昭 和61年8月20日 885
細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 に 対 す るCefuzonam
(CZON)と
Cefotiam
(CTM)の
薬 効 比 較 試 験
川崎医科大学呼吸器内科 副 島 林 造*1*2松 島 敏 春 二 木 芳 人 川 根 博 司 川 西 正 泰 中 浜 力 渡 辺 正 俊 日野 二 郎 中川 義 久 梅 木 茂 宣 角 優 岸 本 寿 男 北海道大学第2内 科お よび協力施設 斎 藤 玲*2中 山 一朗 富 澤 磨 須 美 国立札幌病院呼吸器科 安 田 恵 也 小 六 哲 司 堀 川 博 通 斗南病院内科 平 山 亮 夫 上 原 総 一 郎 岩手医科大学第3内 科および協力施設 田 村 昌士 伊 藤 隆 司 山 内 文 俊 小 林 仁 宮 一 路 根 本 義勝 東北大学第1内 科お よび協力施設 滝 島 任 井 田 士 朗 高橋 誠 伊 勢 忠 男 東北大学抗酸菌病研 究所内科および協力施設 今 野 淳 大 泉 耕 太 郎*2渡 辺 彰 大 沼 菊 夫 中 井 祐 之 長 井 弘 策 馬 場 健 児 伊 藤 正 幸 有 路 文 雄 蓮 池 照 夫 福 田 陽 一 いわ き市立総合磐城共立病院呼吸器科 林 泉 竹 田総合病院呼吸器科 伊 藤 亜 司 新潟大学第2内 科お よび協力施設 荒 川 正 昭 和 田 光 一 高 頭 正 長 岩 永 守 登 水原郷病院内科 山 作 房 之 輔 鈴 木 康 稔 信楽 園病院内科 関 根 理 青 木 信 樹 国立霞 ケ浦病院内科 勝 正 孝 奥 井 津 二 横 瀬 節 東京慈恵会医科大学 上 田 泰 東京慈恵会医科大学第2内 科 宮 原 正 斎 藤 篤*2 順天堂大学内科 池 本 秀 雄 渡 辺 一 功 杏林大学第1内 科 小 林 宏 行*2河 野 浩 太 武 田 博 明 東京厚生年金病院内科 真 下 啓 明 倉 沢 忠 弘 虎の門病院呼吸器科 谷 本 普 一*2蝶 名 林 直 彦 吉 村 邦 彦 中 谷 龍 王 中 田紘 一 郎 中森 祥 隆 杉 裕 子 国立病院医療 センター呼吸器科 可 部 順 三 郎 佐 野 靖 之 工 藤 宏 一 郎 渡 辺 哲 三 山岸 光 夫 東京電力病院内科 東 冬 彦 船 津 雄 三 東京都養育院附属病 院内科 稲 松 孝 思 岡 慎 一 国立療養所東埼玉病院内科 青 柳 昭 雄 川崎市立川崎病院内科 藤 森 一 平*2小 林 芳 夫 小花 光 夫 横浜市立大学第1内 科および協力施設 大 久 保 隆 男 伊 藤 章 小 田 切 繁 樹 高 橋 英 男 三 浦 富 次 山 部 快 太 郎 栗 原 収 夫 高橋 健 一 神奈川県衛生看護専門学校附属病院内科 松 本 文 夫 名古屋大学第2内 科および協力施設 佐 竹 辰 夫 高 木 健 三 山木 健 市 鈴 木 隆 二 郎 横 山 繁 樹 岩 田 仁 笹 本 基 秀 佐 々木 智 康 今 井 昌利 田 野 正 夫 名古屋市立大学第1内 科お よび協力施設 加 藤 政 仁 武 内 俊 彦 加 藤 錠 一 別 刷 請 求先:(〒701-01)岡 山県 倉 敷 市松 島577 川 崎 医科 大 学 内 科 副 島 林造林 嘉 光 花 木 英 和 宇 佐 美 郁 治 黒 木 秀 明 京都大学結核胸部疾患研究所内科学第一 久 世 文 幸 村 山 尚 子 西 山 秀 樹 加 藤 元 一 関西医科大学附属洛西 ニュータウン病院内科 大 久 保 滉 上 田 良 弘 大阪市立大学第1内 科 武 田 忠 直 栗 原 直 嗣 寺 川 和 彦 関西医科大学第1内 科 岡 本 緩 子 米 津 精 文 飯 田 夕 榊 原 嘉 彦 安 永 幸 二 郎 多根病院内科 三 木 文 雄*2生 野 善 康 井 上 英 二 村 田 哲 人 谷 澤 伸 一 坂 本 一 夫 酒 井 宏 純 大阪労災病院内科 塩 田 憲 三 小 林 敬 司 山 田 義 夫 吉 丸 清 道 国立療養所刀根山病院内科 螺 良 英 郎 福 山 興 一 中川 勝 智 片 英 治 長 谷 川 泰 弘 上 田 英 之 助 西 川 秀 樹 広 島大学第1内 科 西 本 幸 男 山 木 戸 道 郎 上 綱 昭 光 井 原 義 尚 板 阪 和 雄 国立呉病院内科 栗 村 統 福 原 弘 文 佐 々木 英 夫 徳 島大学第3内 科 田 村 正 和 九州大学第1内 科 澤 江 義 郎 熊 谷 幸 雄 国立療養所南福 岡病院内科 長 野 準 中 野 博 久 保 千 春 川 村 治 子 国立療養所大牟 田病院内科 篠 田 厚 高 本 正 祇 石 橋 凡 雄 川 原 正 士 原 田 泰 子 長崎大学第2内 科 および協 力施設 原 耕 平*2斎 藤 厚 山 口 恵 三 鈴 山 洋 司 重 野 芳 輝 木 谷 崇 和 山下 京 子 笹 山 一 夫 林 敏 明 富 田 弘 志 泉 川 欣 一 下 口 和 矩 籠 手 田恒 敏 渡 辺 講 一 奥 野 一 裕 長崎大学熱帯医学研究所 内科 松 本 慶 蔵*2苑 田 文 成 吉 田 俊 昭 坂 本 翊 大分医科大学第2内 科 那 須 勝 後 藤 陽 一 郎 後 藤 純 田代 隆 良 小 代 恭 子 西 宮 実 川 崎 紀 則 熊本大学第1内 科 荒 木 淑 郎 安 藤 正 幸 菅 守 隆 新 堀 俊 文 上 山 秀 嗣 吉 田 和 子 田 中 不 二 穂 琉球大学第1内 科 小 張 一 峰 中 富 昌夫 (*1執 筆 者,*2小 委 員 会 委 員) (昭 和61年3月5日 受 付) (昭 和61年3月18日 受 理)
Key Words: Cefuzonam, Cefotiam Bacterial Pneumoniae Comparative study
要 旨 CZONの 細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 に 対 す る 有 効 性 と安 全 性 を 客 観 的 に 評 価 す る 目的 で ,Cefotiam (CTM)を 対 照 薬 剤 と し,両 薬 剤 と も1回1g,1日2回,原 則 と して14日 間 点 滴 静 注 に よ る比 較 試 験 を 行 い,以 下 の 成 績 を 得 た . 1. 全 投 与 症 例 は235例(CZON群117例,CTM群118例)で あ る が ,小 委 員 会 に よ る 臨 床 効 果 判 定 対 象 例 は187例(CZON群99例,CTM群88例)で あ り,48例 が 臨 床 効 果 判 定 よ り除 外 さ れ た .
