健康成人男性および高齢男性を対象とした

健康成人男性および高齢男性を対象とした

levofloxacin 250〜1,000 mg

I

柴 孝也^１）・深瀬 広幸^２）・杉山 篤^３）

1）東京慈恵会医科大学^＊

2）医療法人 幸良会シーピーシークリニック

3）山梨大学大学院医学工学総合研究部薬理学

（平成20年12月15日受付・平成21年6月2日受理）

日本人健康成人男性を対象とした

levofloxacin（LVFX） 250 mg，500 mg，750 mg

1,000 mg

LVFX 500 mg 1

1

7

LVFX 500 mg

1．薬物動態：単回投与試験では， C

AUC

C

7.35 µ ^g

mL，AUC

57.86 µ ^g・h

mL

反復投与試験では，投与

1

7

C

24

LVFX

び

AUC

2

7

LVFX

LVFX 500 mg

C

AUC

2．安全性：単回投与試験，反復投与試験ともに LVFX

害事象は認められなかった。

以上より，

500 mg 1

1

Key words: levofloxacin，phase I study，healthy volunteer，pharmacokinetics

Levofloxacin（LVFX）は日本国内で呼吸器感染症および尿

路感染症などの各種感染症の治療に，標準用量を100 mg 1 日2〜3回（重症または効果不十分と思われる場合には1回

200 mg，1日3回まで増量可能）として，医療現場で広く使用

されている。

近年，感染症治療においては，各種薬剤に対する耐性菌の増 加に伴い，有効な抗菌薬の選択肢が狭まり，治療に難渋する場 面が増えつつある。キノロン系抗菌薬についても，呼吸器感染 症の主要な原因菌である肺炎球菌の高齢者由来株で耐性化が 進行している^１）。こうした臨床背景から，既存薬剤についても 耐性化の抑制を念頭におき，用法・用量を見直すことが喫緊 の課題である。

近年，肺炎球菌のキノロン耐性化を抑制するために，Cmax

とMICの比（Cmax!MIC）を5以上にすることが望ましいとさ れている^２）。肺炎球菌臨床分離株に対するLVFXのMIC90値 は1µg!mLであるが^３，４），LVFX 100 mg単回投与時のCmaxは 1.45〜1.82µg!mL^５），国内の標準的な用法・用量である100

mg 1日3回投与時のCmaxは1.6µg!mL^６）であり，耐性化抑制 に必要とされるCmax!MICは達成できていない。一方，500 mg 1日1回投与では，耐性化抑制に必要なCmax!MICが達成 できることが期待される^７）。

日本人におけるLVFX 500 mg 1回投与については，注射薬 でQT間隔に対する影響とあわせて薬物動態および安全性を 検討した成績が報告されているが^８），経口薬での使用経験はな い。そこで今回，日本国内の用法・用量を500 mg 1日1回に 変更するにあ た り，250 mg，500 mg，750 mgお よ び1,000 mgまでの単回投与試験，そして500 mgの反復投与試験を実 施し，その時の薬物動態および安全性をプラセボを対照とし た二重盲検比較試験で検討した。

I． 対象および方法

本試験は，平成

9

3

27

28

＊東京都港区西新橋3―25―8

Table 1. Subjectprofilesin (A)singleand (B)multiple-dosestudies (A)Single-dosestudy

Caucasian Japanese

Ethnicity

placebo 500

placebo 1,000

750 500

250 dose(mg)

