55 4⑨ 氏 名 (生 年 月 国) 本 籍 学 位 の 種 類 学 位 授 与 の 番 号 学 位 授 与 の B 付 学 位 授 与 の 要 件 学 位 論 文 題 屋1 主 論 文 公 表 誌 論 文 審 壷 委 員 ハ ヤ シ ト シ ヒ デ 林 俊 秀 博 士 (医 学) 甲 第 仰亙 号 平 成 21 年 3 月 郷 日 学 位 規 則 第 碓 条 第 1 項 該 当 (医 学 研 究 科 専 攻亭 博 士 課 程 修 了 者)
臨劔量繍量鯛 搬 酎 施汽淡蝸 鰯 幽 施 鮒 釘c野躰 珊搬 醐鵬 鮮量醐量蚊 施覚
災膵 腕 鮎 駈
重鑓 虹 駁 狛 碑 鵬 闘 脚 興 瞼重量醜 (園 本 人 に お け る π 艀 醜 選 伝 子 多 型 と 藪 型 糖 尿 溝 と ⑳ 関 連) D 赫 8to1o 幽 第 50 巻 第 5 号 ⑬80≒≒③雛 頁 2⑪◎7 年 (主 査) 教 授 岩 本 安 彦 (副 査) 教 授 三 谷 昌 平亭 高 野 加 寿 恵論
文
内
容
の
要
爵
〔冒 的〕 最 近 欧 米 人 に お い て, 痢 慨 桝1㈱ 枇 賊 711姥 2 (τ σ π2) 遺 伝 子 多 型 と 2 型 糖 尿 病 と の 強 い 関 連 が 認 め ら れ言 有 カ な 疾 患 感 受 性 遺 伝 子 と し て 涯 目 さ れ て い る. 本 研 究 は、 日 本人 にお け る r旺 π2 遺 伝 子多 型 と 2 型 糖 尿病 と の 関 連 を 明 ら か に す る こ を を 目 的 と し た. 〔対 象 お よ び 方 法〕 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 王,630 名 (男 性 野魯 名苧 女 性 鰯 名, 6独 拐 歳)を 健 常者 1冒⑪銚 名(男 牲 638名, 女 性 塊6 名,狛 幻 O 歳)を 対 象 と し た, 刀α 死 2遺 伝 子 内 の 峻 つ の SNPs(鵡 醐 553η, 蝿7⑬03 脇, 漱⑬帆 鎚5, 蝿u 蝿6壌⑪5) の 遺 伝 子 型 を t閥 M 醐 PC艮 法 で, マ イ ク 蘭 サ テ ラ イ ト 。 マ ー カ ー 鵬 亙OS郁8 多 型 を フ ラ グ メ ン ト 解 析 を 用 い た DNA 断 片 の 鎖 長 差 に よ り 判 定、 そ れ ら の頻 度を 糖 尿 病患 者と 健 常 者 間 で比 較 した. さ ら に 同遺 伝 子 多 型 の 機能 的 役 翻 を 検 討 す る た め、 脂 肪 組 織 にお け る π只π2 遺 伝 子 発 現量 を 欄1-t1鵬 P 眠 法 で、 同 遺伝 子 の 標 的 遺伝 子 で あ る プ 奴 グ ル カ ゴ ン 遺 伝 子 が コ ー ド す る GLP4 の 血 申 濃 度 を E 班SA 法 で 測 定 し た. /緒 果〕 解 析 し た 盗 つ の SNPs す べ て と 糖 尿 病 と の 間 に 有 意 な 関 連 が 認 め ら れヨ 蝿 峨 5537蟹 が 最 も 強 い 関 連 を 認 め た (T vs G, オ ッ ズ 比 = 1.70、 蛎 % C工= 1.蟹 峠 2.姐 亭 肝 0.⑪O 泌 ). し か し 白 人 種 で 35 % 認 め ら れ て い だ マ イ ナ ー 。 ア レ ル 頻 度 は 亭 今 固 の 冒 本 人 集 団 で は 3 % 程 度 で あ っ た. DG五〇S 仰8 で は苧 魂 塩 基(CTTT)の 繰 り 返 し 固 数 の 異 な る, 討 5 種 類 の 対 並 遺 伝 子 が 認 め ら れ た。 