昭和61年8月20日 887 2. 小 委 員 会 判 定 に よ る臨 床 効 果 は,全 症 例 で はCZON群63.3%,CTM群69.0%の 有 効 率 で あ り,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め られ な か った.し か し,主 治 医 判 定 に よ る有 効 率 は,CZON群69.8%,CTM 群76.8%で,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 が 認 め られ た. 3. 起 炎 菌 別 臨 床 効 果 は,両 薬 剤 群 間 に有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た .細 菌 学 的 効 果 で はCZON群 の 菌 消 失 率95.2%,CTM群80.8%とCZON群 が 高 い 消 失 率 を 示 した が,有 意 の 差 は 認 め られ な か った . 4. 起 炎 菌 に 対 す るMICの 測 定 結 果 で は,CZONがCTMよ り有 意 に 優 れ て い た. 5. 副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 率 で は,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め られ な か った . 6. 小 委 員 会 判 定 に よ る 有 用 性 は,CZON群62.2%,CTM群67.8%に 認 め ら れ,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め られ な か った.し か し,主 治 医 判 定 に よ る有 用 性 は,CZON群64.7%,CTM群78.0%で 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 が 認 め られ た. 以 上 の 成 績 よ り,CZONは 細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 に 対 し て 有 用 な 薬 剤 で あ る こ と が 示 され た . Cefuzonam (CZON・L-105)は,日 本 レ ダ リ ー 株 式 会 社 に よ り新 し く 開 発 さ れ た 注 射 用 半 合 成 セ フ ェ ム 剤 で あ る.本 剤 は セ フ ェ ム骨 格 の3位 側 鎖 に1,2,3-thiadiazolyl-thiomethyl基 を,7位 側 鎖 に 2-aminothiazolyl-methoxyimino-acetamido基 を 導 入 し た ―構 造 を 有 す る(Fig.1).こ の た め 好 気 性,嫌 気 性 の グ ラ ム 陽 性 菌 お よ び グ ラ ム 陰 性 菌 に 対 し広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 し,第III世 代 セ フ ェ ム 剤 の 弱 点 と さ れ て い るS.aureusに も 強 い 抗 菌 力 が 確 認 さ れ て い る.ま た,各 種 β-lactamaseに 対 し極 め て 安 定 で あ る1). 本 剤1gを ヒ トに 静 注 し た 場 合 の 投 与5分 後 の 血 清 中 濃 度 は133μg/mlを 示 し,そ の 半 減 期 は 1,07時 間 で あ り,尿 中 に は 投 与 量 の48∼69%が, 体 内 で ほ と ん ど 代 謝 さ れ る こ と な く 排 泄 さ れ る1). 一 般 臨 床 試 験 に お け る 成 績 は ,第33回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム に お い て 報 告 さ れ て お り,肺 炎 な ど 肺 実 質 感 染 に 対 す る 有 効 率 は 84.2%,慢 性 呼 吸 器 感 染 症 に 対 し て は60.0%の 有 効 率 が 得 ら れ て い る1). 以 上 の 基 礎 的,臨 床 的 な 成 績 を も と に,著 者 ら はCefotiam(CTM)を 対 照 薬 剤 と し て,比 較 試 験 を 実 施 し た の で そ の 成 績 を 報 告 す る.
