Screening for mutations of Axenfeld-Rieger Syndrome caused by FOXC1 gene in Japanese patients

(1)

Title

Screening for mutations of Axenfeld-Rieger Syndrome caused by

_{FOXC1 gene in Japanese patients( 内容の要旨(Summary) )}

Author(s)

川瀬, 千鶴

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（医学）甲第482号

Issue Date

2001-12-19

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/14641

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

(2)

氏名 (本籍) 学位の種類学位授与番号学位授与日付学位授与の要件学位論文題目審査委員川瀬千鶴(岐阜県)

博

士(医学) 甲第 482 号平成13 年12 月19 日

学位規則第4条第1項該当

Screening for _mutations _of Axenfe[d-Rieger Syndrome _caused bY

FOXClgeneinJapanese _patients (主査)教授山

本

哲也 (副査)教授岡野幸雄教授近藤直美論文内容の要旨【目的】緑内障は,緑内障性視神経障害とそれに伴う視野障害を来す疾患群である｡その中幸先天緑内障は,前眼部の発達に何らかの障害があり,隅角の発育不全による眼圧の上昇を来し,眼圧コントロールが難しく予後不良な疾患である｡前眼軌虹彩,隅角の形成異常を示す疾患の中にAxenfeld-Rieger症候群があり,虹彩の変化の強いものを Rieger型,虹彩め変化の少ないものをAxenfeld型とし,歯牙,臍帯等の全身奇形を伴うものを症候群,全身奇形を伴わないものを奇形と分けられる｡Axenfeld-Rieger症候群の約50%に緑内障を合併するとされている｡このAxenfeld-Rieger症候群に関する遺伝子の遺伝パターンは通常,常染色体優性を示し,3つの染色体の位置が確認されている｡これらは4q25,6p25,13q14である｡4q25,6p25の遺伝子は既に同定され,それぞれPITX2, FOXClと命名された｡PITX2遺伝子変異は虹彩の変化が強く全身的な発達異常を伴うRieger症候群に多く, FOXCl遺伝子変異は虹彩の変化が少なく全身的な異常を伴わないAxenfeld奇形に多いとされている｡しかし Axenfeld-Rieger症候群を引き起こす前眼部の形成異常におけるメカニズムは明らかになっていない｡我々は隅角形成異常を伴う緑内障を発症した日本人Axenfeld-Rieger症候群患者6例について検討した｡これらの患者のDNAを用いて,原発,続発の先天緑内障の原因遺伝子として報告されているFOXCl,PITX2, CYPIBl,PAX6遺伝子について遺伝子変異の検討を行った｡【対象･方法】検査の同意が得られた6例のAxenfeld-Rieger症候群患者において,末梢血を採取し,prOteinaseK及び飽和 NaClを用いてDNAを精製した｡FOXCl遺伝子の全エクソンを12の領域に分けプライマーを作成し,Single

strand conformation polymorphism(SSCP)法にて遺伝子変異のスクリーニングを行った｡SSCPにおいて変化を認めた部位の塩基配列をオートシークエンサーにより確認した｡また,変異を認めた家系で協力が得られた家族の遺伝子をSSCP法により解析した｡【結果】日本人Axenfeld-Rieger症候群患者6例中4例(66.7%)においてFOXCl遺伝子変異を認めた｡PITX2, CYPIBl,PAX6遺伝子には変異を認めなかった｡FOXCl遺伝子変異を認めた4家系を解析し,次の結果を得た｡家系1;フレpムシフト変異ins22bp(26-47):13歳男児,生後3日目に両眼の角膜混濁,虹彩異常,後部胎生鼠眼圧上昇によりAxenfeld-Rieger症候群と診断され両眼手術施行｡母親に虹彩奇形,後部胎生環,聾唖および同一の遺伝子変異を認める｡家系2;ミスセンス変異Ile91Ser:12歳男児生後3ケ月に先天緑内障と診断され両眼手術施行｡その後, 両眼虹彩奇ヲ玖虹彩高位付着によりAxenfeld-Rieger症候群と診断される｡母親に虹彩低形成,後部胎生環およ

(3)

-13-び同一二の遺伝子変異を認める｡家系3;フレームシフト変異inslbp(position286):15歳女児10歳時虹彩低形成,後部胎生環,軽度眼圧上昇によりAxenfeldてRieger症候群と診断され,点眼にて眼圧コントロールされる｡家族に同じ変異を認めず, 新生突然変異と診断される｡家系4;ミスセンス変異 Arg127His:生後6ケ月男児,生後2ケ月に両眼角膜混濁,眼圧上昇により先天緑内障と診断され,両眼手術施行｡手術中の超音波検査により隅角の形成異常を指摘されAxenfeld-Rieger症候群と診断される｡母親に後部胎生環,虹彩低形成および同一の遺伝子変異を認めるが,祖父母に変異を認めず,母親は新生突然変異と診断される｡ 2家系において遺伝子変異を第1世代である女性に認めた｡他の2家系は母親がAxenfeld-Rieger症候群であった｡どの女性も虹彩の低形成を認めるが,眼圧は正常か軽度の上昇を認めるのみであった｡変異を認めた4家系中3家系にAxenfeld-Rieger症候群の男児が認められた｡どの男児も出生直後より高い眼圧を示し,手術的治療が必要であった｡どの男児も母親に緑内障を伴わないAxenfeld-Rieger症候群を認めた｡【結論】今回の検討により,日本人Axenfeld-Rieger症候群患者の6例中4例(66.7%)にFOXCl遺伝子変異を認めた｡フレpムシフト変異ins.22bp(26-47)は,フォークヘッドドメインの上流に位置し,この変異を認めた患者は, 他の変異を持つ患者と比較して,前眼部の変化が強かった｡その他の変異は,全てフォークヘッドドメイン内に存在していた｡ミスセンス変異の男児2例には後部胎生環を伴わない緑内障を認めた｡また,彼らの母親は後部胎生環を認めたが,緑内障は認めなかった｡フレームシフト変異ins.1bp(position286)の患者は後部胎生環,

虹彩低形成および軽度の緑内障を認めた｡2家系において新生突然変異を認めた｡また日本人におけるこの遺伝

子の変異は,前眼部の発育不全を引き起こし,Axenfeld-Rieger症候群となることが確謬された｡4例のうち3 例は男児で,母親は同じFOXCl遺伝子の変異を有し,その男児は重篤な先天緑内障を示した｡

論文審査の結果の要旨

申請者川瀬千鶴は,日本で初めてAxenfeld-Rieger症候群の原因遺伝子であるFOXCl遺伝子の変異を報告し, その患者と家族の臨床像右詳細に検討した｡性別や重症度に一定の関係があり,今後更なる研究が期待される報告である｡緑内障学の発展に寄与すること大と認められる｡ [主論文公表誌]

Screening _{for mutations} _of Axenfeld-Rieger Syndrome _caused by FOXClgeneinJapanese _patients. Journalof Glaucoma:in▼press

Screening for mutations of Axenfeld-Rieger Syndrome caused by FOXC1 gene in Japanese patients

Title