3 9

12 9

9 9

9 n

30.7±6.1 30.3±5.6

24.0±5.4 25.8±3.9

24.8±5.5 25.1±5.1

25.1±4.2 mean±SD

Age

(yr) median 24 24 22 24 21 30 32 24,36 24,39

20,37 22,32

20,34 20,37

20,32 min,max

175.6±6.0 179.7±5.7

173.5±8.5 172.4±7.1

176.7±5.5 169.2±9.4

172.4±5.4 mean±SD

Height

(cm) median 172.1 171.5 177.2 173.1 170.6 179.5 173.5 171.0,182.4 172.5,192.1

159.2,183.6 156.0,182.0

167.0,182.8 155.5,185.5

163.3,180.2 min,max

74.7±5.7 77.9±6.1

61.6±6.6 69.2±8.6

64.5±5.3 62.3±10.2

62.8±5.5 mean±SD

Bodyweight

(kg) median 62.3 58.8 64.4 70.1 61.2 78 74.8 69.0,80.4 67.5,90.9

52.0,75.5 56.4,81.0

56.9,75.7 51.0,79.9

56.0,73.4 min,max

24.2±1.4 24.2±2.3

20.4±1.3 23.2±2.0

20.6±1.1 21.6±2.0

21.1±1.4 mean±SD

BMI

(kg/m²) median 21 21.1 20.2 24.1 20.6 24.2 24.2 22.9,25.6 20.9,29.4

18.5,22.5 18.9,24.9

19.2,22.7 18.6,24.7

19.2,23.3 min,max

102.3±8.0 111.0±17.0

118.8±12.1 119.6±9.5

129.0±12.4 115.6±11.5

109.6±16.1 mean±SD

Ccr(Cockcroft)

(mL/min) median 102 118 133 117 113.5 100 103 94,110 93,142

107,145 106,130

106,143 99,128

89,131 min,max

(B)Multiple-dosestudy

500×7days elderly placebo 500×7days

elderly 500×7days

nonelderly placebo 500×7days

nonelderly dose(mg)

3 9

3 9

n

70.3±3.5 70.0±2.5

22.7±3.8 23.0±2.5

mean±SD Age

(yr) median 23 21 70 70

67,74 67,73

20,27 20,27

min,max

162.7±8.7 157.5±7.4

168.4±7.5 169.5±3.7

mean±SD Height

(cm) median 169.5 171.3 160.4 160.6 155.2,172.3 144.7,165.8

159.8,174.0 164.0,177.5

min,max

68.3±14.3 60.2±9.5

63.3±7.3 62.6±5.1

mean±SD Bodyweight

(kg) median 63.7 61.4 56.2 68.4 54.0,82.6 50.6,76.5

57.1,71.4 56.0,71.6

min,max

25.6±2.8 24.2±2.5

22.4±3.0 21.8±1.8

mean±SD BMI

(kg/m²) median 22.6 24.0 23.8 26.5 22.4,27.8 21.0,27.8

18.9,24.3 19.3,24.6

min,max

100.0±23.3 89.1±10.1

94.0±15.9 112.0±16.8

mean±SD Ccr(Cockcroft)

(mL/min) median 113 88 85 96 79,125 74,105

82,112 83,139

min,max

1．被験者

単回投与試験は年齢

20

45

48

12

12

65

75

12

2．使用薬剤

被験薬として

LVFX 250 mg

500 mg

250 mg

ラセボおよび

500 mg

3．投与方法

単回投与試験では日本人健康成人男性に

250 mg，500 mg， 750 mg

1,000 mg

LVFX

9

3

500 mg

LVFX

9

3

500 mg

LVFX

30

7

200 mL

試験ごとの各群の投与量，被験者数，年齢，身長，体 重，BMIおよび

C

Table 1

Table 2. Studyschedulein the(A)singleand (B)multiple-dosestudies (A)Single-dosestudy

Follow-up 8 4 3 2 1

－ 1

－ 2 Screening Day－ 28＜＿

Hospitalization

● Dose

● Subjectbackground

●

●

●

●

●

●

● Investigator’sexamination

● Height

●

●

●

● Bodyweight

●

● BMI

●

●

●

● Temperature,blood pressure,pulserate

●

●

●

● 12-lead electrocardiogram

● Immunologicaltest

Clinicallaboratorytest

● Drugtest(urine)

●

●

● Hematology,blood ●

biochemistry,urinalysis

●

● Ccr

●

●

●

● Plasma^1）

Pharmacokinetic

Monitoring Saliva^2），3） ● ●

●

●

●

●

● Urine^4）

1）Blood samplescollected:immediatelybefore(timezero),0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,8,12,24,36,48,60,and 72h

2）Salivarysamplescollected:immediatelybefore(timezero),1,2,3,4,8,12,and 24h

3）Salivarysampleswerecollected from subjectsadministered LVFX 500mg.