Fig. 1 Chemical structure of CZON
I. 試 験 方 法 本 試 験 は全 国45施 設 お よび そ の協 力 施 設 の共 同 研 究 に よ り,昭 和59年11月 か ら昭 和60年9月 ま で 実 施 した(Table 1). 1. 対 象 疾 患 お よ び対 象 症 例 膿 性 痰 の喀 出,発 熱,CRP陽 性 化,白 血 球 増 多, 胸 部 レ線 所 見 な どか ら明 らか に 細 菌 性 肺 炎 と考 え られ る16歳 以 上 の 入 院 患 者 を対 象 と した.性 別 は 不 問 と した が,下 記 の いず れ か に該 当 す る症 例 は, あ らか じめ 対 象 よ り除 外 した. (1) 呼 吸 器 感 染 症 状 の 不 明 確 な 症 例 (2) 肺 癌 あ る い は肺 結 核 な ど基 礎 疾 患 ま た は 合 併 症 が 極 め て 重 篤 な症 例 (3) 重 篤 な肝 また は 腎機 能 障 害 の あ る症 例 (4) 極 め て 重 症 で 予 後 が 不 良 と推 測 され る症 例 (5) 本 試 験 実 施 前 に 他 の 抗 菌 性 薬 剤 が 投 与 さ れ,そ の結 果 症 状 が 改 善 しつ つ あ る症 例,お よび 経 過 が 不 明確 な 症 例 (6 )セ フ ェ ム系 抗 生 物 質 に 対 す る ア レル ギ ー の 既 往 の あ る症 例,お よ び投 与 前 に実 施 したCZON ま た はCTMの 皮 内 反 応 試 験 で 陽 性 と判 定 され た 症 例 (7) 妊 婦 ま た は 妊 娠 し て い る可 能 性 の あ る 症 例,お よ び授 乳 中 の 婦 人. (8) フ ロセ ミ ドな どの ル ー プ利 尿 剤 の併 用 を 必 要 とす る症 例 (9) そ の 他 主 治 医 が 本 試 験 の対 象 と し て組 み 入 れ る の を 不 適 当 と判 断 した 症 例 2. 試 験 薬 剤 対 照 薬 剤 と して は,既 存 の セ フ ェ ム系 抗 生 剤 で
Table 1 Collaborating clinics
Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Kawasaki Medical School The Second Department of Internal Medicine , Hokkaido University School of Medicine Respiratory Division, Sapporo National Hospital
Department of Internal Medicine, Tonan Hospital
The Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwate Medical School The First Department of Internal Medicine , Tohoku University School of Medicine
Department of Medicine, The Research Institute for Chest Diseases and Cancer , Tohoku University Department of Respiratory Diseases, Iwaki Kyoritsu General Hospital
Department of Respiratory Diseases, Takeda General Hospital
The Second Department of Internal Medicine, Niigata University School of Medicine Department of Internal Medicine, Suibarago Hospital
Department of Internal Medicine, Shinrakuen Hospital
Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital Jikei University School of Medicine
The Second Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine Department of Internal Medicine, Juntendo University School of Medicine The First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine Department of Internal Medicine, Tokyo Koseinenkin Hospital
Department of Chest Clinics, Toranomon Hospital
Department of Chest Medicine, National Center Medical Hospital Department of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital
Department of Internal Medicine, Tokyo Metroporitan Geriatric Hospital Department of Internal Medicine, National Higashi Saitama Hospital Department of Internal Medicine , Kawasaki Municipal Hospital
The First Department of Internal Medicine , Yokohama City University School of Medicine Department of Internal Medicine, Kanagawa Prefectural Nursing and Hygienic School Hospital The Second Department of Internal Medicine, Nagoya University School of Medicine
The First Department of Internal Medicine , Nagoya City University School of Medicine The First Department of Medicine, Chest Diseases Research Institute, Kyoto University Department of Internal Medicine, Rakusai New Town Hospital , Kansai Medical University The First Department of Internal Medicine , Osaka City University
The First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University Department of Internal Medicine , Tane General Hospital
Department of Internal Medicine , Osaka Rosai Hospital Department of Internal Medicine, National Toneyama Hospital
The First Department of Internal Medicine, Hiroshima University School of Medicine Department of Internal Medicine , Kure National Hospital
The Fhird Department of Internal Medicine , Tokushima University School of Medicine The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine , Kyushu University Department of Internal Medicine , National Minami Fukuoka Hospital
Department of Internal Medicine, National Omuta Hospital
