■ て ん か ん を 持 つ 妊 娠 可 能 年 齢 の 女 性 に 対 す る 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 兼 子 直 1 )、 管 る み 子 2 )、 田 中 正 樹 3 )、 和 田 一 丸 4 ) 日 本 て ん か ん 学 会 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 委 員 会 委 員 長 藤 原 建 樹 委 員 池 田 昭 夫 、 井 上 有 史 、 亀 山 茂 樹 、 須 貝 研 司 1)弘 前 大 学 医 学 部 神 経 精 神 科 、 2)福 島 県 立 医 科 大 学 神 経 精 神 科 、 3)国 立 病 院 機 構 静 岡 て ん か ん 神 経 医 療 セ ン タ ー 、 4）弘 前 大 学 医 学 部 保 健 学 科 １ は じ め に 妊 娠 可 能 年 齢 に あ る て ん か ん を 持 つ 女 性 に 対 す る 治 療 、と く に 抗 て ん か ん 薬（ AED）療 法 に つ い て は 種 々 の 点 に 配 慮 す る 必 要 が あ る が 、 こ の ガ イ ド ラ イ ン で は 妊 娠 前 、 妊 娠 中 、 出 産 時 ・ 産 褥 期 及 び 産 後 （ 乳 幼 児 期 ） の 時 期 別 に ま と め て あ る 。 そ れ ぞ れ の 時 期 の 解 説 と こ ろ で 今 後 さ ら な る 研 究 に よ り 補 足 す べ き 諸 点 に つ い て も 触 れ た が 、 最 も 配 慮 が 必 要 な 時 期 は 妊 娠 前 の 準 備 期 間 で あ る 1 )。 ２ 妊 娠 前 (1) 妊 娠 前 カ ウ ン セ リ ン グ に 十 分 な 時 間 を と る て ん か ん の 重 篤 度 、 生 活 技 能 に 対 す る 能 力 等 を 判 定 し 、 妊 娠 、 出 産 が 現 実 的 か 否 か に つ い て 家 族 を 含 め て 討 議 し 、 そ の 可 否 の 判 断 は 本 人 と そ の 家 族 に ゆ だ ね る 。 （ 提 供 す べ き 情 報 に は 経 口 避 妊 薬 に 対 す る AED の 作 用 、妊 娠 中 の 発 作 、妊 娠・出 産 経 過 、 胎 児 ・ 新 生 児 へ の AED の 影 響 、 産 褥 経 過 、 て ん か ん の 遺 伝 性 、 児 の 発 達 な ど ） (2)妊 娠 前 の 発 作 の 抑 制 を 試 み る
a)必 要 最 小 限 の AED 単 剤 で 試 み る 。 Trimethadione (TMD)は 使 用 せ ず 、 valproate(VPA) 投 与 が 必 須 の 症 例 で は 徐 放 剤 が 望 ま し い 。 単 剤 で の 投 与 量 の 目 安 は primidone(PRM)、 carbamazepine(CBZ)は 400mg、 VPA は 1000mg、 phenytoin(PHT)は 200mg/日 以 下 が 望 ま し い 。 b)と く に 避 け る べ き AED の 組 み 合 わ せ PHT ま た は CBZ と バ ル ビ ツ ー ル 剤 、 VPA と CBZ (3)葉 酸 の 補 充 を 行 う 解 説 発 作 、 患 者 の 育 児 能 力 、 家 族 か ら 期 待 で き る 援 助 の 程 度 を 勘 案 し 、 妊 娠 、 出 産 が 現 実 的 な 女 性 患 者 で は 安 全 な 妊 娠 ・ 出 産 の 要 点 は 妊 娠 前 の 準 備 に あ る と い っ て も 過 言 で は な い 。 そ の た め 、 主 治 医 は そ の 準 備 期 間 中 は 避 妊 を 勧 め る 必 要 が あ る が 、 そ の 際 に は phenobarbital(PB)、 PHT、 CBZ、 な ど は 経 口 避 妊 薬 の 効 果 を 減 ず る こ と を 念 頭 に 、 50μ g 以 上 の エ ス ト ロ ー ジ ェ ン 含 有 ピ ル の 投 与 あ る い は そ の 他 の 避 妊 手 段 に つ い て も 指 導 す べ き で