4）Urinarysamplescollected:－ 24―0,0―2,2―4,4―8,8―12,12―24,24―48,and 48―72h (B)Multiple-dosestudy

28 Follow-up

14 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

－ 1

－ 2 Screening Day－ 28＜＿

Hospitalization

●

●

●

●

●

●

● Dose

● Subjectbackground

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

● Investigator’sexamination

● Height

●

●

●

● Bodyweight

●

● BMI

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

● Temperature,blood pressure,pulserate

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

● 12-lead Electrocardiogram

● Immunologicaltest

Clinicallaboratorytest

● Drugtest(urine)

●

●

●

● Hematology,blood

biochemistry,urinalysis

●

● Ccr

●

●

●

●

●

●

●

●

●

● Plasma^1）

Pharmacokinetic

Monitoring Urine^2） ● ● ● ● ●

●^4）

●^4） Intestinalflora^3）

1）Blood samplescollected:day1;immediatelybefore(timezero),0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,8,and 12h day2―6;immediatelybefore(timezero)and 1.5h

day7;immediatelybefore(timezero),0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,8,and 12h day8;24and 36h

day9;48and 60h day10;72h

2）Urinarysamplescollected:day-1;－ 24―0h　days1and 7;0―2,2―4,4―8,8―12,and 12―24h

3）OnlynonelderlyJapanese.Fecessamplingwasdoneoncewithin each interval.

4）A subjecthavingno bowelmovementwashospitalized in threedaysatmaximum.

▲―――――――――――――^▲

▲―――――――――――――――――――――――――^▲

▲――――^▲ ▲―――――^▲ ▲――――――^▲ ▲――――――^▲

Fig. 1. LVFX plasma concentration after single-dose oral administration to Japanese subjects (mean±SD).

20

15

10

5

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Time (h)

Plasma concentration (μg/mL)

250 mg (n＝9) 500 mg (n＝9) 750 mg (n＝9) 1,000 mg (n＝9)

Table 3. LVFX pharmacokineticparametersin single-dosestudy

CLr

(L/h) Vdz/F

(L) CLt/F (L/h) t1/2

(h) AUC0―inf

(μ g･h/mL) AUC0―72h

(μ g･h/mL) tmax

(h) Cmax

(μ g/mL) Dose n

(mg)