The Second Department of Internal Medicine , Nagasaki University School of Medicine Department of Internal Medicine , Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University The Second Department of Internal Medicine , Medical College of Oita
The First Department of Internal Medicine, Kumamoto University School of Medicine The First Department of Internal Medicine , University of Ryukyu School of Medicine
日常 診 療 に広 く使 用 され,そ の効 果,安 全 性 の評 価 が確 立 し て お り,肺 炎 の 起 炎 菌 に対 して も抗 菌 力 を示 すCefotiam(CTM)が 適 切 で あ る と考 え た.ま た,血 清 中 濃 度,半 減 期 な ど体 内 動 態 が CZONと 類 似 し て い る こ とよ り,1日 投 与 量 は1 回1g,1日2回 と した.各 薬 剤 の1日 投 与 量 は 次 の とお りで あ る. 被 験 薬 剤CZON: 1g/vial×2回/日 対 照 薬 剤CTM: 1g/vial×2回/日 識 別 不 能 性:被 験 薬 剤CZONと 対 照 薬 剤 CTMは 非 溶 解 時 の 外 観,溶 解 速 度,溶 解 状 況 ,溶 解 時 の 薬 液 の 色調 を 完 全 に一 致 させ る こ とは不 可 能 で あ り識 別 不 能 性 を 完 全 に確 保 し得 な いた め, 二 重 盲 検 法 に よ る比 較 は 不 可 能 で あ る と判 断 し, well-controlled comparative studyに よ る比 較 試 験 を 実 施 した.し た が って,被 験 薬 剤 と対 照 薬 剤
昭 和61年8月20日 889 は い ず れ も乳 白 色 不 透 明 の ビ ニ ー ル フ ィル ム で被 覆 した バ イ ア ル に充 填 し,1症 例 分 と し て投 薬 用 28バ イ ア ル,保 存 用1バ イ アル の 計29バ イ ア ル と 皮 内 反 応 用 ア ン プル を1箱 に収 め,開 箱 しな け れ ば い ず れ の薬 剤 で あ る か識 別 す る こ とを不 可 能 な 状 態 に した.そ の上 で コ ン トロー ラ ー に よ り無 作 為 に割 り付 け され た番 号 順 に患 者 へ 投 与 す る こ と と した. 含 量 試 験:薬 剤 割 付 時 に コ ン トロ ー ラ ー に よ り 無 作 為 に抜 き取 られ た 両 群 サ ン プ ル を 臨 床 試 験 終 了 時 に 国 立 予 防 衛 生 研 究 所 で 含 量 試 験 を 行 い,両 群 の 薬 剤 と も力 価 が そ れ ぞ れ 規 格 に 合 致 す る こ と を確 認 した. 薬 剤 の割 付:両 薬 剤 は い ず れ も 「L-105・CTM」 と表 示 し,コ ン トロ ー ラ ー に よ り4症 例 分 を1組 と して 両 薬 剤 が 同数 ず つ 含 ま れ る よ うに無 作 為 に 割 付 け ら れ,1症 例 ご とに1箱 に 収 め そ れ ぞ れ 組 ・番 号 が 付 され た.Key-codeは 割 付 け 後 厳 封 し,コ ン トロー ラ ーが 保 管 した. コ ン トロー ラ ーは,愛 媛 大 学 医 学 部 薬 理 学 教 室 小 川 暢 也 教 授 に 依 頼 し,コ ン トロー ラ ー に よ り各 薬 剤 の 含 有 量 の 正 確 性,両 薬 剤 の外 観 上 の識 別 不 能 性,両 薬 剤 の 無 作 為 割 付 け,Key-codeの 保 管 な ら び に 開 封,開 鍵 後 の デ ー タ の 不 変 更 な ら び に デ ー タ解 析 処 理 の公 正 性 な どに 対 す る保 証 が な さ れ た. 3. 投 与 方 法 お よ び投 与 期 間 両 薬 剤 と も,1回1バ イ ア ル を 添 付 した 注 射 用 蒸 留 水10mlに 溶 解 後200∼300mlの 糖 液 ま た は電 解 質 液 に 配 合 し,1回1バ イ ア ル,1日2回, 10∼12時 間 毎 に,約60分 で 点 滴 静 注 す る こ と と し た.投 与 期 間 は 原 則 と して14日 間 と した. な お,投 与 薬 剤 を無 効 と判 定 して 他 剤 へ 変 更 す る場 合 は,本 試 験 開 始 後72時 間(3日 間 ・6バ イ アル 投 与)以 降 に行 うこ と と した.ま た,重 篤 な 副 作 用 の 出 現 や 症 状 の 増 悪 が み られ た 場 合,ま た は 完 全 に 治 癒 した 場 合 や 前 記 対 象 疾 患 か ら除 外 す べ き患 者 の 条 件 が 判 明 した場 合 な どを 含 め,主 治 医 が 中 止 の 必 要 を 認 め た 場 合 は,主 治 医 の 判 断 で 投 薬 を 中 止 す る こ と と した.こ れ ら中 止 の場 合 も, 中 止 時 に所 定 の 観 察 ・検 査 な らび に評 価 を 可 能 な 限 り実 施 し,中 止 の 理 由,中 止 時 の 症 状 ・所 見 な どを 患 者 調 査 表 に記 入 す る こ と と した. 4. 併 用 薬 剤 本 比 較 試 験 実 施 中 は他 の 抗 菌 性 薬 剤(但 し,SM, KM, RFP, EVM, LVDM, CPRM, VM以 外 の 抗 結 核 剤 は除 く),副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤 の 併 用 は 禁 止 した.な お,副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤 に つ い て は 本 試 験 開 始 前10日 間 以 上 に わ た っ て 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 投 与 に よ る と考 え られ る症 状 の 変 化 が 認 め られ ず,か つ 本 試 験 終 了 時 ま で 同 量 の,あ るい は そ れ 以 下 の 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤 が 継 続 投 与 さ れ る場 合 は 差 しつ か えな い も の と した. 非 ス テ ロ イ ド系 消 炎 剤,消 炎 酵 素 剤,解 熱 剤, γ-グロ ブ リン 製 剤 も 原 則 と し て 併 用 を 禁 止 した が,止 む を 得 ず 使 用 した 場 合 は そ の 内 容 と併 用 理 由 を患 者 調 査 表 に記 入 す る こ と と した. 去 痰 剤,鎮 咳 剤,気 管 支 拡 張 剤,消 炎 効 果 を 持 た な い 喀 痰 融 解 剤,合 併 症 お よび 基 礎 疾 患 に 対 す る治 療 剤 は 併 用 可 と した.な お,こ の場 合 も併 用 内容 を 患 者 調 査 表 に記 入 す る こ と と した. 5. 症 状 ・所 見 の観 察 お よ び 臨床 検 査 (1) 観 察 項 目 観 察 項 目は 以 下 の とお りと し,原 則 と して 毎 日 観 察 記 録 す る こ と とし,少 な く と も投 与 前,投 与 開 始3日 後,5日 後,7日 後,14日 後(ま た は 中 止 日)は 必 ず 記 録 す る こ と とした.な お,所 定 の 日に観 察 で き な い場 合 は,そ の 日に で き る だ け近 い,前 日 また は翌 日 と した. 体 温:1日4回 測 定(実 測 値),解 熱 後 は1日2 ∼3回 で も さ しつ か え な い もの とした. 咳 嗽:++(睡 眠 が 障 害 され る程 度),+(と くに 障 害 の な い程 度),-(な し)の3段 階 と した. 喀 痰 量:+++(50ml/日 以 上),++(50∼10ml/日), +(10ml/日 未 満),-(な し)の4段 階 と した. 喀 痰 性 状:P(膿 性),PM(粘 膿 性),M(粘 性) に分 類 した. 喀 痰 色 調:具 体 的 に 記 入 す る こ と と した. 呼 吸 困 難:++(起 坐 呼 吸 が あ る場 合),+(起 坐 呼 吸 の な い も の),-(な し)の3段 階 と した. 胸 部 ラ音:主 治 医 の 判 断 に よ り++,+,-の3段 階 と した.