あ る 1 , 2 )。 因 み に VPA は 経 口 避 妊 薬 と 相 互 作 用 を 起 こ さ な い 3 )。 AED に よ る 副 作 用 と 妊 娠 中 の 発 作 が 妊 娠 あ る い は 児 に 与 え る 影 響 の バ ラ ン ス を 考 え 計 画 的 な 出 産 が 望 ま し い 。 そ の 患 者 が AED の 減 量 ・ 整 理 も し く は 断 薬 可 能 か 否 か は 妊 娠 前 に 、 て ん か ん の 重 症 度 な ど に 配 慮 し て 個 別 に 考 え な け れ ば な ら な い 問 題 で あ る 。 発 作 が 十 分 に 抑 制 さ れ て い な い 症 例 で は 、 可 能 で あ れ ば 多 剤 併 用 療 法 か ら 単 剤 療 法 、 最 低 限 の 有 効 用 量 へ な ど の 変 更 を 計 る べ き で あ る 。 妊 娠 前 カ ウ ン セ リ ン グ で は 遺 伝 の 問 題 だ け で な く 、 服 薬 て ん か ん 婦 人 か ら 出 生 し た 児 の 奇 形 頻 度 は 一 般 人 口 の 児 に 比 較 し 有 意 に 高 率 で あ る こ と に も 触 れ る べ き で あ る 。 主 な 前 方 視 的 研 究 結 果 を ま と め る と 、妊 娠 第 1 期 に 服 薬 し て 出 産 し た 時 の 平 均 奇 形 頻 度 は 11.1％（ 一 般 人 口 で は 4.8 %） に な る 4 ) 。 奇 形 の 種 類 に つ い て は 、 口 唇 裂 、 口 蓋 裂 、 心 奇 形 の 頻 度 が 高 い 5 ) 。 ま た 、 VPA、 CBZ と 二 分 脊 椎 の 関 連 が 注 目 さ れ て い る 。 小 奇 形 に つ い て は 、 各 AE D に 被 曝 し た 児 の 小 奇 形 に は 共 通 し て い る も の が 多 く 、 薬 物 特 異 性 の 存 在 は 疑 わ し い 。 妊 娠 中 に AED に 曝 露 し た 胎 児 の 中 枢 神 経 系 の 奇 形 に つ い て 、 神 経 画 像 所 見 （ CT， MRI 所 見 ） の 異 常 を 指 摘 し た 報 告 6 - 1 2 ) で は 、 軽 度 の 脳 萎 縮 ・ 脳 室 拡 大 ・ 透 明 中 核 の う 胞 な ど 非 特 異 的 な 所 見 が 多 く 共 通 す る 異 常 は み ら れ な か っ た が 、 個 々 の 症 例 に つ い て み る と 異 常 所 見 を 示 し た 例 に は VPA 服 用 例 が 多 い 。 し か し 、 中 枢 神 経 系 の 奇 形 に 関 し て は CT、 MRI 導 入 前 の 報 告 で は そ の 頻 度 は 正 確 性 に 問 題 を 孕 ん で い る こ と に 留 意 す る 必 要 が あ る 。 奇 形 に 関 す る 国 際 共 同 研 究 1 3 ) の 結 果 で は 、 各 AED の 奇 形 発 現 頻 度 は 、 単 剤 投 与 で
primidone(PRM)14.3％ 、VPA11.1％ 、phenytoin(PHT)9.1％ 、CBZ5.7％ 、phenobarbital(PB)5.1 ％ で あ っ た 。 こ れ ら の 症 例 で 認 め ら れ た 奇 形 と 被 曝 AED 量 の 関 連 解 析 の 結 果 は PRM400 mg 以 下 で 奇 形 発 現 は 無 く 、 奇 形 を 有 す る 児 の 90 %は CBZ 400mg、 PHT 200mg 以 上 に 被 曝 し て い た 。 VPA は 投 与 量 、血 中 濃 度 に 依 存 し て 奇 形 発 現 率 が 増 加 す る た め 、投 与 量 は 1,000mg/日 以 下 、 血 中 濃 度 は 70μ g/ml 以 下 と す る こ と が 望 ま し い（ 600mg 以 下 の 被 曝 で は 奇 形 は 観 察 さ れ ず 、 1000mg 以 上 で の 奇 形 頻 度 は 2 9 . 8%で あ っ た ） 。 