9.1 120.7 11.6

7.4 21.85 21.77

1.1 3.72 mean

9 Japanese 250

1.5 16.6 1.6

1.7 2.94 2.91

0.3 0.93 SD

7.4 123.6 8.8

9.6 58.02 57.86

1.4 7.35 mean

9 Japanese

500 SD 2.21 0.7 9.70 9.68 2.1 1.3 36.0 1.1 8.4 129.2 10.7

8.4 47.21 47.03

1.4 4.61 mean

9 Caucasian

0.8 6.9 1.0

0.6 4.38 4.30

0.5 1.10 SD

7.2 116.0 9.1

8.8 83.34 83.15

1.3 10.53 mean

9 Japanese 750

0.9 26.2 1.0

1.5 9.26 9.25

0.5 3.32 SD

7.1 98.4 9.1

7.5 111.83 111.61

1.0 15.37 mean

9 Japanese 1,000

1.0 14.5 1.1

0.4 14.18 14.16

0.5 2.63 SD

4．検査および測定方法

薬物濃度測定用試料の採取，および安全性の検査，測 定のスケジュールを

Table 2

1） 薬物濃度の測定

血液は単回投与試験では投与開始直前，投与開始

0.25，

0.5，1，1.5，2，3，4，8，12，24，36，48，60，72

1

0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，8，12

2〜6

1.5

7

0.25，0.5，1，1.5，2，

3，4，8，12， 24，36，48， 60，72

5 mL

尿は単回投与試験では−24〜0，

0〜2， 2〜4， 4〜8， 8〜

12，12〜24，24〜48，48〜72

1

7

0〜2，

2〜4， 4〜8， 8〜12， 12〜24

直接排尿させ，冷蔵で遮光保存した。蓄尿終了後，混和 して尿量を算定した後，

5 mL

唾液は単回投与試験の投与開始直前， 投与開始

1，2，

3， 4， 8， 12， 24

LVFX

2） 安全性の評価

安全性の評価項目は，有害事象および副作用とした。

試験薬投与から最終観察終了時までに起こったあらゆる 好ましくない，あるいは意図しない徴候（臨床検査値，

バイタルサイン，心電図の異常を含む），症状，または病 気を有害事象とし，そのうち，当該試験薬との因果関係 が否定されなかった事象を副作用とした。

なお，

12

QT! QTc

Fig. 2. Therelationship between LVFX pharmacokineticparametersversusdoseafter single-doseoraladministration to Japanesesubjects(X = dose,Y = parameter). (A)Cmax,(B)AUC0―72h

Y＝0.013X^1.010

Y＝0.034X^1.178 (A)

Cmax (μg/mL)AUC0̆72 h (μg・h/mL) 20

15

10

5

0

150

120

90

60

30

0 (B)

0 250 500

Dose (mg)

750 1,000

0 250 500

Dose (mg)

750 1,000

も求めた。

3） 腸内細菌叢の検討

LVFX

2

1

5．結果解析 1） 薬物動態解析

薬物動態の解析には，ノンコンパートメント解析法を 使用した。解析は，WinNonlinを用いて被験者ごとに

C

24

AUC

AUC

AUC

（CLt!

F），みかけの終末相分布容積（Vd

F），累積尿中排

泄率および腎クリアランス（CLr）を求め，投与群別に要 約統計量を算出した。

日本人健康成人男性に

LVFX 250 mg，500 mg，750 mg

1,000 mg

C

AUC

の用量比例性をパワーモデルによって検討した。パラ メータを反応変数

Y，投与量を説明変数 X

Y＝ α X

Log（Y）＝Log（ α

β

傾きの点推定値とその両側

95％ 信頼区間より β

95％ 信頼区間を算出した。

反復投与試験では，投与

7

1

C

C

500 mg

の薬物濃度の比を求めた。

Fig. 3. (A) Cumulative LVFX urinary excretion and (B) LVFX urinary concentration after single-doseoraladministration to Japanesesubjects(mean±SD).

250 mg (n＝9) 500 mg (n＝9) 750 mg (n＝9) 1,000 mg (n＝9)

250 mg (n＝9) 500 mg (n＝9) 750 mg (n＝9) 1,000 mg (n＝9) 100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Time (h)

Time (h)

Cumulative urinary excretion (％ of dose)

(B) 1,600 1,400 1,200 1,000 800 600 400 200

0 0―2 2―4 4―8 8―12 12―24 24―48 48―72

Urinary concentration（μg/mL）

(A)

2） 有害事象

有 害 事 象 は

ICH

MedDRA（Med- DRA! J version.8.1）に読み替え，頻度を集計した。

3） 心電図

12

QT

なお，

QTc

LVFX

60

また，試験薬投与後に

1

QT! QTc

対値が

450 ms

に

1

QT! QTc

30 ms

QT

よび

QTc

QT

QTc

II． 結 果

1．薬物動態 1） 単回投与試験

日本人健康成人男性に

LVFX 250 mg，500 mg，750

mg

1,000 mg

LVFX

Fig. 1

Table 3

3.72， 7.35， 10.53，15.37 µ g! mL，AUC

21.77，57.86，83.15，111.61 µ g・h!

mL

C

AUC

β

1.010

β

95％ 信頼区間は 0.849〜1.171

1

C

β

Fig. 4. LVFX salivaryand plasmaconcentration after500mgsingle-doseoraladministration to Japanesesubjects(mean±SD).

