Review Article
The cellular and synaptic architecture of local circuits
in the spinal dorsal horn
Toshiharu Yasaka
Department of Immunology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University
Abstract
Lamina II of the spinal dorsal horn is a major target of nociceptive primary afferents, especially C–fibers and plays a role in modulating and transmitting incoming sensory information. However, its structural and functional organization, and its role in the neuronal circuitry for processing pain information, remain poorly understood due to the difficulty in identifying functional populations among interneurons. Virtually all lamina II neurons are interneurons, and are allocated to inhibitory or excitatory types. Furthermore, these interneurons show morphological, neurochemical and electro-physiological diversity. Thus, it is very important to dissect the local neuronal circuits involving different types of lamina II neurons, in order to understand the output from spinal cord. Recently, we investigated these interneurons by using a combined electro-physiological and anatomical approach. We revealed mechanisms that might con-tribute abnormal pain states through modulation of local circuitry consisting of exci-tatory and inhibitory interneurons in lamina II. We found a possible local neuronal circuit that might convey signals from low–threshold mechanoreceptors (LTMRs) to lamina I projection neurons through vertical cells (excitatory interneurons). Vertical cells have dendrites spreading ventrally into laminae III ⁄ IV and axons terminating on lamina I projection neurons. We found contacts between dendritic spines of vertical cells and terminals of LTMRs in laminae III ⁄ IV. This circuit is therefore a potential route through which tactile inputs can activate lamina I projection neurons and thus could play a role in tactile allodynia. We also investigated mechanisms to gate these inputs, because this circuit could be inhibited by axo–axonic synapses on the central terminals of LTMRs in normal conditions. It is likely that particular types of lamina II neurons have specific roles in modulating local circuitry, so that the input–output relation could be changed through interactions among different types of interneurons.
Keywords
Spinal dorsal horn ; Interneurons ; Morphology ; Local circuits ; Allodynia
はじめに 脊髄後角，特に Ⅰ〜Ⅱ層は，無髄侵害受容性 線維の主要なターゲットであり，侵害受容情報 を脊髄の 2 次ニューロンへ伝える場として研究 の対象となってきた4,29,30）。この部位には大き く分けて 2 種類の細胞が存在する：投射細胞と インターニューロンである。脊髄の最も重要な 機能として教科書に記されていることは，感覚 情報を脳へ伝える中継地点であるということで ある。この機能を担うのが投射細胞である。Ⅰ 〜Ⅱ層において，投射細胞が存在するのは Ⅰ層 のみであり（腰髄レベル），しかも Ⅰ層ニュー ロンの 5％程度と見積もられていることから非 常に小さなポピュレーションであることが知ら れている29,30）。その他のニューロンは全て軸索 が脊髄内に終止するインターニューロンである。 特に Ⅱ層のニューロンは全てインターニューロ ンである。投射細胞は侵害受容器からの入力を 直接受けるが，インターニューロンがなければ 痛みや痒みの行動が完全には表出しないことが 知られており，脊髄レベルの痛みや痒みのプロ セッシングにおいてインターニューロンが構築 する局所回路が重要であることが明らかとなっ てきた7,32）。