VPA 徐 放 剤 の 血 中 濃 度 の 日 内 変 動 は VPA の そ れ よ り 明 ら か に 少 な く 、 高 血 中 濃 度 を 避 け る た め に は VPA が 必 要 な 症 例 で は 徐 放 剤 が 望 ま し い 。 AED の 併 用 で 奇 形 発 現 率 が 著 し く 高 ま る 1 3 , 1 4 ) が 、と く に VPA+CBZ あ る い は PHT+PRM+PB の よ う な 特 定 の 薬 剤 の 組 み 合 わ せ が 奇 形 発 現 を 増 加 さ せ る 。Zonisamide(ZNS)の 催 奇 性 に 関 し て は 、 多 剤 併 用 下 で は 常 用 量 、 治 療 濃 度 で も 奇 形 を 発 現 さ せ る 可 能 性 が あ る が 、 現 時 点 で は ZNS 単 剤 で の 催 奇 形 性 は 明 ら か で は な い 。 以 上 よ り 、 断 薬 が 不 可 能 な 症 例 で は 、 妊 娠 前 か ら AED は で き る だ け 単 剤 に し 、 trimethadione(TMD)は 投 与 せ ず 、VPA が 必 須 な 症 例 で は 徐 放 剤 を 用 い る 。AED 量 は 妊 娠 前 か ら 必 要 最 小 限 の 投 与 量 に し て お く こ と が 望 ま し い 。 一 部 の AED は 血 中 葉 酸 濃 度 を 低 下 さ せ る こ と が 知 ら れ て お り 、将 来 奇 形 の 発 生 す る リ ス ク を 軽 減 さ せ る た め 1 5 )、妊 娠 前 か ら 葉 酸
を 補 充 （ 0.6mg/日 ） す る こ と も 必 要 と さ れ る 。 よ り 多 く の 葉 酸 補 充 量 を 示 す ガ イ ド ラ イ ン も あ る が 、 neural tube defects と 葉 酸 補 充 量 を 報 告 し た 論 文 を ま と め た 結 果 で は 非 妊 娠 時 0.4mg/日 、 妊 娠 時 0.6mg/日 、 授 乳 期 0.5mg/日 で あ る 16,17)。
（ １ ） 定 期 的 な 通 院 を 勧 め 、 胎 児 モ ニ タ リ ン グ 、 AED・ 葉 酸 濃 度 を 測 定 す る （ ２ ） AED 投 与 量 の 増 量 は 服 薬 が 規 則 的 で か つ 発 作 が 悪 化 し た 時 に の み 行 う 。 （ ３ ）VPA、CBZ 服 用 例 で は 妊 娠 １ ６ 週 で 血 清 AFT の 測 定 、妊 娠 １ ８ 週 で 超 音 波 診 断 を 行 う 。 （ ４ ） 全 般 性 強 直 間 代 発 作 を 起 こ す 症 例 で は 切 迫 流 ・ 早 産 に 注 意 す る 。 解 説 産 科 及 び て ん か ん の 治 療 担 当 科 へ の 定 期 的 な 通 院 を 勧 め 、胎 児 モ ニ タ リ ン グ 、AED・葉 酸 濃 度 を 測 定 す る 。AED 濃 度 測 定 は 発 作 防 止 上 有 益 で あ る 。妊 娠 第 16 週 頃 に α -fetoprotein （ AFP）濃 度 の 測 定 、妊 娠 第 １ ８ 週 頃 に 超 音 波 ス キ ャ ン を 施 行 す る こ と も 考 慮 す べ き で あ る 。 こ れ は VPA、CBZ を 投 与 し て い る と き に は と く に 重 要 と な る 。た と え AFP が 高 値 で あ っ て も ２ 分 脊 椎 、 無 脳 症 な ど を 発 見 す る に は 羊 水 穿 刺 は 不 要 で 、 超 音 波 ス キ ャ ン で 判 定 出 来 る も の と 考 え ら れ て い る 1 8 )。 葉 酸 は DNA、 RNA 合 成 に 必 要 で あ る が 、 PB、 PHT、 PRM な ど の AED
