日 小 血 会 誌2 : 344-354, 1988
原
著
小児難 治性悪性腫瘍 に対す る自家骨髄移植を併用 した
超大量化学療法 の治療成績
藤 井
裕 治,竹
内
浩 視
松 井
由佳,千 葉
貴 子
奥 田
裕 朗,堀
越
泰 雄,矢
島
周 平,本 郷
輝 明
五 十 嵐 良雄
浜松医科大学小児科
Massive Chemotherapy Followed by Autologous Bone Marrow Transplantation
in Advanced Malignancies of Childhood
Yuji FUJII, Hiromi TAKEUCHI,
Yuka MATUI,
Takako CHIBA,
Hiroaki OKUDA,
Yasuo HORIKOSHI,
Syuhei YAJIMA,
Teruaki HONGO
and Yoshio IGARASHI
Department
of Pediatrics, Hamamatsu University
School
of Medicine
Abstract Seven children with advanced solid tumors (3 malignant lymphoma, 1 hepatocellular
car-cinoma, 1 hepatoblastoma, 1 extraskeletal Ewing's sarcoma, and 1 sacrococcygeal
malignant teratoma)
and three children with acute leukemia (AL) received high-dose chemotherapy followed
by autologous
bone marrow transplantation (ABMT). Anti-cancer drugs of conditioning regimens were chosen
ac-cording to the results of in vitro sensitivity test using MTT dye reduction methods. In AL cases, the
residual leukemic cells were purged by 4-hydroperoxycyclophosphamide.
In 7 patients with solid
tumors, 3 patients achieved complete remission,
two had partial remission,
one relapsed, and one showed
no response. In 3 AL, only one patient continued complete remission. Side effects of ABMT were
few and tolerable. Clinical trials of intensive chemotherapy plus ABMT might produce encouraging
results in terms of response rate and long-term survival for selected patients with poor prognostic
malignant diseases which are resistant or refractory to conventional
forms of cancer therapy.
要 旨 進 行 小 児悪 性 固形 腫 瘍7例(悪 性 リン パ腫3例,肝 細 胞 癌1例,肝 芽 腫1例,骨 外性 ユ ー イ ン グ肉 腫1例,尾 仙 骨 部 悪 性奇 形 腫1例)と 急性 白血 病3例 に対 し て,自 家 骨 髄 移 植 を併 用 した超 大量 化 学 療 法 を 行 った.conditioningで 使 用 した 制 癌 剤 はin vitro MTT dye還 元 法 に よ る感 受 性試 験 の 結果 を も とに決 定 した.急 性 白 血 病 で は 移植 骨 髄 に対 して4-hydroperoxycyclophosphamideに てpurgingを 行 った.固 形 腫 瘍 7例 中, CR3例, PR2例,再 発1例,不 変1例 で あ った.急 性 白 血病 は1例 の み がCR中 で あ る.従 来 の 治 療 で は 治 療抵 抗 性 を示 す予 後不 良 の悪 性 腫 瘍 患 児 に お いて も,自 家 骨 髄 移植 を 併用 した超 大 量 化 学 療 法 に よ り治 癒 へ の道 が 開 か れ て くる可 能 性 が あ る と思 わ れ た 。