インターニューロンは，形態学的， 電気生理学的，神経化学的に多様性を示し，多 種多様な細胞が含まれている。そのことがこれ まで研究を難しくしていたが，近年分類が整理 され始め，逆にそれをマーカーとして研究に利 用することができるようになってきた。特に分 子生物学・遺伝学的手法を取り入れた研究によ り，飛躍的に理解が進んでいる1,6,7,8,21,22,24,30,32）。 インターニューロンの分類方法 1． 形態学的特徴による分類 脊髄 Ⅱ層のインターニューロンの形態学的分 類は，ゴルジ染色により古くはカハールによっ てなされている23）。現在最も広く受け入れられ ている分類は，2002 年にGrudtとPerlにより 報告された 4 つのグループに分類する方法であ る11）（Fig.1–A）。彼らは脊髄矢状断スライス標 本にパッチクランプ法を適用し，Ⅱ層細胞の電 気生理学的特徴と形態学的特徴を調べ，それら に相関があることを報告した11）。その形態を基
にislet cell，central cell，radial cell，vertical cell に 分 類 し た 。Islet cell は ，Ⅱ層 の イ ン タ ー ニューロンの中で最も頭尾側方向に樹状突起を
発達させている細胞であり，1mmを超える場
合もある。しかし，背腹側方向への広がりは限
られており，細長い形状となっている。Central
cellもislet cellのように樹状突起の広がりは頭
尾側方向であるが，islet cellと比較して小型で
あ り ，central cell は 400 µm に 満 た な い 。
Radial cellの細胞体は Ⅱ層中央付近に位置し放
射状に広がる樹状突起を持つ小型の細胞である。 Vertical cellの細胞体は Ⅱ層の外層（outer）に位
脊髄後角局所回路におけるインターニューロンの多様性と役割
八坂 敏一
これらに分類できないような形態をしており， unclassifiedグループとして扱われる。筆者らは 同様な手法（パッチクランプ法による電気生理 学的解析と記録細胞の染色による形態解析）で 実験を行い，これらの 4 つの細胞タイプについ てmorphometric解析を行い報告している33）。 Fig.1–B, C, Dにその結果をまとめた。さらに， 記録細胞の神経伝達物質を同定することによっ て興奮性細胞と抑制性細胞を分類し，電気生理 学的特徴や形態学的特徴との関連を比較した研 究を報告した34）。その結果，全てのislet cellは 抑制性であること，全てのradial cellは興奮性 であること，大型のvertical cellは興奮性であ り小型のvertical cellには抑制性が含まれるこ
と（Fig.1–E），central cellは興奮性と抑制性が 含まれることが明らかとなった。 2． 電気生理学的特徴による分類 最も一般的に用いられる電気生理学的な分類 法は，ニューロンに脱分極性の電流を通電して 強制的に脱分極させ，その際どのような活動電 位の発射パターンを示すかを観察する方法であ る11,25,26,34,36）。主なパターンにはtonic–firing， delayed–firing，transient–firing （phasic–firing
やinitial burstingと表現される場合もある）が
あ り ，そ の 他 に もsingle spike，gap–firing， reluctant–firing，irregular–firing等も観察され る（Fig.2）。この中で活動電位を起こしにくい
delayed–firing，gap–firingあるいは活動電位を 起こさないreluctant–firing （Fig.2–A a, b, c）は，
A電流と呼ばれる電位依存性のカリウム電流が 関与する。この電流は脱分極により活性化され カリウムが流出する（過分極性の応答）ため脱 分極に対して抵抗性に働き，活動電位の発生を 抑制すると考えられる。A電流は静止電位や保 持電位が浅い条件下では不活性化を受けるため， Fig.1 Morphology of the lamina II neurons and its
classification.
(A) Schematic illustrations showing typical
morpholo-gies of lamina II neurons in a parasagittal plane. These neurons correspond to the Grudt and Perl’s four main classes: vertical (a), radial (b), central (c) and islet (d)
cells. (B, C, D) Morphometric analysis of lamina II
neurons. (B) Diagram showing parameters used:
den-dritic span in rostrocaudal (RC) or dorsoventral (DV) directions, and dendritic spread from the soma to ven-tral (SV) or dorsal (SD) limit in a parasagittal plane.
(C) A summary showing distribution areas of four
morphological classes in a DV–RC plane. The RC ⁄ DV ratio of 3.5(dashed line) can be used to separate islet (i) or central (c) cells from radial (r) and vertical (v) cells. (D) A summary showing distribution areas
of vertical (v) and radial (r) cells in SD–SV plane. The SV ⁄ SD ratio of 3.5(dashed line) can be used to sepa-rate between these two types. (E) A summary showing
distribution areas of excitatory (ex) and inhibitory (in) vertical cells in a DV–RC plane.
