九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
The microRNAs miR-302b and miR-372 regulate mitochondrial metabolism via the SLC25A12 transporter, which controls MAVS-mediated antiviral innate immunity
安川, 開
https://doi.org/10.15017/4060013
出版情報：九州大学, 2019, 博士（理学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：
（様式６－２）
氏 名
安川 開
論 文 名 The microRNAs miR-302b and miR-372 regulate mitochondrial metabolism via the SLC25A12 transporter, which controls MAVS-mediated antiviral innate immunity（マイクロRNA miR-302bとmiR-372はSLC25A12トランスポーター によるミトコンドリアの代謝を調節することでMAVSを介した抗ウイルス自 然免疫応答を制御する）
論文調査委員 主 査 九州大学 職名 教授 氏名 川畑 俊一郎 副 査 九州大学 職名 教授 氏名 池ノ内 順一 副 査 福岡大学 職名 教授 氏名 小柴 琢己
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
これまで，マイクロ RNA（miRNA）によるミトコンドリア機能調節を介した自然免疫応答の制 御機構は不明であった。本研究では，ミトコンドリアを介した自然免疫の制御機構におけるmiRNA の機能や作用機序を検討した。申請者は，ウイルス感染や二本鎖ウイルス RNA アナログの poly (I:C)で刺激をした細胞において，発現が変動するmiRNAを調べた。その結果，これらの刺激によ り、miR-302bやmiR-372の発現が上昇した。また，これらのmiRNAを細胞内に導入することで ウイルス感染による I 型インターフェロンやサイトカイン産生が抑制された。さらに、これらの
miRNA の導入細胞では，ミトコンドリアが過剰に分裂した状態で存在していた。導入細胞でマイ
クロアレイ解析を行ったところ，ミトコンドリアの形態調節や代謝調節に関与する RAB32 や SLC25A12が標的遺伝子となっていた。事実、RAB32によって DRP1のリン酸化が調節され，ミ トコンドリアの過剰な分裂が誘導された。一方，DRP1のアダプター分子であるMID49やMID51 の発現が上昇し，DRP1 のミトコンドリア上への局在が亢進した。これらの作用機序によるミトコ ンドリアの過剰分裂が，抗ウイルス応答を抑制していることが示唆された。一方，miR-302bやmiR- 372 の導入細胞においては，ミトコンドリアの酸素消費が低下していた。酸素消費の低下には，ミ トコンドリア内膜に局在する Asp/Glu トランスポーターである SLC25A12 が関与していた。
SLC25A12欠損細胞では，ミトコンドリア酸素消費が低下し，ミトコンドリアの代謝物であるピル
ビン酸やAspの減少やNAD/NADH比の変化が見られた。siRNAによるSLC25A12ノックダウン 細胞では，I型インターフェロンやサイトカイン産生が抑制されたが、ピルビン酸や Aspを培地中 に添加することで，I 型インターフェロンやサイトカイン産生が回復した。したがって，ミトコン ドリアの呼吸活性や代謝物輸送も抗ウイルス応答の制御に寄与していることが判明した。
本論文により，miR-302bやmiR-372が，ミトコンドリア局在分子の発現をコントロールし，ミ トコンドリア形態調節や代謝調節を介してウイルス感染後の自然免疫応答を抑制していることが判
明した。miRNA が，抗ウイルス応答の収束や過剰な反応の抑制に関与していることを初めて示し
た研究であり，自然免疫学の分野において価値ある業績であると認められる。よって，本研究者は 博士（理学）の学位に値すると認める。
