Requirement of IL-5 for induction of autoimmune hemolytic anemia in anti-red blood cell autoantibody transgenic mice

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(1)Title. Author(s). Citation. Issue Date. URL. Requirement of IL-5 for induction of autoimmune hemolytic anemia in anti-red blood cell autoantibody transgenic mice( Abstract_要旨 ) Sakiyama, Toshio. 京都大学. 2000-11-24. http://hdl.handle.net/2433/151441. Right. Type. Textversion. Thesis or Dissertation. none. Kyoto University.

(2) 【6 4 4】 さき. やま. とし. お. 寺. 山. 敏. 男. 学位( 専攻分野). 博. 士 ( 医. 学 位 記 番 号. 論 医 博 第 1723号. 学位授与の 日付. 平 成 1 2年 11 月 2 4日. 学位授与の要件. 学 位 規 則 第 4 条 第 2項 該 当. 学位論 文題 目. Re qul r e me ntOfI L 5f ori nduc t i on ofaut oi mmunehe mol yt i cane mi a i na nt i r e dbl oodc e l laut oant i bodyt r ans ge ni cmi c e. 氏. 名. 学). ( 抗赤血球抗体 トラ ンスジェニ ックマ ウスの 自己免疫性溶血性貧血 の誘導 に L-5の必要性) おける Ⅰ ( 主 査). 論文調査委貞. 教 授 湊. 論. 長 博. 教 授 桂. 文. 容. 内. の. 義 元. 要. 佑. 教 授 本 庶. 旨. B1細胞 は自己免疫疾患 との関連が示唆 されている B細胞亜集団で,胸腔 ・腹腔 に多 く存在 し, 自己増殖能 を持 つ。通 常の B細胞 ( B2細胞 ) と異 なる幹細胞 に由来す る と考 えられている。. Ⅰ L5 ,I L1 0お よび l i popol ys a c c ha r i de( LPS)は 才 n vi voで B1細胞 を活性化す る事 が知 られてい る 我 々は Ⅰ L5が 。. B1細胞の発育の どの段 階で どの ような役割 を担 っているかを明 らか にす るため に,Ⅰ L5r e c e pt o rαc ha i n欠損 ( Ⅰ し5 Rα I/ )マウスお よび,B2細胞が c l o na lde l e t i o nによ り除去 されているが腹腔 な どの B1細胞 は存在 している抗赤血球抗 体 トランスジェニ ックマウス ( HLマウス) と掛 け合 わせ て作成 した Ⅰ L5 Rα / ーⅩHLマウス を用 いた解析 を行 った。 【方法お よび結果】. 1細胞の発育や抗体産生細胞-の分化 における Ⅰ し 5の影響 を Ⅰ し5 Rα / ⅩHLマ ウス を用 いて調べ た。 8週齢 の まず BⅠ L5 Rα / ⅩHLマ ウス にお け る腹 腔 B1細 胞 数 は同週齢 の HLマ ウス に比 べ著 し く減 少 して い た。 しか し1 3週齢 の Ⅰ L5 Rα / ⅩHLマウスでは腹腔 B1細胞数 は 8週齢時の約 2倍 に増加 していた。 ELI SPOT a s s a yにて1 0 週齢 の Ⅰ L5 Rα / ⅩHLマ ウスの腹腔 内抗赤血球抗体産生細胞数 を調べ る と,驚 くべ きことに腹 腔 内に 1 . 3×1 0 5個 の B1細胞が存在す るに もかかわ らず腹腔 内の抗赤血球抗体産生細胞 は検 出で きなか った。更 に Ⅰ し1 0 投与,LPS経 口投与 による抗赤血球抗体産生細胞の増加 もわずかであった。. L5が腹腔 B1細胞の i n vi voにお ける増殖 に関与 してい るか を調べ るため に,正常 マ ウス と I Ll 5 Rα / マ ウス 次にⅠ に5 br o mo-2′ de o xyur i di ne( Br dU)を飲 ませ腹腔 B1細胞の Br dU取 り込み を比較 した。 腹腔 B1細胞 の Br dU 取 り込 みは正常 マ ウス と Ⅰ L5 Rα / マ ウスで は同程度 であった。正常 マ ウス において腹腔 B1 細胞の Br dU 取 り込み はパ イエル板 ・腸管膜 リンパ節 ・牌臓 の B細胞そ して腹腔 内の B2細胞 と同程度 であったが,LPS の経 口投与 は腹腔 B1細胞 の Br dU 取 り込み を選択 的 に増加 させた。 これ に対 して Ⅰ し5 Rα / マ ウスでは LPSを経 口投. 1細胞の Br dU 取 り込 みは増加 しなかった。 与 して も腹腔 B【考察】. L5は i n vivoにおいて B1細胞 の抗体産生細胞へ の分化 に非常 に重要 な役割 を果 た してお り,I L1 1 0 以上の結果か ら Ⅰ や LPSが誘導す る B1細胞の抗体産生細胞への分化 にも深 く関与 している事が示唆 された。 また Ⅰ L5は LPSによ り誘導. 1細胞 の増殖 に重要な役割 を果 た してい るが,腹腔 B1細胞 の 自然増殖 には必須 ではない と考 え られた。 しか し される BL5 Rα-/ XHLマウス における腹腔 サ 1細胞数の減少か ら Ⅰ L5は B1細胞の発育 に何 らかの役割 を果た している なが ら Ⅰ と考 え られた。 我々は Ⅰ し1 0が腹腔 B1細胞 の抗体産生細胞べ の分化 に関与 してい る事 を示 して きたが ,Ⅰ L5 Rα / ⅩHLマ ウスでは. I L1 0の刺激 は腹腔 B1細胞 を抗体産生細胞へ分化 させ るには不充分 であった。 この こ とか ら経 口 LPS投与や腸 内細菌が L1 0分泌 を誘導 し,続 いて この I L1 0が Ⅰ L5分泌 を誘導 LI L5r e c e pt o rを発現 してい まずマ クロファージな どか らの I る B1細胞 を活性化す る とい う階層的な B1細胞活性化過程が存在 している可能性が考 え られた。 -1 5 2 9-.