に よ り 減 少 す る た め 、 葉 酸 の 需 要 が 妊 娠 で 高 ま る こ と に 留 意 す る 必 要 が あ る 。 低 値 の 時 は 0.6mg/日 の 葉 酸 の 補 充 が 望 ま し い 。 妊 娠 に よ る て ん か ん 発 作 頻 度 の 変 化 に つ い て 、 AED の コ ン プ ラ イ ア ン ス を 厳 密 に 検 討 し た 結 果 で は 70％ 以 上 の 症 例 に お い て 妊 娠 中 の 発 作 頻 度 は 変 化 せ ず 、 約 20％ で 増 加 、 約 10 ％ で 減 少 し て い る 1 9 )。国 際 共 同 研 究 結 果 で も 服 薬 が 規 則 的 で あ れ ば 全 般 発 作 の 83％ 、部 分 発 作 の 76％ で 発 作 頻 度 は 変 化 し て い な い 1 ) 。 た だ し 、 全 般 発 作 に 比 較 し 部 分 発 作 の 方 が 妊 娠 に よ り 発 作 頻 度 は 変 化 し や す い 。 妊 娠 前 に ２ 年 以 上 発 作 が コ ン ト ロ ー ル さ れ て い る 例 で は 、 ２ 年 以 内 に 発 作 を 認 め た 例 に 比 し 、 有 意 に 妊 娠 中 （ お よ び 分 娩 時 、 分 娩 後 ） に 発 作 が 出 現 す る 頻 度 が 低 い と す る 報 告 も あ り 2 0 )、 参 考 と な る 。 一 部 の 症 例 で 妊 娠 に よ り AED の 血 中 濃 度 が 低 下 す る 症 例 が 存 在 す る が 、 妊 娠 中 は 血 中 タ ン パ ク 減 少 に よ り 遊 離 型 AED が 増 加 す る た め 、 た と え 血 中 濃 度 が 低 下 し て も 自 動 的 に AED 量 を 増 や す べ き で は な い 。 AED の 増 量 は 服 薬 が 規 則 的 で か つ 発 作 が 悪 化 し た 時 に の み 行 う の が 良 い 。 て ん か ん 発 作 の 妊 娠 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て は 、 発 作 は 一 過 性 に プ ロ ラ ク チ ン 濃 度 を 上 昇 さ せ る の で 、 月 経 周 期 に 影 響 を 与 え 、 受 胎 頻 度 が 減 少 す る 可 能 性 が あ り 、 実 際 に て ん か ん 女 性 の 妊 娠 率 は 低 い こ と も 知 ら れ て い る 。 こ れ に は AED が 各 種 ホ ル モ ン 濃 度 を 変 化 さ せ る こ と も 影 響 を 与 え て い る 。 妊 娠 中 の 母 親 が 全 般 性 強 直 間 代 け い れ ん を 起 こ す と 胎 児 は 低 酸 素 状 態 に な る だ け で な く 切 迫 流 産 、 早 産 の 原 因 に な り 得 る が 、 妊 娠 初 期 の け い れ ん 発 作 に よ る 児 の 低 酸 素 状 態 が 直 接 、 奇 形 を 誘 発 す る と い う 証 拠 は な い 。 ４ 出 産 時 及 び 産 褥 期 （ １ ） 基 本 的 に 通 常 の 分 娩 が 可 能 。 （ ２ ） 分 娩 前 後 の 不 規 則 服 薬 に よ る け い れ ん 発 作 の 頻 発 、 重 積 状 態 に 注 意 す る 。 （ ３ ） 出 産 時 に は 児 に ビ タ ミ ン K を 投 与 す る ・ （ ４ ）授 乳 は 原 則 的 に 可 能（ benzodiazepine と バ ル ビ ツ ー ル 剤 を 服 用 し て い る 母 親 の 場 合 は 新 生 児 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 、傾 眠 、低 緊 張 、哺 乳 力 低 下 な ど の 症 状 が あ れ ば 、
