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Bile acids and immune regulation. Hirotoshi TANAKA and Isao MAKINO1) 1) The Second Department of Internal Medicine, Asahikawa Medical College

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(1)

胆汁酸 と免疫系

勲1)

1)旭 川 医科 大学 第2内 科 Bile acids and immune regulation.

Hirotoshi TANAKA and Isao MAKINO1)

1) The Second Department of Internal Medicine, Asahikawa Medical College

は じめ に

胆 汁 酸 と生 体 防 御 機 構 で あ る免 疫 系 との 関 係 は

す で に約40年 前 よ り示 唆 され てい た.当 初,閉 塞

性 黄 疸 ・原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変(PBC)な

どに お け

る 胆 汁 う っ滞 時,Kupper細

胞 をは じめ と した 網

内 系細 胞 の異 物 貪 食 能 低 下 ・遅 延 型 過 敏 反 応 の 減

弱 ・リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 の低 下 な どが報 告 さ れ,

胆 汁 う っ滞 と免 疫 系 細 胞 の 機 能 低 下 の 関 連 が 示唆

され た1)∼4).その後,胆 汁 酸 自体 が免 疫 系 に作 用

す る こ とが明 らか に な っ た が,そ の メカ ニ ズ ム や

病 態 との関 連 は不 明 の ま ま で あ った.し か し,近

年,ウ

ル ソ デ オ キ シ コ ー ル 酸(UDCA)がPBC

を は じめ と した 自 己免 疫 性あ るい は 炎 症 性肝 疾 患

に有 効 で あ る との報 告 が相 次 ぎ,胆 汁 酸 と免 疫 系

の 関連 は き わめ て現 実 的 かつ 臨 床 的 緊 急性 を 有 し

た研 究 領 域 と して浮 か び あ が っ て き た.本 稿 で

は,胆 汁 酸 と免 疫 系 との 関 連 を概 説 し,UDCA

の免 疫 系 へ の作 用 機 構 に つ い て 最 近 の 知 見 を 紹介

す る.

Iリ

ンパ 球 機 能 とサ イ トカ イ ン産 生 に対 す る

胆 汁 酸 の 作 用

従 来 よ り,胆 汁 う っ滞 時 末 梢 血 単 核 球(periph

eral blood mononuclear cell:PBMC)の

各 種 マ

イ トー ゲ ン に対 す る芽 球 化 反 応 が低 下 す る こ とが

知 られ て い た5)6).そ の 後 試 験 管 内 実 験 に よ っ て

胆 汁 酸 自体 に か か る抑 制 作 用 が 存在 す る こ とが明

ら か に され た.そ の 抑 制 程度 は,実 験 系 に よ って

多 少 の差 異 は あ る もの の,脂 溶 性 の低 いUDCA

の よ う な 胆 汁 酸 や 抱 合 型 胆 汁 酸 で は 弱 い と さ れ て い る7)∼9).そ の 反 面,マ ウ ス 同 種 リ ン パ 球 混 合 培 養 試 験 に お け る 芽 球 化 反 応 を 指 標 に し た 場 合, UDCAの ほ う が よ り脂 溶 性 の 高 い ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸(CDCA)に 比 して 抑 制 作 用 が 強 い と の 成 績 が 得 ら れ た10)11).ま た,リ ン パ 球 を は じめ と した 免 疫 系 細 胞 の サ イ トカ イ ン 産 生 能 に 与 え る胆 汁 酸 の 影 響 に つ い て は こ れ ま で に 多 数 の 報 告 が あ る.脂 溶 性 胆 汁 酸 の1つ で あ るCDCAに 関 し て は,PBMCのIL-1,IL-6,TNF-α 産 生 を 著 明 に 抑 制 す る 点 で 報 告 者 間 の 一 致 を み て い る12)13). しか し,PBCに お け る 免 疫 調 節 作 用 が 想 定 さ れ て い るUDCAに 関 して は,Tリ ン パ 球 のIL-2産 生 を 抑 制 す る こ と で は ほ ぼ 意 見 の 一 致 を み て い る が10)14),そ の 他 の サ イ トカ イ ン産 生 に 与 え る影 響 に 関 し て は 報 告 者 間 で か な り の 相 違 が み ら れ る. Yoshikawaら はPBMC培 養 液 中 にUDCAを 加 え た 場 合,IL-1お よ びIL-6産 生 に 影 響 は 認 め ら れ な か っ た が,IL-2,IL-4,γ-イ ン タ ー フ ェ ロ ン (IFN-γ)産 生 は 濃 度 依 存 性 に 抑 制 さ れ た と 報 告 して い る13).ま た,Calmusら は,単 球 ・マ ク ロ フ ァ ー ジ に お け るIL-6,TNF-α 産 生 はUDCA に よ っ て 抑 制 さ れ ず,IL-1産 生 は 濃 度 依 存 性 に 抑 制 さ れ た と 報 告 して い る12).そ れ に 反 し,山 舗 ら はUDCAはIL-1産 生 に 影 響 を 与 え ず,IL-6 産 生 を 抑 制 す る と報 告 して お り14),今 後 の 検 討 が 待 た れ る.ま た,抱 合 型UDCAで はIL-2抑 制 作 用 は 遊 離 型UDCAに 比 して 弱 く,タ ウ リ ン 抱 合

