダシル）
全額公費負担 なし
12〜17歳女子 ドイツ
サーバリクス.・ガーダシル 公費負担あり
（13-18歳女子）
13-18歳女子 12歳女子
ルクセンブルグ
ガーダシル サーバリクスは議論中 公費負担あり
（14歳〜23歳）保険で65％カバー される 15〜23歳（性交渉前か初交から1年以内の女性）
14歳女子 フランス
議論中
（サーバリクス・ガーダシル）
議論中 議論中
11〜16歳女子 スペイン
議論中
（サーバリクス・ガーダシル）
全額公費負担
〔11〜16歳）
13〜16歳女子 11〜12歳女子
ノルウェー
公費負担あり
（12歳女子）
公費負担あり
（12〜13歳）
公費負担あり＊
（接種対象に対し、テキサス、バー ジニア州などいくつかの州）
全額公費負担
（12〜26歳の女性）
公費負担状況
議論中
（サーバリクス・ガーダシル）
ガーダシル サーバリクスは議論中
ガーダシル サーバリクスは承認申請中 サーバリクス.・ガーダシル 対象ワクチン
議論中 12歳女子
イタリア
18歳まで（2年間のキャンペーン）
9〜10歳女子（医師が必要と判断した場合）、
13〜26歳の女性（既に性交渉の経験がある女性、パップ テストで異常が認められた女性、発癌性HPVに感染して
いる女性）
13〜18歳女子学生、19〜26歳の女性
（2年間のキャンペーン）
キャッチアップ接種対象 12〜13歳女子
学校での接種 オーストラリア
12〜13歳女子 11〜12歳女子 優先対象年齢
イギリス アメリカ
2008年3月現在
ベルギー、デンマーク、ギリシャ、ルクセンブルグ、スイス、カナダでも優先対象年齢や公費負担などが決まっている。
＊アメリカでは、民間保険が費用負担をする場合も多い。11歳〜12歳は子どものためのワクチンプログラム（Vaccine For Children）で全額公費負担される。
45
自然史、リスクファクター解明済ー予防できる唯一の癌 1. １次予防：ワクチンの導入
9−12歳女子が効率的 無料で接種 45歳までの女性もおすすめ
２．2次予防：子宮頸がん検診は必ず受けるべきーさらに、HPVテストの導入 ワクチンで予防できるのは子宮頸癌の70%
＊国民、行政、医療関係者への啓発、教育(学校）→政策、選択 Educate the Educators
検診もワクチンもみんな受けてますよ(世界では）
子宮頸癌は予防できる
46
Cervical Cancer Prevention
Vaccinate your daughter, screen yourself !
Dr.Kinny (USA) in EUROGIN 2007, Monaco
あなたは検診を、
お嬢さんにはワクチンを！
Thank you for your attention!
Thank you for your attention!