Key words: autologous bone marrow transplantation, MTT dyereduction drug sensitivity assay, massive chemotherapy 1. は じ め に 化 学療 法,外 科 療 法,放 射 線 療 法 な ど集 学 的 治 療 の 進 歩 に よ り,小 児 悪 性 腫 瘍 患 児 に 対 す る治 療 成 績 は 向 上 し た が,一 方,従 来 の治 療療で は 抵 抗 性 を 示 す 難 治 例 や 進 行 例 に対 す る 治療 法 の確 立 が 問 題 とな って きて い る.今 回 1988年4月21日 受 付 別 刷 請 求 先 : 〒 431-31浜 松 市 半 田町3600浜 松 医 科 大 学 小 児 科 学 教 室 藤 井 裕 治
Reprint
requests
to Yuji Fujii, Department
of
Pediatrics,
Hamamatsu
University
School
of
Medicine, 3600, Handa-cho,
Hamamatsu,
431-31
Japan
小児難治性悪性腫瘍に対 す る自家骨 髄移植療法
345 わ れ わ れ は,こ の よ うな 症 例 に対 して 自家 骨 髄 移 植 を 併 用 し,制 癌 剤 感 受 性試 験 に よ って感 受 性 の認 め られ た 薬 剤 の 超 大 量 化 学 療法 を 行 った の で報 告 す る. II. 対 象(表1,2) 症 例 は1986年2月 よ り1988年1月 まで に 自家 骨 髄 移 植 を 施 行 した 固 形腫 瘍7例(悪 性 リンパ 腫3例,肝 細 胞 癌1例,肝 芽 腫1例,骨 外 性 ユ ー イ ン グ肉腫!例,尾 仙 骨 部悪 性奇 形 腫1例)と 急 性 白血 病3例(AML:2m CR, T‐cell ALL:1st CR,Common type ALL:2ndCR) で あ る.観 察 期 間 は移 植 後3ヵ 月 よ り22ヵ 月 で あ る. III. 方 法 1. 骨 髄 採 取 骨 髄 塗 沫 標 本,骨 髄aspiration clotお よび 症 例 に よ り 骨 髄 生 検 に て,腫 瘍 細 胞 の混 入 の ない こ とを 確 認 後,手 術 室 で全 身 麻 酔 下 で両 側 前 後 腸 骨 か ら骨 髄 を 少 量 ず つ 穿 刺 吸 引 した.そ の後,速 や か に 防 腐 剤 を 含 まな い ヘ パ リ ン(50単 位/m1)加RPMI 1640培 養 液 と 混 和 し,さ ら に メ ッ シ ュ で 濾 過 し て 小 骨 片 や 脂 肪 塊 を 除 い た 後 採 血 バ ッ グ に 詰 め た.1人 当 り180m1よ り650m1の 骨 髄 液 を 採 取 し た. 2. 凍 結 保 存 大 平 ら の 方 法1)に 準 じ,バ ッ グ の ま ま1,500rpm,20 分 間 遠 心 分 離 し 上 清 と 赤 血 球 層 を で き る 限 り除 去 し,凍 害 防 止 剤 で あ るdimethyl sulfoxide(DMSO)(10%)と 自 家 血 清(15%)を 加 え 最 終 細 胞 濃 度(1.2∼5.6×107/m1)を 調 整 しfreezlngbagに60∼70m1ず つ 分 注 し た.プ ロ グ ラ ム フ リ ー ザ ー(Cryo-Med社 製,Mode1972)に て, -1℃/分 の 冷 却 速 度 で-80℃ ま で 凍 結 さ せ た 後 液 体 窒 素 中 に 保 存 し た.な お 急 性 白 血 病 の3例 に つ い て は, in vitroに てcyclophosphamide(CPA)の 活 性 型 誘 導 物 質 で あ る4-hydroperoxycyclophosphamidе(4HC)を 用 い て20∼40μg/m1の 濃 度(ヘ マ ト ク リ ッ ト 〔Hct〕8∼16 %)に て,37℃,30分 間 処 理 し,そ の 後,RPMI1640 培 養 液 に て1回 洗 浄 し,上 記 の ご と く凍 結 保 存 し た.図1
症例
臨床経過