(2)

型 とグ リシ ン抱 合 型 との 間 に は 有 意 な差 は み られ

な い とされ て お り10),生 体 に おけ る胆 汁酸 の作 用

は そ の代 謝 様 相 か ら も解 析 され な くて は な らな い

こ とを示 唆 してい る.

CDCAな

どの 胆 汁 酸 がNK活

性 ・LAK活

性 を

抑 制 す る との 成 績 も あ る が,こ

の 場 合,UDCA

の抑 制 作 用 は きわ め て弱 い と考 え られ て い る15).

最 近,C型

慢 性 肝 炎 に お け るIFN治

療 抵 抗 性 の

機 序 の1つ

と して,胆 汁 うっ滞 あ るい は 内 因性 胆

汁 酸 に よ るNK活

性 と2',5'-adenylate

syn

thetaseの 阻 害 の 関 与 が 報 告 さ れ て お り16),こ れ

らの病 態 に お け る胆 汁 酸 の病 因的 あ るい は 治 療 的

意 義 を考 察 す る うえ で興 味 深 い.

免疫 グ ロブ リン(Ig)産

生 に関 して,リ

ンパ 球

混 合 培 養 試 験 を 用 い た 成 績 な ど か ら,UDCAが

Ig産 生 を 抑 制 す る こ と が 示 さ れ た が13),そ の 作

用機 構 は 明 らか で は な く,現 段 階 ではT,B細

の い ず れ に も作 用 す る可 能 性 が あ る.

II

胆 汁 酸 と抗 原 提 示 機 構

PBC患

者 肝 を用 い た病 理 学 的 解 析 に よ り,障

害 胆管 や そ の 周 囲 の肝 組 織 に,S-100陽

性 の ラ ン

ゲ ル ハ ンス細 胞 が み ら れ る こ と17),HLA-DRや

HLA-A,B,C18)∼21),接

着 分 子ICAM-1の

異 常

発 現 が あ る こ と22),さ らに,胆 管 周 囲 の浸 潤 リン

パ 球 の 多 くは活 性化CD4あ

るい はCD8陽

性T細

胞 で あ る こ と23)∼25),が

明 ら か に さ れ て い る.し

た が って,PBCに

お け る 組 織 障 害 に 免 疫 学 的 プ

ロセ スが 重 要 で あ る こ とに は ほぼ 疑 う余 地 は ない

で あ ろ う.さ ら に,PBCに

おい て,肝 細 胞 上 に

異 常 発 現 したMHCク

ラ スIがUDCA治

療 後 減

少 す る こ と か ら,胆 汁 酸 がPBCを

は じめ と した

疾 患 の 肝 胆 道 免 疫 系 を修 飾 す る可 能 性 が推 定 さ れ

てい る20).

近 年,抗 原 提 示機構 は分 子 レベ ル で解 明 さ れつ

つ あ る.MHC遺

伝 子群 は 非 常 に 多 型 性 に 富 ん で

お り,自 己免 疫 疾 患 の感 受性 な ど と密 接 に 関連 し

てい る.MHCク

ラ スIは 細 胞 内 蛋 白 由来 の ペ プ

チ ド と結 合 した の ち細 胞 表 面 に表 出 され,お

もに

CD8陽

性細 胞 傷 害 性T細

胞(CTL)に

抗 原 を 呈

示 す る機 能 を担 って お り,ウ イル ス な どの細 胞 内

寄 生 性 病 原 体 に 対 す る生体 の 防御 機 構 と して作 動

して い る.こ の 場 合,細 胞 内 抗 原 は 細 胞 質 の プ ロ テ ア ソ ー ム で 断 片 化 さ れ る.抗 原 あ る い は エ ピ トー プ と な る ペ プ チ ドは8∼12ア ミ ノ 酸 よ り な