胸 痛,脱 水 症 状,チ ア ノ ーゼ:そ れ ぞ れ+(あ り),-(な し)の2段 階 と した. 副 作 用 が 出現 した 場 合 は そ の症 状,重 症 度,発 現 日,処 置,経 過 お よ び試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 に つ い て で き る だ け具 体 的 に 記 入 す る こ と と した. (2) 臨 床 検 査 項 目お よび 実 施 時期 胸 部 レ線 撮 影,赤 血 球 数,ヘ モ グ ロ ビン,ヘ マ トク リ ッ ト値,血 小 板 数,白 血 球 像,s-GOT,s-GPT,ア ル カ リ フ ォス フ ァタ ーゼ,BUN,血 清 ク レ ア チ ニ ン,尿 蛋 白,尿 沈 渣 は 原 則 と して 薬 剤 投 与 前,投 与 開 始7日 後 お よ び14日 後(ま た は 中 止 日)に 検 査 す る こ と と した.な お,白 血 球 数,赤 沈(1時 間 値),CRPは3日 後 も検 査 す る こ と と し,寒 冷 凝 集 反 応,マ イ コ プ ラズ マ 抗 体 価(CFま た はIHA)の 測 定 は 原 則 と して 投 与 前 ・後 に 実 施 す る こ と と した.ま た,動 脈 血 ガ ス,プ ロ トロン ビ ン時 間,ク ー ムス 直 接 反 応,総 ビ リル ビ ン の測 定 は可 能 な限 り実 施 す る こ と とした.な お,投 与 開 始 以 降 の 検 査 値 が 投 与 前 に 比 べ 明 らか に悪 化 し た 場 合 は,試 験 薬 剤 との 関 係 につ い て 考 察 ・検 討 を 加 え る と共 に,投 与 前 値 に 復 す る まで 可 能 な 限 り追 跡 調 査 す る こ と と した. (3) 起 炎 菌 検 索 各 施 設 に お け る方 法 に よ り,で き る限 り正 し く く起 炎 菌 を把 握 す る よ うに 努 力 し,調 査 表 に は 分 離 菌 の す べ て を 列 記 し,そ の うち起 炎 菌 と考 え ら れ る もの につ い て は,長 崎 大 学 医 学 部 附 属 病 院 検 査 部 細 菌 室 に て 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 準 じ て,CZONお よ びCTMに 対 す るMICの 測 定 を 行 った. 6. 重 症 度 な らび に 効 果 判 定 (1) 主 治 医 判 定 各 主 治 医 の 判 定 基 準 に よ り症 例 毎 に 対 象 疾 患 で あ る細 菌 性 肺 炎,合 併 症 な らび に 基 礎 疾 患 の重 症 度 を 軽 症,中 等 症,重 症 の3段 階 区 分 で 判 定 し, 薬 剤 の 臨 床 効 果 は著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の 4段 階 で 判 定 す る こ と と した.ま た,有 用 性 は 有 効 性 と安 全 性 を 勘 案 して 極 め て有 用,有 用,や や 有 用,有 用 性 な しの4段 階 で 判 定 す る こ と とした. 起 炎 菌 が 確 定 さ れ た 場 合 は,細 菌 学 的 効 果 を 消 失,減 少(部 分 消 失 を含 む),不 変,菌 交 代 の4段 階 で評 価 し,判 定 が 下 せ な い 場 合 は判 定 不 能 とす る こ と とし た. (2) 小 委 員 会 判 定 全 対 象 症 例 の 患 者 調 査 表 を 回収 後,薬 剤 組 ・番 号 と主 治 医 判 定 欄 を コ ン トロ ー ラ ー が切 り取 り, 解 析 対 象 例 と して の 適 否 を 小 委 員 会 に お い て検 討 し,あ わ せ て胸 部 レ線 像 の 読 影,重 症 度 お よび 臨 床 効 果 と細 菌 学 的 効 果 の判 定 を 行 った. 本 比 較 試 験 は 二 重 盲 検 法 で は な く,Well cont-rolled studyを 採 用 した の で,主 治 医 の 判 定 の 公 平 性 に 限 界 が あ る こ と も考 慮 し,小 委 員 会 判 定 を 重 視 す る立 場 を と っ た. (1) 胸 部 レ線 像 の 読 影 胸 部 レ線 フ ィル ム の 番 号,患 者 氏 名,撮 影 年 月 日等 をす べ て 伏 せ,か つ 全 フ ィル ム の順 序 を 不 同 と し主 観 の 入 る余 地 を 取 り除 い た 後 に,1枚1枚 の フ ィル ムを 読 影 した ・ 陰 影 の広 が り と性 状 か ら 正 常 を0と し,最 も重 い所 見 を10と して 採 点 した. この後 に 各 症 例 ご とに 撮 影 目時 を 順 に 整 理 し再 度 読 影 を 行 い,読 影 の 客 観 性 を期 した. (2) 重 症 度 お よ び臨 床 効 果 小 委 員 会 に て採 用 され た 症 例 に つ い て,胸 部 レ 線 像 の 読 影 点 数 お よび 初 診 時 の 症 状 ・所 見 に基 づ き,対 象疾 患 の重 症 度 を 軽 症,中 等 症,重 症 の3 段 階 に 判 定 した. 臨 床 効 果 は症 状 ・所 見 の改 善 程 度 お よび 経 過 を 指 標 と して 著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 で判 定 した. (3) 細 菌 学 的 効 果 の判 定 治 療 前 後 の起 炎 菌 を 追 跡 し得 た 症 例 に つ い て, 治 療 に 伴 うそ の 消 長 お よ び投 与 後 出現 菌 の有 無 に よ り,消 失,減 少,部 分 消 失,不 変,菌 交 代,不 明 の6段 階 で 細 菌 学 的 効 果 を 判 定 した. マ イ コ プ ラ ズ マ に 対 す るCF抗 体 価 お よ び IHA抗 体 価 につ い て は,と もに ペ ア血 清 で4倍 以 上 の 上 昇 を 認 め た もの,も し くは治 療 期 間 中 に1 回 の み 検 査 して い る場 合 はCF抗 体 価 で は64倍 以 上,IHA抗 体 価 で は320倍 以 上 を 陽 性 と した.ま た,寒 冷 凝 集 反 応 で は512倍 以 上 を 陽 性 と した. (4) 症 状,所 見 検 査 成 績 各 主 治 医 が患 者 調 査 表 に記 載 した 個 々 の症 状,
昭和61年8月20日 891
Table 2 Standard criteria of scores for symptoms, signs and laboratory findings
Table 3 Criteria of usefulness judged by committee members