置し樹状突起を腹側へ伸ばし Ⅲ層へ達するとい う特徴的な形態を示す。Ⅲ層には低閾値機械受 容性終末が投射しており，この樹状突起の形態
はvertical cellの機能に重要な役割を担ってい
保持電位により発火パターンの結果が異なる場 合がある。例えばdelayed–firingを示した細胞 でも脱分極させてから電流注入するとtonic– firingを示す26）。したがって，発火パターンテ ストをする際はこの電位依存性を考慮するべき である25,34）。また，温度にも感受性があり，室 温ではdelayed–firingを示した同じ細胞が，生 理的温度（〜35℃）ではreluctant–firingを示す 場合がある10）。 3． マーカー（神経化学的特徴）による分類 脊髄後角には様々な神経ペプチドやカルシウ ム結合蛋白質が発現しており，免疫組織化学染 色や遺伝子改変動物による研究が多数行われて いる。特にToddらのグループにより興奮性・ 抑制性ニューロンについて，オーバーラップし ないマーカーの同定が進められている3,12,28,30）。 興奮性ではNeurokinin B （NKB），Neurotensin （NT），Gastrin–releasing peptide （GRP），Substance
P （SP）の発現によって区別される 4 つのポピュ レーションがある12,30）。しかし，これらは興奮 性ニューロンのおよそ半分強を占めるのみであ り，今後さらなるマーカーの同定が必要である。 一方Somatostatinは興奮性ニューロンに広く発 現し，前述の 4 つの神経ペプチド発現細胞やそ の他のグループにも分布し，特異的なグループ を選択的に標識することはできない。また， lamina IIiに部位特異的に発現するPKCγは， NKBやNTと広くオーバーラップする。一方 抑制性ニューロンにおいてはNeuropeptide Y
（NPY），Galanin （Gal），Neuronal Nitric Oxide Synthase （nNOS），Parvalbumin （PV），Calretinin
（Cal）の発現により 5 つのグループに分けられ る3,28,30）。Galを発現する細胞はDynorphinを 発現する。GalとnNOSのグループは，転写因 子のHblbh5 を発現する細胞に含まれる15）。ま た，このグループはプリオンプロモーターによ りGFPの発現が誘導されるトランスジェニッ クマウスのポピュレーションとも重複してい る9,14）。Hblbh5 のノックアウトマウスでは，こ れらのニューロンが脱落し異常な痒み行動が観 察される24）。またDynorphinが痒みの抑制に 重要であるとする報告もされている15）。一方， Dynorphin細胞を死滅させると異常な痛み行動 が観察された7）。成熟した動物において，これ らのポピュレーションがどの程度あるいはどの ように痛み行動や痒み行動を制御しているのか についてはまだ検討が必要と考えられる。 Fig.2 Electrophysiological classification of lamina
II neurons.
(A, B, C, D) Schematic illustrations showing typical
discharge patterns observed in lamina II neurons. (A) An A–current–related discharge pattern: delayed–(a), gap–(b) and reluctant–(c) firing. (B) Transient–firing (phasic–firing or initial bursting). (C) Tonic–firing. Square pulses at the bottom indicate 1sec depolarizing current injection.