り,TAP(transporter associated with antigen

processing)分 子 に よ り粗 面 小 胞 体 へ 運 搬 さ れ, β2ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン,MHCク ラ スI分 子 に 結 合 す る こ と が 最 近 明 ら か に さ れ て い る26).わ れ わ れ は,胆 汁 酸 がMHCク ラ スIの 発 現 に 与 え る 影 響 を 検 討 した 結 果,Hillaireら27)と ほ ぼ 同 時 期 に, 胆 汁 酸 はMHCク ラ スIの 発 現 を プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼC活 性 化 を 介 してmRNAレ ベ ル で 正 に 調 節 し,そ の 誘 導 能 は 各 々 の 胆 汁 酸 の 脂 溶 性 指 数 と 密 接 に 関 連 す る こ と を 示 す 成 績 を 得 た28)29).さ ら に,UDCAはCDCAの よ う な 脂 溶 性 指 数 の 高 い 胆 汁 酸 の 作 用 を 相 対 的 に 減 弱 さ せ る 可 能 性 が あ り30),そ の 臨 床 的 治 療 効 果 との 関 連 が 示 唆 さ れ て い る.胆 汁 酸 に よ るMHCク ラ スI遺 伝 子 の 発 現 調 節 機 構 の 解 析 は,し た が っ て,今 後 の 重 要 な 研 究 課 題 の1つ で あ る. 一 方,MHCク ラ スIIは 抗 原 ペ プ チ ドを 結 合 し てCD4陽 性T細 胞 に 提 示 す る 機 能 分 子 で あ る. す な わ ち,細 胞 外 か ら取 り込 まれ た 抗 原 は エ ン ド ソ ー ム へ 運 ば れ カ テ プ シ ンBお よ びDを は じめ と す る 蛋 白 分 解 酵 素 に よ り ペ プ チ ドへ と分 解 さ れ 別 の 細 胞 内 コ ン パ ー ト メ ン ト(compartments for peptide loading:CPL)に 輸 送 さ れ る.一 方, MHCク ラ スIIの α鎖 と β鎖 の3分 子 が 翻 訳 さ れ た 後invariant chain(Ii)の 三 量 体 と 結 合 しエ ン ドソ ー ム でIiが 解 離 して ペ プ チ ド を 結 合 し細 胞 表 面 に 発 現 さ れ る.最 近,か か る 一 連 の 過 程 に 熱 シ ョ ッ ク 蛋 白 な ど の 他 の 細 胞 内 因 子 の 関 与 も示 唆 さ れ て い る31).Yoshikawaら は 鶏 卵 白 ア ル ブ ミ ン 特 異 的 抗 原 提 示 シ ス テ ム を 用 い て,UDCAは 抗 原 提 示 機 構 そ の も の に は 影 響 を 与 え な い が,T 細 胞 のIL-2産 生 お よ び 細 胞 傷 害 活 性 を 減 弱 さ せ る こ と を 報 告 して い る32).わ れ わ れ も,ヒ ト株 化 B細 胞 性 リ ン パ 腫 細 胞 を用 い た 検 討 か ら,UDCA はMHCク ラ スIImRNAの 構 成 的 発 現 を 抑 制 し な い こ と を 確 認 し て い る が33),細 胞 をIFN-γ で 刺 激 し た 場 合,UDCAはIFN-γ に よ るMHCク ラ スIImRNAの 発 現 誘 導 作 用 を 抑 制 す る こ と を

(3)

見 い だ した33).PBC患

者 に お い て,PBMCの

IFN-γ 産 生 能 が 亢 進 して い る こ と,肝 の,特

葉 内門 脈 域 に お い てIFN-γ の 発 現 が 増 加 して

い る こ と か ら34),以 上 の 成 績 はPBCに

お け る

UDCAの

作 用 機 序 と して 抗IFN-γ 作 用 の 重 要 性

を示 す もの か も しれ ない.最 近,わ れ わ れ は この

UDCAの

作 用 の 少 な く と も一 部 が細 胞 内 の グ ル

コ コル チ コ イ ド受 容 体(GR)を

介 した もの で あ

る こ と を示 す 成 績 を得 て い る33)(後 述).現

段 階

でMHCク

ラ スII遺 伝 子 の転 写 調節 機構 は 十 分 解

明 され て は い な い が,か

か るUDCAの

作 用 は

IFN-γ に よ って活 性 化 され る転 写 因 子 とGRと

相 互 作 用 の面 か ら理 解 可 能 か も しれ な い.