所 見,検 査 成 績 は,ス コア 化 基 準(Table 2)で 分 類 し,そ れ らの値 が 投 薬 開 始 前 と比 べ て,3日 後, 7日 後 お よ び14日 後 に どの よ うな 変 動 を 示 した か を検 討 した. 7.副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 副 作 用 な どの 異 常 反 応 が み られ た 場 合,主 治 医 は,そ の症 状,程 度,発 現 日,消 失 日,薬 剤 の投 与 継 続 可 否,処 置,薬 剤 との 関 係 な どを で き る限 り詳 細 に 患 者 調 査 表 に 記 載 す る こ と と した.な お, 薬 剤 との 関 係 は,1)明 らか に関 係 あ り,2)多 分 関 係 あ り,3)関 係 あ る か も しれ な い,4)関 係 な し,5)不 明 と した.臨 床 検 査 に つ い て も異 常 値 出 現 の有 無,投 与 薬 剤 との 関 係 の 有 無 な ど を記 載 す る こ と と した.な お,薬 剤 との関 係 は 副 作 用 と同 じ基 準 と した. 小 委 員 会 に お い て は 患 者 調 査 表 記 載 事 項 よ り薬 剤 投 与 に伴 う副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 の有 無 につ い て検 討 し,あ わ せ て 重 症 度 の 判 定 を 行 った.こ の際,臨 床 検 査 値 異 常 の判 定 に は 当該 患 者 の施 設 の 正 常 範 囲 を基 準 と し,そ れ を 上 まわ るか 又 は下 ま わ る値 は す べ て 一 律 に 異 常 あ り と し て 判 定 し た. 8. 有 用 性 判 定 主 治 医 に よ る有 用 性 判 定 とは別 に,小 委 員 会 有 用 性 判 定 基 準(Table 3)に 従 っ て,極 め て 有 用, 有 用,や や 有 用,有 用 性 な しの4段 階 で 判 定 した. 9. Key-codeの 開 鍵,試 験 成 績 の解 析 小 委 員 会 に よ り上 記 の 検 討 が な され た後,各 参 加 研 究 施 設 の 本 臨床 試 験 担 当者 が 参 集 し,コ ン ト ロー ラ ーの 立 合 い の も とに 小 委 員 会 判 定 内 容 に つ い て の 討 議 が 行 わ れ,症 例 固 定 を し,そ の 後 コ ン トロー ラ ー に よ りKey-codeが 開 封 され た. 解 析 に は そ れ ぞ れ の 項 目の 性 質 に応 じて χ2検 定,U検 定,Fisherの 直 接 確 率 計 算 法 の 統 計 手 法
を 用 い,両 側 危 険 率5%(p<0.05)を 有 意 水 準 と した. II. 試 験 成 績 1. 解 析 対 象 お よ び 除 外 例 本 試 験 でCZONま た はCTMが 投 与 され た 症 例 は235例(CZON群117例,CTM群118例)で あ っ た(Table 4). 小 委 員 会 に お い て解 析 対 象 の適 否 を 検 討 した 結 果,本 試 験 実 施 要 綱 の 規 定 に あわ な い48例 が 臨 床 効 果 の判 定 よ り除 外 され た.そ の 内 訳 は,対 象 外 疾 患16例[肺 結 核 症3例(う ち1例 は肺 結 核 症 と 投 与 期 間 不 足),陳 旧 性 肺 結 核 十感 染2例,急 性 気 管 支 炎1例,慢 性 気 管 支 炎2例,肺 癌2例,肺 の う胞+感 染,肺 気 腫+感 染,気 管 支 拡 張 症+感 染, 肺 気 腫+感 染,膿 胸,自 然 気胸 各1例].感 染 症 状 不 明 確 で 本 試 験 の 規 定 に ふ さわ し くな い も の3 例,前 投 与 抗 菌 剤 に よ り症 状 ・所 見 が 改 善 し て い た もの2例,極 め て 重 篤 な 基 礎 疾患 の た め 不 適 当 と判 定 され た もの6例,他 の 抗 菌 性 薬 剤 や 副 腎 ス テ ロ イ ド剤 の併 用 薬 違 反6例,試 験 開 始 直 前 ま で CTMに よ る治 療 が 行 わ れ て い た も の3例,投 与 量 規 定 違 反2例,副 作 用 の た め 早 期 に 投 与 を 中 止 した た め 効 果 判 定 が で きな か った もの3例,妊 娠 が判 明 した た め 投 与 を 中 止 した もの1例,胸 部 レ ン トゲ ン 写 真 を 紛 失 し た た め 効 果 判 定 が 出 来 な か った もの1例,皮 内反 応 試 験 が 陽 性 のた め 薬 剤 投 与 を 行 わ な か った もの5例 で あ った.こ れ ら除 外 例 の 内訳 に つ い て は 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の差 は 認
Table 4 Case distribution according to the judgement of committee members
め られ な か った(Table 5). 副 作 用 の 検 討 は全 症 例 か ら24例 が 除 外 され た. そ の 内訳 は,基 礎 疾 患 が 重 篤 な もの6例,投 与 量 規 定 違 反3例,併 用 薬 規 定 違 反6例,CTMに よ る 治 療 が 本 試 験 開 始 直 前 ま で 行 わ れ て い た も の3 例,皮 内 反 応 試 験 が 陽 性 の た め 薬 剤 投 与 を 行 わ な か った もの5例,妊 娠 が判 明 し試 験 を 中 止 した も の1例 で あ った. 臨 床 検 査 値 異 常 の検 討 で は,副 作 用 の 検 討 か ら 除 外 され た24例 に加 え て,投 与 後 の 臨 床 検 査 が 施 行 され て い な い16例,計40例 が 除 外 され た. 有 用 性 の解 析 対 象 は,臨 床 効 果 の判 定 と 同様187 例 が 対 象 とな った. した が っ て,臨 床 効 果 の 解 析 対 象 は187例(CZON 群99例,CTM群88例)で あ り,副 作 用 の 解 析 対 象 は211例(CZON群107例,CTM群104例), 臨 床 検 査 値 異 常 の 解 析 対 象 は195例(CZON群 100例,CTM群95例),有 用 性 解 析 対 象 は187例 (CZON群99例,CTM群88例)で あ った. 2. 患 者 背 景 因子 (1) 感 染 症 診 断 名 と重 症 度 小 委 員 会 で 判 定 され た 診 断 名 は 細 菌 性 肺 炎,肺 炎+胸 膜 炎,肺 化 膿 症,マ イ コ プ ラ ズ マ 肺 炎 (MP),原 発 性 異 型 肺 炎(PAP),オ ウ ム病 で 両 薬
Table 5 Reasons for exclusion from evaluation of efficacy (Judged by committee members)
昭 和61年8月20日 893
Table 6 Background factors of patients (Cases accepted by committee members)