母 乳 を 控 え 、 で き れ ば 血 中 濃 度 を 測 定 す る な ど の 臨 機 の 対 応 を す べ き で あ る ） 。 （ ５ ） 産 後 に AED 血 中 濃 度 が 上 昇 す る 症 例 で は AED の 投 与 量 を 調 整 す る 。 （ ６ ） 母 親 の 睡 眠 不 足 を 避 け る た め 、 可 能 な 場 合 に は 育 児 で 家 族 の 協 力 を 求 め る 。 解 説 出 産 時 に 全 般 性 強 直 間 代 発 作 が 1-2%の 頻 度 で 起 こ る 。 AED 濃 度 が 治 療 閾 に あ る 患 者 あ る い は 部 分 発 作 を 持 つ 患 者 で は 発 作 を 起 こ す 可 能 性 は 少 な い が 2 1 )、出 産 に 時 間 が か か る 症 例 で は 服 薬 を 忘 れ な い よ う に 指 導 す る 必 要 が あ る 。 て ん か ん 女 性 の 分 娩 に 関 し て は 、 て ん か ん 妊 婦 に お け る 分 娩 時 合 併 症 と し て の 前 期 破 水 や 臍 帯 異 常 に 関 す る 報 告 は ほ と ん ど み ら れ ず 、 て ん か ん を も っ て い て も 多 く の 場 合 は 通 常 の 出 産 が 可 能 で あ る こ と を 認 識 す べ き で あ る 。 な お 、 母 体 の AED 治 療 に 起 因 す る 新 生 児 出 血 に 対 し て は 、 ビ タ ミ ン K の 予 防 的 投 与 が 有 効 で あ る 。 AED は 母 体 血 中 か ら 種 々 の 割 合 で 母 乳 中 に も 排 泄 さ れ 2 2 )、 授 乳 が 臨 床 的 に 問 題 と な る の は 、 半 減 期 の 長 い benzodiazepine(BDZ)と PRM、 PB な ど の バ ル ビ ツ ー ル 剤 2 2 )、 母 乳 内 移 行 率 の 高 い ZNS2 3 )あ る 。 実 際 、 母 胎 か ら 経 胎 盤 的 に 児 に 移 行 し た BDZ と バ ル ビ ツ ー ル 剤 は 生 後 １ 週 間 は 児 の 体 内 か ら 代 謝 排 泄 さ れ な い 5)。 一 方 、 症 例 報 告 で は あ る が ZNS の 授 乳 は 大 き な 問 題 は な い と い う 報 告 も あ る 2 3 )。benz odiazepine と PRM、PB な ど の バ ル ビ ツ ー ル 剤 を 服 用 し て い る 母 親 の 場 合 は 新 生 児 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 、 傾 眠 、 低 緊 張 、 哺 乳 力 低 下 な ど の 症 状 が あ れ ば 、 母 乳 を 控 え 、 で き れ ば 血 中 濃 度 （ 児 で 難 し け れ ば 、 母 体 と 母 乳 中 の 濃 度 ）を 測 定 す る な ど の 臨 機 の 対 応 を す べ き で あ る 。胎 生 の 38 週 間 ず っ と 曝 露 さ れ 続 け て い る の で 、 器 官 形 成 が ほ ぼ 出 来 上 が っ て る 新 生 児 期 の 1 週 間 に 多 少 排 泄 が 遅 延 す る こ と と 、 初 乳 授 乳 を 犠 牲 に す る こ と の 意 義 を 十 分 に 考 慮 す る 必 要 が あ る 。 一 部 の 症 例 で は 産 後 に AED 血 中 濃 度 が 上 昇 す る 場 合 が あ り 、 AED の 投 与 量 を 調 整 す る 必 要 が あ る 。 産 後 は 育 児 の た め 母 親 が 睡 眠 不 足 に 陥 り 発 作 の 悪 化 を 招 く 場 合 も あ り 、 ま た 母 親 自 身 の 育 児 能 力 に 問 題 が あ る 場 合 に は 育 児 を 継 続 す る 上 で 家 族 の 協 力 を 求 め る よ う 、 指 導 が 必 要 で あ る 。 ５ 産 後 （ 乳 幼 児 期 ） (1)小 児 科 医 、 小 児 神 経 科 医 に よ る 心 身 の 発 達 検 査 を 定 期 的 に 受 け る こ と が 望 ま し い 。 ( ２ ) ハ ン デ イ キ ャ ッ プ を 持 つ 子 供 、 発 達 の 遅 れ て い る 子 供 に 対 す る 適 切 な 指 導 を 行 う 。 