346 日本小 児 血 液 学 会 雑 誌 第2巻 第4号(1988年12月) 3. Conditioning regimen 使 用 した 制 癌 剤 は 事 前 に 行 っ たMTTdye還 元 法2)に よ るin vitro制 癌 剤 感 受 性 試 験 に よ り,感 受 性 の 認 め ら れ た 制 癌 剤 を 大 量 に しか も4∼5種 類 を 組 み 合 わ せ 多 剤 併 用 と し て 投 与 し た.た だ し症 例 を 除 い て 全 例 に CPA1,200∼2,000mg/m2は 加 え た.ま た 症 例 に よ り, 制 癌 剤 の 局 所 効 果 増 強 を 期 待 し てAngiotensin-II3)を 併
用 した.な お,全 身 放 射 線 照 射(total body lrradiation; TBI)は 併 用 しな か っ た. 4. 自家 骨 髄 移 植 超 大 量 化 学 療 法 施 行48時 間 後 に,冷 凍 保 存 骨 髄 細 胞 を37℃ 恒 温 槽 内 で 急 速 解 凍 し,可 及 的 に末 梢 静 脈 よ り 点 滴 静 注 した.こ の 際,DMSOに よ る ア レル ギ ー 反 応 を 予 防 す るた め,抗 ヒス タ ミン剤 お よび ス テ ロイ ド剤 を 表1 症 例 お よ び
小児 難治性悪性腫瘍 に対す る自家骨髄移植療法
347 移 植 前 に投 与 した.ま た 凍 結 保 存 に よ る骨 髄 血 の 溶 血 に よ り腎 障 害 を予 防 す るた め,ハ プ トグ ロ ビン(ミ ド リ十 字)を 使 用 した. 5. 支 持 療 法 原 則 と して全 例,水 平 層 流 型 無 菌 室(東 洋 熱 学)に て 行 い,経 口摂 取 の不 十 分 な症 例 に つ い て は 経 静脈 的 高 カ ロ リー輸 液 を施 行 した.症 例 はTOBま た はAmph-B の吸 入 お よび 腸 内細 菌 抑 制 の た めAmph-B, ST合 剤, Polymyxin-B等 の経 口投 与 を 行 った.発 熱時 に は,血 液, 咽 頭,尿,便 よ りの 培 養検 査 後,抗 生 物 質 を2∼3者 併 用 した.貧 血 に 対 して は 白血 球 除去 赤 血 球(日 赤),出 血 傾 向に 対 して は 血 小 板 濃 厚 液(日 赤)を 投 与 し,顆 粒 球 輸 注 は 行 わ な か った.結
果(固
形 腫 瘍)
348 日本 小 児 血 液 学 会 雑 誌 第2巻 第4号 (1988年12月)
6. In oitro assay
4HCの 各 濃 度 で37℃,30分 間 処 理 後1回 洗 浄 し,メ チ ル セ ル ロ ー ス 法4)に よ り%CFU-Crecoverを 求 め た. ま た 凍 結 保 存 期 間 に よ る%viable cell recover(dye ex-clusion test)と%CFU-Crecoverを4HCの 無 処 理 お よ び 処 理 後(20∼40μg/m1の 濃 度)の 検 体 で 調 べ た. %CFU-Crecover = 凍 結 保 存 後(ま た は4HC処 理 後)のCFU-C/ 凍 結 保 存 前(ま た は4HC無 処 理)のCFU-C ×100
%viable cell
recover
=
凍 結 保 存 後(ま た は4HC処 理 後)の viable cell count/ 凍 結 保 存 前(ま た は4HC無 処 理)の viablecellcount ×100 7. 治 療 効 果 固形 が ん につ い て は 「日本 癌 治 療 学 会 固 形 が ん 化 学 療 法 直 接 効 果 判 定 基 準 」5)に 従 って 判 定 し,腫 瘍 マ ー カ ー の値 も参 考 と した. IV. 症 例 1. 症 例(図1)6) 生 後3ヵ 月 発 症 の肝 右 葉 お よび一 部 は左 葉 に も お よぶ 肝 芽 腫.第1回 開 腹 時 外科 的摘 出不 能 と判 断 し,5回 の 肝 動 脈 塞 栓 術 を 施 行 した.2ヵ 月後 拡 大 右 葉 切 除 術 に て 完 全 摘 出を 試 み る も下 大 静 脈 へ の浸 潤 ・癒 着 が 強 く腫 瘍 の一 部 が 残 存 した.術 後AFP(α-Fetoprotein)の 再 上 昇 が 認 め られ た た め,治 癒 を 目的 に 自家 骨 髄 移 植 を 併 用 し て,VCR,5FU,ADR,HD-CPA等 の制 癌 剤 の大 量 投 与 を 行 った.以 後AFPは5ng/ml以 下 を 維 持 し,現 在 移 植 後22ヵ 月経 過 す る もdisease freeに てtherapy off
の状 態 で あ る.