剤 群 間 に お け る診 断 名 の 内 訳 に は 有 意 な偏 りは 認 め られ な か った.ま た 重 症 度 に お い て も有 意 な 偏 りは 認 め られ な か っ た(Table 6).ま た,解 析 は 全 症 例 を一 括 して 行 うと と もに,細 菌 性 肺 炎 と肺 化 膿 症 群 お よび そ の他 の 疾 患 群 とに 層 別 して 行 っ た. (2) 性,年 齢,体 重 お よ び前 投 与 抗 菌 剤 の有 無 い ず れ の項 目 に も有 意 な偏 りは 認 め られ な か っ た(Table 6). (3) 基 礎 疾 患,合 併 症,併 用 薬 剤,投 与 期 間 基 礎 疾 患,合 併 症 の有 無 お よ び そ の 種 類 をA群 (呼 吸 器 感 染 症 の経 過 ・予後 に及 ぼ す 影 響 が 大 きい と考 え られ る悪 性 腫 症瘍,膠 原 病,心 不 全,中 枢 神 経 障 害 な ど),B群(そ の 他 の 基 礎 疾 患,合 併 症) に 大 別 した が,い ず れ の 項 目に お い て も,両 薬 剤 群 間 に 有 意 な 偏 りは 認 め られ な か った(Table 6).併 用 薬 剤 の 有 無,投 与 期 間,投 与 総 量 に つ い て は,両 薬 剤 群 間 に有 意 の 偏 りは 認 め られ な か っ た(Table 7). (4) 試 験 開 始 時 の症 状 ・所 見 試 験 開 始 時 の 症 状 ・所 見 で は,咳 嗽 でCZON群 の方 が 有 意(U検 定:p<0.01)に 重 篤 な症 例 が 多 く,肺 炎 ・肺 化 膿 症 に層 別 して もCZON群 の方 が 有 意(U検 定:p<0.01)に 重 篤 な症 例 が 多 く認 め
Table 8 Symptoms, signs and laboratory findings prior to the treatment (Cases accepted by committee members)
昭 和61年8月20日 895 Table 8 ―continue― られ た.ま た,MP肺 炎 ・PAP・ オ ー ム病 群 に お い て体 温 の 高 い 症 例 がCZON群 に 有 意(U検 定: p<0.05)に 多 く認 め られ た が,そ の 他 の 項 目で は 有 意 の 差 は認 め られ な か った(Table 8). 小 委 員 会 で採 点 され た 薬 剤 投 与 時 の 胸 部 レ線 像 の 点 数 分 布 に は,両 薬 剤 群 間 に有 意 な 偏 りは認 め られ な か った(Table 9). (5) 起 炎 菌 小 委 員 会 に よ り起 炎 菌 が 決 定 さ れ た 症 例 は, CZON群24例(内3例 は2菌 種 の 混 合 感 染), CTM群26例(内2例 は2菌 種 の 混 合 感 染)で あ り,そ の 種 類 に つ い て両 薬 剤 群 間 に 有 意 な偏 りは 認 め られ な か った(Table 10). 起 炎 菌 と判 定 され た27株(CZON群15株,CTM 群12株)で のMIC値 の 分 布 に は有 意(U検 定: p<0.05)な 偏 りが認 め られCZON群 の抗 菌 力 が 優 れ て い た(Fig.2). 3. 臨 床 効 果(小 委 員 会 判 定) (1) 全 症 例 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 数 は 両 群 とも そ れ ぞ れ1 例 ず つ 判 定 不 能 例 が 含 まれ て い た.従 ってCZON 群98例,CTM群87例 で あ った.臨 床 効 果 はCZON 群 で著 効2例(2.0%),有 効60例(61.2%),や や 有 効14例(14.3%),無 効22例(22.4%)で あ り, CTM群 で は 著 効 は 無 く,有 効60例(69.0%),や や 有 効13例(14.9%),無 効14例(16.1%)で あ り,
Table 9 Distribution of severity on X-ray finding prior to the treatment (Cases accepted by committee members)
Table 10 Frequency of causative pathogens (Cases accepted by committee members)
両 薬 剤 群 間 に有 意 の 差 は認 め られ な か った. 重 症 度 別 に層 別 して み る と軽 症 群118例(CZON 群57例,CTM群61例)で は,CZON群 の有 効 率 66.7%,CTM群 で は78.7%で あ っ た .ま た,中 等 症 群62例(CZON群37例,CTM群25例)で は, CZON群 の 有 効 率 は59.5%,CTM群48.0%で あ った.重 症 例 群5例(CZON群4例,CTM群1 例)で は,CZON群 の 改 善 率 は50%に 対 しCTM 群 は0%で あ った が,い ず れ の群 で も両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め られ な か った(Table 11) . (2) 細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 群 細 菌 性 肺 炎 と肺 化 膿 症 で は,判 定 不 能 例2例 を 除 い た157例(CZON群84例,CTM群73例)に つ い て の 臨 床 効 果 はCZON群 で は 著 効2例(2.4%), 有 効53例(63.1%),や や 有 効13例(15.5%),無 効 16例(19.0%)で あ り,有 効 率 は65.5%で あ っ た. CTM群 で は 著 効 例 は な く,有 効52例(71.2%), や や 有 効11例(15.1%),無 効10例(13.7%)で あ り,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た. 重 症 度 別 に 層 別 す る と,軽 症 群 の 有 効 率 は, CZON群62.7%で,CTM群 は80.0%で あ り有 意 (U検 定,Fisher: p<0.05)にCTM群 の 有 効 率 が 優 れ て い た. し か し基 礎 疾 患 ・合 併 症 有 り のA群 で は 全 例 で 7例 に す ぎ な い がCZON群 の 改 善 率100%に 対 し,CTM群 の 改 善 率 は0%で,逆 にCZON群 が 有 意(Fisher: p<0.05)に 優 れ る 結 果 で あ っ た. そ の 他 の 項 目 で は い ず れ も 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た(Table 12) . (3) MP肺 炎 ・PAP・ オ ウ ム 病 群 合 計28例(CZON群14例,CTM群14例)の 有 効 率 は,CZON群50.0%,CTM群57.0%で あ り 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た .ま た 各 項 目 ご と に 層 別 解 析 し た 結 果 も 同 様 で あ っ た (Table 13). 4. 臨 床 効 果(主 治 医 判 定) 小 委 員 会 に よ る 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例187症 例