今 回 の 検 討 では 欧 米 人 の 緒果 と 異 な り亭8 固 以 上 の 繰り 返 し塩 基 配列 を有 す る 対 立 遺 伝 子 を マ イ ナ ー 。 ア レ ル と し た 時 に 蝸 醐 553禰 と ほ ぼ 完 全 な 連 鎖 不 平 衡 状 態 と な り (r2竃 O.鎚), 糖 尿 病 と の 有 意 な 関 連 を 認 め 花 (オ ッ ズ 比 五.6⑪, 髄 % C ト 蝸6-2.12冒 肝 α⑪2). な お 脂 肪 組 織 に お け る τ 旺 π2 遺 伝 子 発 現 量 あ 愈 中 GL 円 濃 度 は, 遺 伝 子 型 聞 で 差 を 認 め な か っ た. 〔考 察〕 τC戸 π2 遺 伝 子 内 の 逐 つ の SNPs お よ び マ イ ク 蘭 サ テ ラ イ ト 多 型 あ 9 型 糖 尿 病 と の 関 連 が, 臼 本 人 に お い て も 認 め ら れ た. し か し マ イ ナ ー 。 ア レ ル 頻 度 は 欧 釆 人 に 比 べ 非 常 に 低 く、SNPs と マ イ ク 贋 サ テ ラ イ ト 多 型 間 の 連 鎖 不 平 衡 パ タ ー ン に も 人 種 差 が 認 め ら れ た. 同 遺伝 子 多 型 の 機能 的 役 割 につ いて は 今 後 さ ら なる 検 討 が 必 要 であ る と 考 克 ら れ た . 〔結 論〕 日 本 人 に お い て も π 只π2 遺 伝 子 と 2 型 糖 尿 病 と の 間 に 有 意 な 関 連 が 存 在 す る こ と を 明 ら か に し だ. 一29至一闘 輸 文 審 査 の 要 旨 易 型 糖 尿 病 は 代 表 的 な 多 因 子 疾 患 で あ り事 遺 伝 因 子 を もつ 者 に 遇 食、 肥 溝亨 運 動 不 昆壷 ス ト レス な どの 環 携 因子 が さ ま ざ 護 な 程 度 に 関 与 し亨 発 症 する もの あ 考 完 ら れて い る.蟹 型 糖 尿病 の 疾 患 感 受性 遺 伝 子 と して官 こ れ 護 でい く つ か の 有 カ な 侯 補 遺 伝 子 が 同 定 さ れ て き た. 本 研 究 は亭 欧米 人 にお いて 近 年 報 告 さ れ注 冒 さ れ て いる 肋 鰍 吻一 舌1醐 炊 賊 7 腕 2 (π 冴む2) 遺 伝 子 多 型 と 蟹 型 糖 尿 病 と の 関 連 を 日 本 人 に お い て 検 討 し た ㈱ 洋c⑪ 鮒 o1 搬 的 で あ る。 対 象 は 五,㊧30 名 の 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 あ 健 常 対 照 者 王亭⑪触 名 で亭 π 戸π2 遺 伝 子 の 堪 つ の SNPs に つ い て 鈍 較 し た. そ の 緒果里 解 析 し た π戸π2 遺 伝子 の 堪 つ の S 搬sす べ て に お い て蟹 型 糖 尿 病 と の 有 意 な 関 連 が 認め ら れ た. 本 遺 伝 子 多型 の機 能 解 析 な ど につ い て は 今 後 の課 題 で あ る が官2 型 糖 尿 病 の疾 患 感 受 性 遺 伝子 の 一 つ を 冒 本 人 に お い て も 確 認 し た 点 で, 価 値 の あ る 研 究 で あ る. 50 氏 名(生 年 月 冒) 本 籍 学 位 の 種 類 学 位 授 与 の 番 号 学 位 授 与 の 日 付 学 位 授 与 の 要 件 学 位 論 文 題 冒 主 論 文 公 表 誌 論 文 審 査 委 員 