小児難治性悪性腫瘍に対 す る自家骨髄移植 療法
349 2. 症 例(図2) 9歳 発 症 の 成 人 型 肝 細 胞 癌 で,肝 左 葉 切 除 術 後 胸 部 X-phに て 多発 す る肺 転 移 巣 が発 見 され た.3回 に わ た り自家 骨 髄 移 植 を併 用 した制 癌 剤 大 量 投 与 を 行 った.図 2は3回 目の 自家 骨 髄 移 植 の臨 床 経 過 で あ る が,MMC 大 量 投 与 を含 む 化学 療 法 に よ り,AFPは10,600か ら 926に 著 減 し肺 転 移 巣 も縮 小 率(diminishedrate)67% と有 効 と判 定 され た.そ の 後,根 治 を 目的 に縮 小 した肺 転 移 巣 に対 して肺 懊 状 切 除 術 を試 み る も,術 後1ヵ 月, 気 胸 ・無気 肺 を 生 じて 死 亡 した. 3. 症例(図3) 2歳 で 発 症 した 尾 仙 骨 部 悪 性奇 形腫 で,他 院 に て摘 出 術 後VAC療 法 を 行 うもAFPの 高値 が 続 くた め 当 院 を 紹 介 され た.CTに て 肝 転 移 巣 が 認 め られ,化 学 療 法 ・ 肝 動 脈 塞 栓 術 後,拡 大 肝 右 葉 切 除 術 を 施 行 し た.術 後 AFPの 再 上 昇 が認 め られCTに て肺 転 移 巣 が 認 め られ た た め,CDDP,VP-16等 を含 ん だ大 量 制 癌 剤 投 与 を 自 家 骨 髄 移植 を 併用 して 行 っ た.AFPは6900よ り50ま で 低 下 し,CT上 も肺 転 移 巣 も消 失 した(図4).現 在 さ らに 治 癒 を 目指 して 治 療 中 で あ る. V. 結 果 1. 治 療 成 績(表1,2)・ 固 形 腫 瘍7例 中,3例(悪 性 リンパ 腫2例 〔22ヵ月 ＋, 3ヵ 月 ＋〕お よび 肝 芽 腫1例 〔22ヵ月 ＋ 〕)がCR中 で あ り,そ の うち1例 はtherapy offの 状 態 で あ る.PR は2例(肝 細 胞 癌 と悪 性 奇 形 腫)で あ る.NCは1例 で, 骨 外 性 ユ ー イ ン グ肉 腫 の 症 例(症 例)で 一 般 的 な 化 学 療 法 や放 射 線 療法 に無 効 とな った 末 期 状 態 に施 行 し た もの で あ る.再 発 の悪 性 リ ンパ腫 の1例(症 例) は,骨 髄 浸潤 後 のCRの 状態 時 に移 植 を行 っ た が,輸 注した骨 髄 に対 してin vitro purgingは 施 行 しなか っ た. リ ン パ 腫 と 急 性 白 血 病)
350 日本小 児 血 液 学 会 雑誌 第2巻 第4号 (1988年12月) 急 性 白 血 病3例 中,1例 が 現 在CRを 継 続 中 〔6ヵ 月 ＋ 〕 で あ る が,残 りの2例 は 骨 髄 再 発 を し た. 2. 副 作 用 移 植 後,全 例 に 一 過 性 の ヘ モ グ ロ ビ ン尿 が 認 め られ る も 腎 機 能 に は 問 題 な く,ま たDMSOに よ る ア レ ル ギ ー 反 応 も認 め ら れ な か っ た.38℃ 以 上 の 発 熱 は1例 を 除 き 全 例 に 認 め ら れ る も,各 種 培 養 は 陰 性 で 抗 生 物 質 お よ び グ ロ ブ リ ン 製 剤 に て 改 善 し た.1例(症 例)に MMCに よ る と 思 わ れ る 一 過 性 の 間 質 性 肺 炎7)が 認 め ら れ た 。 嘔 心,嘔 吐,口 内 炎 等 は 認 め られ る も 一 過 性 で, そ の 他 重 篤 な 副 作 用 は 認 め ら れ な か っ た. 3. 血 液 学 的 回 復 1回 の 骨 髄 移 植 に 際 し て,移 植 細 胞 数 は0.2∼1.0× 108個/kg(平 均0.56×108個/kg),移 植CFU-Cは0.4 ∼3 .6×104/kg(平 均1.8×104/kg)で あ っ た.血 液 学 的 回 復 は 白 血 球(1000/μ1以 上)9∼26日(中 央 値12日), 穎 粒 球(500/μ1以 上)11∼37日(中 央 値14日),血 小 板 (5.0×104/μ1以 上)2∼55日(中 央 値9日),網 状 球(1 %以 上)1∼28日(中 央 値14日)で あ っ た. 4. 4HC濃 度 別%CFU-Crecover(図5) 4HC60μ9/mlで 幹 細 胞 の機 能 は ほ とん ど抑 制 され, 10μ9/m1で も約20%と 抑 制 され る症 例(Hct.1%以 下) も あ った. 5. 冷 凍 保 存 期 間 に よ る幹 細胞 機 能(図6) %viablecellrecoverは6ヵ 月 まで は50%以 上 保 た れ る も の の,1年 半 で は10∼20%に 減 少 した.一 方,% CFU-Crecoverは1年 半 で も50%前 後 保 たれ て お り, 4HCに て 処 理 後 保 存 した 細 胞 で も8ヵ 月 の保 存 で20∼ 30%の 回 収 率 で あ っ た. VI. 考 察