(3) 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨. B1細胞 は自己免疫疾患や腸管免疫 との関連が示唆 されている B細胞亜集団であ り,B1細胞活性化機構の解析は自己 免疫疾患や腸管免疫の解明につながると考 えられる。 よって通常の B細胞 ( B2細胞)が存在せず B1細胞 は残存 してい. HL)マウスを用いた検討 を行い,B1細胞の活性化 には T細胞依存性 と T細胞非依 る抗赤血球抗体 トランスジェニ ック ( 存性の経路があ り,その どちらにも I L1 0が関与 していることを明 らかにした。B二 1細胞 は Ⅰ L5によっても活性化するこ とが知 られているが,今 回我 々は Ⅰ し 5が in. oにおける B1細胞活性化で どのような役割 を担 っているかを明 らかにす. viv. るため,Ⅰ L5受容体 α鎖欠損 ( Ⅰ L5 Rα / -)マウスお よび Ⅰ L5 Rα-/ XHLマウスを用いた解析 を行 った。 その結果 ,I L5 RαJ/ -xHLマウスでは腹腔 B1細胞が存在するにもかかわらず,腹腔内の抗体産生細胞は検出で きず, 更に I L1 0や LPSの投与 による抗体産生細胞の増加 もわずかであった。. LPS投与は正常マウスの腹腔 B1細胞 を選択的に増殖 させるが,Ⅰ L5 Rα / マウスでは増殖誘導が起 こらなかった。 以上の結果か ら Ⅰ し 5は i n vi voにおいて B1細胞の抗体産生細胞への分化 に非常 に重要な役割 を果た してお り,LPSが 誘導す る B1細胞の増殖 にも Ⅰ L5の刺激が必要である事が示唆 された。 以上の研究は,抗体産生機構の解明 に貢献 し,医学の進歩 に寄与するところが多い。 → したがって,本論文は博士 ( 医学)の学位論文 として価値あるもの と認める。 なお,本学位授与 申請者 は,平成1 ノ 2 年 8月2 2日実施の論文内容 とそれに関連 した研究分野並 びに学識確認のための試問を 受け,合格 と認め られた ものである。. -1 5 3 0-.

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