ニューロン間の連絡
これらのニューロン間の連絡に関しては，
Perlらのグループが精力的に行ったpaired
recordingの結果が，現在知られている情報の
基礎をなしている（Fig.3）。この方法で最初に報
告されたのはislet cellからtransient central cell （transient–firingを示すcentral cellのサブポ
ピュレーション）への抑制性入力であった19）。
その後，transient central cellからvertical cell，
vertical cellから Ⅰ層の投射細胞への興奮性入
力に関する報告がなされ20），これらがひとつの
モジュールを形成していると論じられた。その 後 Prp–GFP ニ ュ ー ロ ン に 関 し て paired recordingが行われ，islet cellとの双方向性の抑
制や，vertical cellに対する抑制が報告されてい
る37）。また，Luらは同様にpaired recordingに よりグリシン作動性抑制性インターニューロン か ら PKCγ陽 性 細 胞 へ の 抑 制 性 入 力 ， 同 PKCγ陽性細胞からtransient central cellへの興
奮性入力を報告している18）。これらのpaired recordingは近接した細胞同士から記録してお り，これら以外の結合パターンも存在する可能 性を指摘しておきたい。また，テタヌストキシ ン（TTC）を発現するウイルスを橋の腕傍核へ投 射する脊髄投射細胞感染させ，投射細胞に軸索 を送るインターニューロンが解析されている5）。 標 識 さ れ た 細 胞 に は 予 想 通 り vertical cell （stalked cell）が含まれていたが，他の形態の細 胞も標識されたことが報告されている。 痛覚異常と局所神経回路 TorsneyとMacDermottは次のような実験を 行った。脊髄スライス標本を用いlaminaⅠの NK–1（SP受容体）陽性細胞（投射細胞）への入 力を調べると，Aδ線維とC線維からのみで あった。しかし，GABAA受容体とグリシン受 容体の阻害薬を投与することで薬理学的に脱抑 制状態にするとそれまで見られなかったAβ線 維からのポリシナプス性入力が記録された31）。 この結果は，脱抑制下において触覚情報が痛覚 伝達経路に混線し得ると解釈することができ， 重要な知見となっている。我々はvertical cell
Fig.3 A schematic diagram showing some of re-ported synaptic circuits in laminae I–III.
Most of these connections between neurons are reveal ed by the paired–recording method and the immuno cytochemistry. Vertical cells (ver), islet cells, transient central cells (TrC), cells that express GFP under control of the prion promoter (PrP) and lamina I projection neurons (PN) receive synaptic input from nociceptive C–fibers. PrP cells, PKCγ–expressing excitato ry neurons (PKC) and glycinergic inhibitory cells (gly) receive low–threshold mechano receptive afferen ts (LTMRs) (vertical cells also receive these input s, see text). LTMR–inputs to PKC cells can be transmitted to PN cells through a polysynaptic circuit involving TrC cells together with vertical cells. In norma l condition, this polysynaptic pathway is limited by a feedforward glycinergic circuit involving inhibitory interneurons. Excitatory and inhibitory synapses are represented by diamonds and circles, respectively. For further details, see text.
がAβ線 維 を 含 む 低 閾 値 機 械 受 容 器（low– threshold mechanoreceptor: LTMR）からの入力 をlaminaⅠ投射細胞に受け渡す経路となり得る ことを報告した35）。また，上述したLuらの 3 つのインターニューロンを介した回路も関与し ていると考えられている18）（Fig.3）。また， Duanらはsomatostatin発現細胞を遺伝学的手 法により操作して行動実験と電気生理学実験を 組合せ同様の知見を得ている7）。正常時には LTMRからの入力がこれらの回路へ伝わらない。 そのゲートとなっている重要な細胞の一つに PV陽性抑制性ニューロンがある。この細胞は グリシンを持つことが知られており16），Luら の報告したグリシン作動性抑制性細胞とのオー バーラップがあると考えられる18）（Fig.3）。ま た，グリシン作動性ニューロンあるいはPV陽 性ニューロンに遺伝学的ツールを適用した研究 も報告されており，この細胞の重要性を示す証 拠が積み重ねられている8,22）。PVニューロンは LTMR神経終末にaxo–axonicシナプスを形成 し，その入力をシナプス前抑制すると考えられ て い る13）。我 々 は vertical cell へ 入 力 す る LTMRをPV陽性ニューロンがシナプス前抑制 していること，またPV陽性ニューロンは直接 vertical cellを抑制していることを見出した（未 発表データ）。この経路は上述のLTMRから 3 つのインターニューロンを介してlaminaⅠ投射 細胞に到達する経路よりも直接的であり，他の 経路と合わせて重要な役割を担っていると考え られる。 おわりに 近年の様々な遺伝学的ツールの開発により， 神経科学領域で大きな進歩が見られている。痛 みのみならず痒みや触覚のプロセッシング及び その相互作用を含め脊髄後角局所回路の研究も この数年間で急速な発展を遂げている1,2,6,7,8,17, 21,22,24,27,30,32）。今後さらなる解明が期待される。 文 献
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Address for correspondence: Toshiharu Yasaka Department of Immunology,
Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University