12

10

8

6

4

2

00 4 8 12 16 20 24

Time (h)

Concentration (μg/mL)

Saliva (n＝9) Plasma (n＝9)

Fig. 5. LVFX plasmaconcentration in 500mgmultiple-dosestudy(mean±SD). 10

8

6

4

2

00 24 48 72 96 120 144 168 192 216

Time (h)

Plasma concentration (μg/mL)

Nonelderly (n＝9) Elderly (n＝9)

点推定値は

1.178

β

95％ 信頼区間は 1.084〜

1.273

1

AUC

1.0〜1.4

7.4〜

9.6

CL

250 mg

9.1 L! h， 1,000 mg

7.1 L! h

高用量になるほど低下する傾向にあった。

白人健康成人男性に

LVFX 500 mg

Table 3

4.61

µ g! mL， AUC

47.03 µ g・h! mL

本人健康成人男性より低かった。

単回投与時における投与

72

Fig. 3

72

排泄率は

77.5〜83.8％ であり，投与量にかかわらずほぼ

一定の値を示した。最高尿中濃度はそれぞれ

245.46，

563.27， 768.39， 556.20 µ g

h・mL

500 mg

250〜750 mg

2〜4

0〜2

LVFX 500 mg

LVFX

LVFX

Fig. 4

2

LVFX

LVFX

0.968

2） 反復投与試験

日本人健康成人男性および日本人健康高齢男性に

LVFX 500 mg

LVFX

Table 4. LVFX pharmacokineticparametersin multiple-dosestudy (A)Day1

AUC0―24h

(μ g･h/mL) tmax

(h) C24h

(μ g/mL) Cmax

(μ g/mL) n

Group

43.36 1.7

0.37 6.02

mean LVFX 500mg 9

nonelderly SD 1.04 0.08 0.8 3.76 58.75 3.3

0.71 6.49

mean LVFX 500mg 9

elderly SD 0.90 0.20 0.7 8.91 (B)Day7

CLr

(L/h) Vdz/F

(L) CLt/F (L/h) t1/2

(h) AUC0―24h

(μ g･h/mL) tmax

(h) C24h

(μ g/mL) Cmax

(μ g/mL) n

Group

7.8 136.6 10.2

9.4 49.67

1.9 0.47

6.32 mean

LVFX 500mg 9

nonelderly SD 1.15 0.15 0.9 6.68 2.9 1.5 36.4 0.9 5.5 104.0 7.6

9.5 67.49

4.1 0.91

7.14 mean

LVFX 500mg 9

elderly SD 2.09 0.30 2.5 10.70 1.9 1.1 28.6 1.1

推移を

Fig. 5

1

7

Table 4

日本人健康成人男性の投与

1

7

C

6.02 µ g! mL， 6.32 µ g! mL， C

0.37 µ g! mL，

0.47 µ g! mL， AUC

43.36 µ g・h! mL， 49.67 µ g・h!

mL

1

7

C

6.49 µ g

mL，7.14 µ g

mL，C

0.71 µ g! mL， 0.91 µ g! mL， AUC

58.75 µ g・h! mL，

67.49 µ g・h! mL

t

2

7

LVFX

2．腸内細菌叢への影響

日本人健康成人男性に

LVFX 500 mg

Fig. 6

7.61 log CFU! g

4〜6

6.47 log CFU

g

7

21

toxin A

3．安全性 1） 単回投与試験

単回投与試験では，LVFXが投与された被験者に有害 事象は認められなかった。その他の臨床検査値およびバ イタルサインにも問題となる変動は認められなかった。

2） 反復投与試験

反復投与試験では，日本人高齢健康男性の

LVFX

の

LVFX 500 mg

9

3

1

臨床検査値およびバイタルサインに特に問題となるよう な変動は認められなかった。

3） 心電図の評価

LVFX

QT

450 ms

250 mg

500 mg

1

QT

450 ms

2

QT

LVFX

QTc

30 ms

QT

QTc

III． 考 察

LVFX 500 mg 1

1

I

日本人健康成人男性に

LVFX 250〜1,000 mg

C

LVFX 500 mg

7.35 µ g! mL

AUC

は投与量の増加以上に上昇し，

LVFX 500 mg

57.86 µ g・h! mL

72

ず

77.5〜83.8％ とほぼ一定であったが，投与量の増加に

Fig. 6. ImpactsofLVFX administration on intestinalflorain nonelderlyJapanesein multiple-dose study.