自家 骨 髄 移 植 は,dose limiting factorが 骨 髄 抑 制 で あ る制 癌 剤 に 対 して,そ の壁 を越 え て従 来 の使 用 量 に比 し て 超 大 量 投 与 を 可 能 と し,悪 性 腫 瘍 患 児 の治 癒 へ の道 を 開 く画 期 的 な 治 療法 で あ る1,8,9).自家 骨 髄 移 植 の施 行 条 件10)として1)腫 瘍 細 胞 が 化学 療 法 や 放 射 線 に感 受 性 の あ る こ と,2)正 常造 血能 を 回復 す るだ け の 自 己骨 髄 が 採 取 可 能 な こ と,3)移 植 骨 髄 細胞 中 に 腫 瘍 細 胞 が混 在 図2 症 例 自家骨 髄移 植(3回 目)の 臨 床 経 過
352 日本 小 児 血 液 学 会 雑 誌 第2巻 第4号 (1988年12月) し な い こ と, 4)患 児 が 強 力 な化 学 ・放 射 線 療 法 に 耐 え うる こ と,な どが考 慮 され な けれ ば いけ な い. 第1の 条 件 の化 学 療 法 へ の感 受 性 につ い ては,わ れ わ れ は 事 前 に 腫瘍 細 胞 に 対 してMTT dye還 元 法 に よ る in vitro制 癌 剤 感受 性 試 験2)を 行 いそ の結 果 を も とに し て使 用 薬 剤 の種 類 ・量 ・組 合 せ 等 決 定 した.症 例T. I. の ご と く,い まま で化 学 療 法 は無 効11)と考 え られ て い た 肝 細 胞 癌 に お い て もMMCの 大 量 投 与 に よ り有 効 と効 果 が 認 め られ た こ とは特 筆 に値 す る と思 わ れ た. TBIに 関 して は,そ の 短期 お よび長 期 的 副 作 用 に加 え,固 形 腫 瘍 に 対 して のTBIの 効 果 が どの程 度 か 不 明12)のた め 併 用 しな か った. 第2の 条 件 で,わ れわ れ の症 例 では1回 の骨 髄 移 植 に 際 して,移 植 細 胞数 は0.2∼1.0 × 108個/kg(平 均0.56 × 108個/kg)で あ った.一 般 的 に は0.1∼0.5 × 108個/kg の 細 胞 が あ れ ば 自家骨 髄 の場 合,生 着 可 能 で あ る13)とい わ れ て い る. % viable cell recoverに お い て1年 半 の冷 凍 保 存 に お い て10∼20%と 減 少 す る もの の%CFU-C recoverに お い て は 約50%と 幹 細 胞 機 能 は 保 た れ て い
% viable cell recover
CFU-C recover (%)
図5 4HC濃 度 別% CFU-C rocover小児難治性悪性腫瘍に対 す る自家骨髄移植 療法
353 た.ま た,凍 結前 に4HCに て処 理 した 骨 髄 細 胞 に お い て も無 処 理 に 比 して若 干劣 る もの の8ヵ 月保 存 で20∼ 30%の 回 収 率 が認 め られ た.ら14)は 冷 凍 保 存 に よ るCFU-Crecoverは3年 間 不 変 で あ る と報 告 して い る.実 際 の移 植 骨 髄 細 胞 数 お よびCFU-Cと 血 液 学 的 回 復 との 相 関 に つ い て は議 論 の あ る8)と こ ろだ が,わ れ わ れ の症 例 で は と くに 相 関 は認 め られ なか った.ま た,血 液 学 的 回 復 に お い て,症 例 は,血 小 板 が19,37, 55日 と移 植 を す る た び に 回復 が遅 れ る傾 向が 認 め られ る も,白 血 球,穎 粒 球,網 状 球 の 回復 には 差 を 認 め なか っ た.