最 近,PBCの

病 態 解 明 に,in situ hybridiza

tionが 応 用 され つ つ あ る.Martinezら

はPBC患

者 肝 の 病 変 局 所 に お け るgranzyme

mRNAの

現 増 加 を示 し,PBCに

お け るCTLの

病 因 的 意 義

を 示 唆 して い る35).今 後,サ

イ トカ イ ン,MHC

な どの 遺 伝 子 発 現 もin situ hybridizationを 用 い

て 詳 細 に解 析 さ れ る こ と は 疑 い も な く,PBCの

病 態 ・UDCAの

作 用 機 構 に 関 す る理 解 も さ らに

深 まる で あ ろ う.

III

UDCAと

グル コ コル チ コイ ド

前 述 の ご と く試 験 管 内 実 験 に お い てUDCAは

多 くの免 疫 担 当細 胞 機 能 に 多 彩 な 影 響 を与 え る こ

とが報 告 され てい る.か か る作 用 の 少 な くと も一

部 は抗 炎 症 薬 ・免 疫 抑 制 薬 と して汎 用 され る グル

コ コル チ コ イ ドの作 用 と き わ め て 類 似 して い る.

従 来,GRは

グル コ コ ル チ コ イ ドと細 胞 質 内 で結

合 しホ ル モ ン-受 容 体 複 合 体 と して 核 に 移 行 した

後,標

的 遺 伝 子 上 の 特 定 の 塩 基 配 列(glucocorti

coid response element:GRE)と

結 合 して ホ ル

モ ン応 答 性遺 伝 子 の 転 写 速 度 を調節 す る,リ ガ ン

ド依 存 性 の遺 伝 子 転 写 調 節 因 子 と して 理解 され て

い た36)37).し か し,最 近 の わ れ わ れ をは じめ と し

た い くつ かの 研 究 室 の 成 績 か ら,GRは

様 々 な細

胞 外 刺 激 に よ って翻 訳 後 修 飾 を受 け 転 写 調節 能 に

変 化 が 生 じる こ とが 明 らか とな っ た38)∼40).そこ

で,わ れ わ れ はUDCAとGRを

介 した 細 胞 内 あ

る い は核 内情 報 伝 達 系 との 相 互 作 用 を検 討 した.

そ の結 果,GRを

高 レベ ル に 発 現 す る培 養 細 胞 に

お け る グ ル コ コ ル チ コ イ ド応 答 性CATレ ポ ー タ ー 遺 伝 子 を 用 い た 遺 伝 子 発 現 実 験 に よ り, UDCAが グ ル コ コ ル チ コ イ ド応 答 性 遺 伝 子 の 転 写 をGR依 存 性 に 誘 導 す る 事 実 を 見 い だ し た41). しか し,リ ガ ン ド結 合 実 験 か ら はUDCAとGR と の 結 合 の 親 和 性 はGR特 異 的 リガ ン ドで あ る デ キ サ メ タ ゾ ン に 比 し て き わ め て 低 く33),UDCA がGRの リ ガ ン ド と し て 機 能 す る と は 考 え 難 い. そ こ で,GRの 核 移 行 に 与 え る 影 響 を 共 焦 点 レ ー ザ ー 顕 微 鏡 を 用 い た 間 接 免 疫 蛍 光 抗 体 法 を 用 い て 検 討 した.す で に,GR特 異 的 免 疫 蛍 光 は リ ガ ン ド非 存 在 下 で は ほ と ん ど細 胞 質 に の み 認 め られ, デ キ サ メ タ ゾ ン を 培 養 液 中 に 加 え た 場 合,GRの 特 異 的 蛍 光 は 核 に 偏 在 す る こ と が 知 ら れ て い る33) (Figure1).わ れ わ れ は,UDCAも,デ キ サ メ タ ゾ ン 同 様,GRを 強 力 に 核 に 移 行 さ せ る こ と を 見 い だ し(Figure1),か か る 核 移 行 型GRはDNA 結 合 能 を も有 す る こ と も ゲ ル シ フ ト実 験 を 用 い て 明 ら か に し た33).次 に,GRのdeletion mutant を 用 い た 遺 伝 子 導 入 実 験 の 結 果,か か るUDCA の 作 用 がGRの リ ガ ン ド結 合 領 域 を 介 して い る こ と を 示 す 成 績 を 得 た33).次 に,グ ル コ コ ル チ コ イ ドに よ っ て そ の 発 現 が 転 写 レ ベ ル で 抑 制 さ れ る こ と が す で に 知 ら れ て い るMHCク ラ スII遺 伝 子 を モ デ ル にUDCAの 作 用 を 解 析 し た 結 果,UDCA はMHCク ラ スII遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー のIFN-γ に よ る 活 性 化 を グ ル コ コ ル チ コ イ ドと 同 様 に 抑 制 す る こ と を 見 い だ した33)(Figure2).以 上 か ら, UDCAはGRの リ ガ ン ドで は な い も の の,GRを 介 した 負 の 遺 伝 子 転 写 調 節 機 能 を 作 動 さ せ う る こ と が 明 確 に な っ た.最 近,グ ル コ コ ル チ コ イ ドの 抗 炎 症 作 用 ・免 疫 抑 制 作 用 に 関 し,転 写 レ ベ ル に お け る 蛋 白-蛋 白 相 互 作 用 に よ る 遺 伝 子 の 負 の 調 節 系 が 注 目 さ れ て い る42).コ ラ ゲ ナ ー ゼ 遺 伝 子 の 発 現 は グ ル コ コ ル チ コ イ ドに よ っ て 負 の 調 節 を受 け る が,そ の メ カ ニ ズ ム と してGRが 転 写 因 子 AP-1を 阻 害 す る 機 構 が 報 告 さ れ て い る42).し た が っ て,MHCク ラ スII遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー は か か るGRの 転 写 抑 制 性 作 用 を 研 究 す る 新 た な モ デ ル と な る 可 能 性 も あ る. ま た,胆 汁 酸 がcAMP産 生 抑 制43),細 胞 内Ca