解 説 児 の 発 達 に は 両 親 の 教 育 水 準 、 と く に 母 親 の 教 育 水 準 、 社 会 経 済 的 な 状 況 、 母 親 の 発 作 型 あ る い は 妊 娠 中 の 発 作 頻 度 、 児 の 性 、 同 胞 の 有 無 、 日 中 に 受 け て い る 育 児 上 の サ ー ビ ス の 種 類 な ど が 関 与 し て お り 25,26）、こ れ ら の 要 因 が 十 分 に コ ン ト ロ ー ル さ れ た 研 究 は 少 な い 。 し か し 、 こ れ ま で の 研 究 に よ る と 学 童 期 に な り 次 第 に 精 神 運 動 発 達 の 遅 れ が 明 ら か と な る 場 合 が あ り 、 し か も そ の 遅 れ に は 妊 娠 中 の 発 作 の 有 無 な ど よ り 、 む し ろ 育 児 環 境 、 母 親 の 育 児 能 力 が 重 要 で あ る こ と で 見 解 は 一 致 し て い る 。 児 が 子 宮 内 で 曝 露 し た AED の 種 類 に よ り 児 の 精 神 運 動 発 達 に 対 す る 影 響 が 異 な り 、 CBZ よ り VPA に 被 曝 し た 児 の 発 達 、 就 中 、 言
語 系 の 遅 れ が 著 し い と い う 報 告 27,28)も あ る が 、 見 解 は 一 致 し て い な い 。 従 っ て 、 定 期 的 に 発 達 検 査 を 行 い 、 問 題 点 を 早 期 に 発 見 し 遅 れ に 対 応 し た 適 切 な 対 策 が 必 要 と な る 。 ６ 今 後 の 検 討 課 題 こ こ で 述 べ て き た 諸 点 を 配 慮 す る こ と に よ り 、 服 薬 て ん か ん 妊 婦 で も 従 来 よ り 一 層 安 全 な 妊 娠 ・ 出 産 が 可 能 と な る 。 し か し 、 児 の 発 達 に つ い て は こ れ ま で の 報 告 に は そ れ ぞ れ 限 界 が あ り 、 種 々 の 条 件 を コ ン ト ロ ー ル し た 予 期 的 大 規 模 研 究 が 待 た れ る 。 新 薬 の 催 奇 性 関 す る 基 本 的 な デ ー タ は EURAP か ら あ る 程 度 期 待 は で き よ う 。 問 題 は 中 枢 神 経 系 の 奇 形 頻 度 で あ り 、 こ れ ら の 正 確 な 頻 度 、 責 任 薬 の 同 定 、 対 策 に つ い て は MRI、 CT 検 査 を 行 い 、 あ る い は 遺 伝 子 異 常 に 伴 う 奇 形 を 除 外 し た 研 究 が 無 け れ ば AED の 催 奇 性 に 関 す る 正 確 な 結 果 は 得 ら れ ず 、こ れ が 現 在 の ガ イ ド ラ イ ン の 限 界 で あ る 。今 後 本 邦 に 新 た な AED が 導 入 さ れ る が 、 そ れ ぞ れ の AED の 安 全 性 は 新 た な 検 討 課 題 と な る 。 ■ 文 献
1 Kaneko S. Pregnancy and quality of life in women with epilepsy. Clin Ther 1998 ;20(Suppl.A):30-47.
2 Guberman A. Hormonal contraception and epilepsy. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S38-S40.
3 Crawford P.Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs 2002;16: 263-272.
4 Kaneko S. Antiepileptic drug therapy and reproductive consequences:functional and morphologic effects. Reprod Toxicol 1991;5:179-198.
5 Bossi,L. Fetal effects of anticonvulsants. In: Morselli PL, Pippenger CE,
Penry JK.eds. Antiepileptic drug therapy in pediatrics. New York: Raven Press, 1983:37-64.