Abscissa 1:2daysbeforedose-day1　2:day1―day3　3:day4―day6　4:day7―day9 5:day14　6:day28

12

10

8

6

4

2

0

12

10

8

6

4

2

0

1 2 3 4

Aerobes (log CFU/g)Anaerobes (log CFU/g)

5 6

1 2 3 4 5 6

Mean number of aerobic bacteriae (n＝9): ○ Enterobacteriaceae, ● NFGNR, ◇ Staphylococcus,

◆ Streptococcus, □ Enterococcus, ■ Bacillus, △ Corynebacterium, ▲ Yeast, × Total aerobes

Mean number of anaerobic bacteriae (n＝9): ○ Bacteroidaceae, ● Fusobacterium, ◇ Lecithinase (+) Clostridium, ◆ Lecithinase (−) Clostridium, □ Veillonella, ■ Megasphaera, △ Bifidobacterium,

▲ Eubacterium, × Peptococcaceae, ＊ Lactobacillus, ＋ Total anaerobes

伴う腎クリアランスの低下傾向がみられたことから，そ の原因は腎排泄における腎尿細管分泌過程の飽和による 可能性が考えられた。しかし，LVFX 500 mgを

1

1

7

健康高齢男性では健康成人男性に比べて

C

AUC

集団薬物動態解析において，みかけの全身クリアランス に対しては

C

濃度に及ぼすこれらの共変量の影響を検討したところ，

C

C

C

安全性に関しては，反復投与を行った日本人健康成人 男性において軽度から中等度の有害事象が

3

1

QT

非臨床試験において

LVFX

QT

QT

QTc

500 mg

QT! QTc

99％ 以上

QT

以上より，

500 mg 1

1

文 献

1） 横田伸一，佐藤 清，吉田 繁，藤井暢弘：フルオロ キノロン耐性Streptococcus pneumoniaeの検出状況 と分子疫学的検討。感染症学雑誌 2004; 78: 428-34 2） Madaras-Kelly K J, Demasters T A: In vitro charac-

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Phase I study of levofloxacin in healthy and elderly volunteers Kohya Shiba

, Hiroyuki Fukase

and Atsushi Sugiyama

1）Jikei University School of Medicine, 3―25―8 Nishi-Shimbashi, Minato-ku, Tokyo, Japan

2）Medical Corporation Kouryokai CPC Clinic

3）Department of Pharmacology, Interdisciplinary Graduate School of Medicine and Engineering, University of Yamanashi

To prepare for changing the standard levofloxacin(LVFX) dosage from 100 mg three times a day to 500 mg once daily (qd), we evaluated the LVFX qd safety and pharmacokinetic profile in a single-dose study in healthy Japanese male volunteers given an oral dose ranging from 250 mg to 1,000 mg and in a multiple-dose study in healthy nonelderly and elderly Japanese male volunteers given LVFX 500 mg qd for 7 days. To compare pharmacokinetic profiles in different ethnic groups, we also conducted a study in healthy Cauca- sian male volunteers given an oral dose of 500 mg.

1. Pharmacokinetics: In the single-dose study, LVFX C

and AUC

were 7.35 µ g

mL and 57.86 µ g・h

mL at a dose of 500 mg. While LVFX C

increased dose-proportionally, AUC increased above dose- proportionally.

In the multiple-dose study, LVFX C

, C

, and AUC

on day 7 were higher in elderly than nonelderly subjects. C

was stable from days 2 through 7 with no clear evidence of accumulation in either the noneld- erly or elderly.

Average LVFX C

and AUC

were higher in Japanese than Caucasian subjects.

2. Safety: No adverse drug reactions were seen after LVFX administration in any study.

In conclusion, LVFX 500 mg qd was well tolerated, and no accumulation was seen in multiple-dose admini-

stration.