(4)

イオ ン濃 度 上 昇作 用44)45)を

有 す る こ と も報 告 され

て お り,胆 汁 酸 の これ らの作 用 と免 疫 調 節 作 用 と

の機 能 的 関連 に つ い て も今 後 検 討 され てい くこ と

と 思 わ れ る.

Figure1.UDCAに よ るGRの 核移 行.

CHOpMTGR細 胞 をHam's F12培 地 中 で 培 養 し,デ キ サ メ タ ゾン(Dex),ウ ル ソ デ オ キ シ コ ー ル酸(UDCA)の

作 用 を抗GR抗 体 を用 い た 間接 免疫 蛍 光抗 体 法 で解 析 した(BioRad MRC 600共 焦 点 レー ザ ー顕 微 鏡 使 用).

Figure2.MHC class II遺 伝 子 転 写 調 節 に 与 え る ウ ル ソ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 作 用.

HeLa細 胞 に,GR発 現 プ ラ ス ミ ド(RShGRα),MHC class II遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー-CATレ ポ ー タ ー 遺 伝 子 (HLA-DRA-CAT)を トラ ン ス フ ェ ク ト後,デ キ サ メ タ ゾ ン(Dex),ウ ル ソ デ オ キ シ コ ー ル 酸(UDCA)存 在 下 で 培 養 した(パ ネ ルA).24時 間 後 細 胞 のCAT活'性 を 測 定 し,コ ン ト ロ ー ル に 対 す る 比 で プ ロ モ ー タ ー 活 性 を 表 し た (パ ネ ルB).

一 方 で

,胆 汁 酸 は,そ の 活 性酸 素 発

生 作 用 に よ っ て 細 胞 に 酸 化 ス ト レ ス を 与 え46),ア ポ トー シ ス な ど の 細 胞 死 を 誘 導 す る47)48).す で に,酸 化 ス ト レ ス が 免 疫 系 に 影 響 を 与 え る こ と は 周 知 の 事 実 で あ り49),胆 汁 酸 と免 疫 系 の 関 連 を 考

(5)

察 す る うえ で今 後 ぜ ひ検 討 され ね ば な らぬ領 域 で

あ る.す でに わ れ わ れ の研 究 室 で は,肝 細 胞 に酸

化 ス ト レス に対 す る 防 御 シ ス テ ム が 内在 し,か

つ,か か る生 体 防 御 機 構 が 胆 汁 酸 に よ って誘 導 さ

れ る こ とを明 ら か に して お り,今 後,胆 汁 酸 と肝

胆 道 系 の生 体 防 御 機 構 を考 察 す る うえ で 新 た な視

点 を与 え る もの と期 待 してい る.

お わ りに

胆 汁 酸 が免 疫 系 に影 響 を与 え る こ とは す で に確

実 とい え る が,そ の病 態 生 理 学 的 意 義 付 けは 未 だ

に議 論 が 多 く今 後 の研 究 に待 た ねば な ら ない.本

稿 が この分 野 の研 究 に少 しで も貢 献 で きれ ば 幸 い

で あ る.

最後 に,旭 川 医科大 学第2内 科 平 野史倫,牧 野 雄

,岡 本健作,三 浦貴徳,府 川悦士,青 島

優,同 解

剖学第1講 座 佐藤洋一(現 岩手医科大 学)の 各 氏 をは

じめ と した多 くの共 同研究者諸氏 に深謝す る.

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