6 Okada T, Tomoda T, Hisakawa H, Kurashige T. Fetal valproate syndrome with reduction deformity of limb. Acta Paediatr Jpn 1995;37:58-60.
7 Huot C, Gauthier M, Lebel M, Larbrisseau A.Congenital malformations associated with maternal use of valproic acid. Can J Neurol Sci 1987;14:290-293.
8 Ardinger HH, Atkin JF, Blackston RD, Elsas LJ, Clarren SK, Livingstone S et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet
1988;29:171-185.
9 Lindhout D, Omtzigt JG, Cornel MC. Spectrum of neural-tube defects in 34
infants prenatally exposed to antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(4 Suppl 5):111-118.
10 Gigantelli JW, Braddock SR, Johnson LN. Blepharoptosis and central nervous system abnormalities in combined valproate and hydantoin embryopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2000;16:52-54.
acid embryopathy. Teratology 2001;64:83-86.
12 Kozma C. Valproic acid embryopathy: report of two siblings with further
expansion of the phenotypic abnormalities and a review of the literature. Am J Med Genet 2001 Jan 15;98(2):168-175.
13 Kaneko S, Battino D, Andermann E, Wada K, Kan R, Takeda A et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33:145-158.
14 Kaneko S, Otani K , Fukushima Y, Ogawa Y, Nomura Y, Ono T et al.Teratogenicity of antiepileptic drugs: analysis of possible risk factors. Epilepsia 1988;29: 459-467.
15 Ogawa Y, Kaneko S, Otani K, Fukushima Y. Serum folic acid levels in epileptic mothers and their relationship to congenital malformations. Epilepsy Res 1991 ; 8: 75-78.
16 Yerby M A. Management issues for women with epil epsy. Neural tube de fects and folic acid supplementation. Neurology 2003; 61: S23-s26.
17 Oakley GP. Folic-acid-preventable spina bifida and anencephaly. Bull WHO 1998 ;76 (suppl 2): 117-117.
18 Nadel AS, Green JK, Holmes LB, Frigoletto FD, Benacerraf BR. Absence of need for amniocebtesis in patients with elevated levels of maternal serum
alpha-fetoprotein and normal ultrasonographic examinations. N Engl J Med 1990 ; 323: 557-561.
19 Otani K. Risk factors for the increased seizure frequency during pregnancy and puerperium. Folia Psychiat Neurol Jpn 1985;39:33-41.
20 Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. Epilepsy and pregnancy: an obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004;190:371-379. 21 Katz JM, Devinsky O . Primary g eneralized epilepsy: a risk fact or for seiz ures in labor and delivery ? Seizure 2003; 12: 217-219.
22 Kaneko S, Fukushima Y, Sato T, Ogawa Y , Nomura Y , Shinagawa S. Breas t feeding in epileptic maothers. In: Sato T, Shinagawa S eds.Antiepileptic drugs and
pregnancy. Current clinical Series 9. Amsterdam: Excerpta Medica, 1984: 38-45.23 Shimoyama R, Ohkubo T, Sugawara K. Monitoring of zonisamaide in human breast milk and maternal plasma by solid-phase extraction HPLC method.
Biomed Chromatogr 1999; 13: 370-372.
24 Kawada K, Itoh S, Kusaka T, Isobe K, Ishii M. Pharmacokinetics of zonisamide in perinatal period. Brain & develoment 2002; 24: 95-97.
25 Hirano T, Fujioka K, Okada M, Iwasa H, Kaneko S. Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy. Epilepsia 2004; 45(suppl.8): 53-57.
26 Koch S, Titze K, Zimmermann RB, Schroder M, Lehmkuhl U, Rauh H. Long-term neuropsychological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant
1999; 40: 1237-1243.
27 Dean JCS, Hailry H, Moore SJ, Lloyd DJ, Turpenny PD, Little J. Long term
health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J Med Genet 2002; 39: 251-259.
28 Gaily E, Kantola-Sorsa E, Hiilesmaa V, Isoaho M, Matila R, Kotila M, Nylund T, Bardy A, Kaaja F, Granstrome ML. Normal intelligence in children with