孝 シ ブ チ と デ ピ 四 揮 瀦 英 弘 博 士 (医学) 甲 第 峻η 号 平 成 班 年 藪 月 卿 冒 学 位 規 則 第 堪 条 篤 2 項 該 当 (医 学 研 究 科 専 攻亨 樽 士 課 程 修了 者) ム鈍拶晦 搬 螂 晦 繊磁 瞼置鞭⑥赫 曲重 鯛 醜 蝸 鑓 搬 雛 瞼 鋤y 純 脾 鰯量鵬 鵬蓋餓 艶 量航 蛙 級搬双蟹臨 瞼 統 鵬 鞭 鋤 闘 施 獲鋤 搬 施猟銅 旋 雛 敏鵬 醜,湿敏 曲⑪珊 c⑬雄 蝿 鋭触璽 甜笈雛樋 翻 瞼 鯛且 曲 鯉 紬 蝸 蝿豆鍛 鑓 虹 鯉 鋭淡綴醐 疎 説駁触量鵬 概 鵬豆施獲感 蝿 撫 (ム 曲 畑 搬 鋤 晦 と 賊 唖 雛 蝸 至 は 障 バ 鳶 ン ⑳ 墓 礎 放 艶 量 を 調 節 し な が ら 漠 象 ン フ 亙 タ 藁 ン 遇 感 受 牲 ラ ッ 紅 属 桃 体 ⑳ 恐 擶 刺 激 ほ ぷ る 障 パ 藁 ン 遇繁頸放 鵠 を 抑 観 す る) 亙雌o興 狐 畑 鮒 脇 賊 P瞼犯 臓 co1㎎y に 投 稿 串 (主 査) 教 授 石 郷 嗣 純 (副 査) 教 授 州 上 順 子宇 尾 崎 眞 輸 文 内 容 の 要 爵 〔目 的〕 統 含 失 調 症 の 情 動 障 害 は ス ト レ ス と 関 連 し, QOL 低 下 の 独 並 因 子 で あ る た め 主 要 な 治 療 標 的 で あ る が言生 物 学 的 な 機 序 は 明 ら か で な い。 統 合 失 調 症 の モ デ ル 動 物 で あ る メ タ ン フ 忍 タ ミ ン 遇 感 受 性 ラ ッ ト の 扁 桃 体 で は壷 嫌 悪 刺 激 で ド パ ミ ン (DA) が 遇 乗靱放 出 さ れ る た め, 統 合 失 調 症 の 情 動 障 害 で DA は 主 要 な 役 割 を も つ を 考 完 ら れ る, 抗 精 神 病 薬 は 情 動 障 害 を 改 善 す る が そ の 機 序 は 不 明 で あ る, 本 研 究 で は、 統 合 失 調症 の 情 動 障 害 と そ の治 療 機 序 の 生 物 学 的 な 理 解 を 冒 的 に 汽 パ ミ ン D。 受 容 体 部 分 ア ゴ ニ ス ト で あ る 新 規 抗 精 補 病 薬 で あ る 雛め 蚊 漉O1e (APZ) & D。受 容 体完 全ア ンタ ゴニス ト であ る 臨1op曲 鮒 (HAむ) の 遇 感 受牲 ラ ッ ト の扁 桃 体 DA 遇剰 放 出 に 対 す る 薬 理 効 果 を 検 証 し た, 〔方法〕 6 週 餓 の 雄 性 sD 系 ラ ッ ト を 使 用 し た. 籍 五~亙o 日, メ タ ン フ ェ タ ミ ン を 2㎜塁炊 蟹/日 邊亙⑪ 冒 間 度 下 注 射 し 遇 感 受 性 を 獲 得 さ 竜 た. 籍 H 蘭, 脳 定 位 手 術 に よ り 左 篇 桃 体 に 透 析 プ 湿 一 ブ を 挿 入 し た. 第 蜴 ~ 理 日ヨ 電 気 的 フ ッ ト シ 議 ツ ク に ブ ザ ー 音 を 条 件 付 け し た 簾 蝿 臼 に, 脳 内 微 小 透 析 と 高 遠 液 体ク 冒マ ト グ ラ フィ で 経 時 的 に DA を 定 量 し た. 透 析 前 に, 薬 物 群 に は A 脇 珊 ㎜墓派 蟹 も し く は HA H 醐蟹派 蟹 を 腹 腔 内 投 与 し た. 透 析 の 途 申 で官 ブ ザ ー 音 を 提 示 し, そ の 前 後 の DA の 変 化 を 比 較 し た. 謹 た行 動 学 的 評 価 と して す く み 行動 時 間を 諦 測 し た す べ 一2鯛 一