冷 凍 保 存 に よる 影響 が 巨核 球 ∼血 小 板 系 に強 く現 れ た可 能 性 が あ る15). ら16)は急 性 白血 病 に お け る 自家 骨 髄 移 植 の際, 4HCの40∼120μg/m1の 濃 度 にて 処 理 を 行 い,CFU-C は4HC80∼100μg/m1で 強 く抑 制 は受 け る も の の,実 際 の患 者 に お い て血 液 学 的再 構 築 は認 め られ た と報 告 し て い る.わ れ わ れ は60μg/ml処 理 で ほ とん どCFU-C が抑 制 され た た め,4HC20∼40μg/m1で 処 理 を行 った. しか し4HC処 理 に お い て は,CFU-Crecoverは 処 理 時 に お け るHct.(赤 血 球 成 分 の混 入)の 程 度 に左 右 され た り17),以 前 に 化 学 療 法 を 受 け た者 で は個 体 差 が認 め られ る17)ため,お の お の の 施設 に お い て,そ の 同一 個 人 で事 前 に 最 適4HC濃 度 を 決定 す る必 要 が あ る と思 わ れ た. 第3の 条 件 に お い て,4HC20∼40μ9/m1に て 処 理 を 行 った 急 性 白血 病 に お い て,2例 が再 発 を生 じ,1例 の み が 寛 解 を 続 け て い る 状態 で あ る.骨 髄 転 移 例 お よび急 性 白 血 病 に お い て は,in vitroに お け る腫 瘍 細 胞 のpurg-ingを,4HCとVCRの 組 合 せ18)やVP-1610)ま た は モ ノ ク ロナ ール 抗体 の 利用9)に よ りさ らに強 化 した り,ま た はconditioningにTBIを 併 用 す る こ とな どが必 要 な の か も しれ な い. 第4の 条件 は 支 持 療法 で あ る が,無 菌 室 の使 用,高 カ ロ リー輸 液,抗 生 剤,輸 血 等 に よ り,自 家骨 髄 移 植 に併 う重 篤 な 副 作用 は 認 め られ な か っ た. 自家 骨 髄 移植 に対 す る考 え方 と して,一 つ は骨 髄 抑 制 の 副 作 用 を 軽 減 す る支 持 療 法 と して の立 場 で,従 来 の 化 学 療 法 を さ らに 強 化 し,そ の 強 化 療法 を く りか えす こ と に よ り治 癒 を 求 め る考 え方 で あ る.も う一 つ は,よ り強 力 な 化 学 療 法 やTBIに よ り,腫 瘍 細 胞 の徹 底 的根 絶 を 図 り,以 後 維 持 療 法 を 行 わ な い で経 過 を み る考 え方 で あ る.ど ち らが よい か は現 時 点 で は不 明 だ が,わ れわ れ は 固 形 腫 瘍 に お い て は 観 察期 間 は 短 い が前 者 の考 え方 で 良 好 な 成 績 を 得 て い るが,急 性 白血 病 で は3例 中2例 再 発 して い る と ころ か ら後 者 の 考 え方 が 必要 な のか も しれ な い. 19)は,自 家 骨 髄 移 植 の治 療 成 績 に 影 響 を 及 ぼ す 因 子 と して,移 植 時 の疾 患 状 態,腫 瘍 量,移 植 前 治 療 の抗 腫 瘍 効 果,骨 髄 へ の腫 瘍 細 胞 浸 潤 な どを あ げ て い る.わ れ わ れ は予 後 不 良 が予 測 され る症 例 に お い て,再 発 転 移 を認 め な い早 期 よ り自家 骨 髄 移 植 を 併 用 した,超 大 量 化 学 療 法 を用 い て積 極 的 に治 療 して い くこ とに よ り,治 癒 へ の道 が開 かれ て くる と思 わ れ た の で報 告 した. 参 考 文 献 1) 大 平 睦 郎,柴 田 丈 夫,伊 勢 泰:小 児 固 形 腫 瘍 に 対 す る 自 家 骨 髄 移 植.癌 と化 学 療 法10:1428-1437, 1983 2) 本 郷 輝 明,藤 井 裕 治,水 野 義 仁,他:マ イ ク ロ プ レ ー ト短 期 培 養 ・MTT dye還 元 法 に よ る 制 癌 剤 感 受 性 試 験 癌 と化 学 療 法14:472-478,19873) Suzuki M, Hori K, Abe I: Anew approach to cancer chemotherapy. Selective enhancement of tumor blood flow with angiotensin II. J Natl
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