昭和61年8月20日 897
Fig. 2 Susceptibility of the causative pathogens to CZON and CTM (Cases accepted by committee members)
Table 11 Clinical efficacy (Cases accepted and evaluated by committee members)
* : exclude unevaluable case
Table 12 Clinical efficacy (Cases accepted and evaluated by committee members)
―Bacterial
昭和61年8月20日 899
*:
exclude unevaluable case
Table 13 Clinical efficacy (Cases accepted and evaluated by committee members)
―MP pneumonia
, PAP and psittacosis―
の うち,主 治 医 に よ る臨 床 効 果 は,178例(CZON 群96例,CTM群82例)に お い て 判 定 され て お り, Table14に 示 した とお りで あ る. 前 述 の よ うに本 比 較 試 験 は 二 重 盲 検 法 に よ らず 実 施 した の で,主 治 医 判 定 は あ くまで 参 考 に と ど め る が,念 のた め 行 な っ た解 析 で は,CZON群 の 有 効 率 は69.9%,CTM群 で は76.8%とCTM群 の 有 効 率 が 有 意(U検 定:p<0.05)に 優 れ て い た. 5. 症 状,所 見,検 査 成 績 各 症 状,所 見,検 査 成 績 を 試 験 開 始 日 と 比 較 し, 3日 後,7日 後,14日 後 の 各 観 察 日 に ど の よ う に
Table 14 Clinical efficacy evaluated by doctors in charge for cases accepted by committee members 推 移 した か を検 討 した.な お,解 析 に 当 た り全 評 価 時期 を 通 じ て症 状 が み られ な い も の,ま た は検 査 が 正 常 値 の も の は 除 い て検 討 した. 以 下 両 薬 剤 群 間 に 差 の 認 め られ た 項 目の み につ い て の べ る. (1) 全 症 例 呼 吸 困難 の 症 状 が試 験 開 始 日 よ り14日 後 まで 観 察 され て い た 症 例 はCZON群17例,CTM群16例 あ り,CZON群 の改 善 率 は82.4%に 対 しCTM群 は100%で あ り,14日 目に お い てCTM群 の 程 度 が CZON群 に 比 べ 有 意(U検 定:p<0.05)に 優 れ て いた(Fig.3). (2) 細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿症 群 咳 嗽 が 試 験 開 始 日 よ り3日 目 ま で み ら れ た の はCZON群81例,CTM群64例 で あ り,CZON群 の 改 善 率 は44.4%に 対 しCTM群 は28.1%で あ り,咳 嗽 の3日 目 に お い てCZON群 の 改 善 率 が CTM群 に 比 べ 有 意(U検 定:p<0.05)に 優 れ て
Fig. 3 Improvement profile of symptoms , signs and laboratory findings (Total cases accepted by committee members)
Fig. 4 Improvement profile of symptoms , signs and laboratory findings (Bacterial pneumonia, and pulmonary suppuration accepted by committee members)
昭和61年8月20日 901 い た(Fig.4). 呼 吸 困 難 の14日 目で はCTM群 の 改 善 率 は100% で あ り,CZON群 の86.7%に 比 しCTM群 が 有 意 (U検 定:p<0.05)に 優 れ て い た(Fig.4). (3) MP肺 炎 ・PAP・ オ ウ ム 病 群 赤 沈 の3日 目に お い てCTM群 の 改 善 率 がCZON 群 よ り 有 意(U検 定:p<0.05)に 優 れ て い た (Fig.5). (4) 胸 部 レン トゲ ン像 の改 善 小 委 員 会 に お い て,胸 部 レ線 像 の 採 点 が な され た 症 例 に つ い て 改 善 の 程 度 を比 較 検 討 した. 全 対 象 症 例 群,細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 群,MP肺 炎 ・PAP・ オ ウ ム病 群 の いず れ に お い て もCZON 群 とCTM群 の 間 に胸 部 レ線 像 の 改 善 率 に有 意 の
Fig. 5 Improvement profile of symptoms, signs and laboratory findings (MP pneumonia, PAP and Psitacosis cases accepted by committee members)
Fig. 6 Improvement rate chest X-ray finding (Total cases accepted by commit-tee members)
差 は 認 め られ な か った(Fig.6). 6. 起 炎 菌 別 臨 床 効 果 と細 菌 学 的 効 果 小 委 員 会 に よ り起 炎 菌 と判 定 され た症 例 の 起 炎 菌 別 の 臨 床 効 果 をTable15に 示 す.単 独 感 染 例45 例(CZON群21例,CTM群24例)の 有 効 率 は, CZON群57.1%,CTM群70.8%で あ った が,両 薬 剤 群 間 に有 意 の 差 は 認 め られ な か った. 起 炎 菌 の うち,症 例 数 の 多 いS.pneumoniae 18 例(CZON群8例,CTM群10例)の 有 効 率 は, CZON群50%,CTM群90.0%とCTM群 が 高 率 で あ る が,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め られ な か った.ま た,H.influenzae 12例(CZON群7 例,CTM群5例)で は,CZON群85.7%,CTM 群80.0%とCZON群 の有 効 率 が高 率 で あ った が, 有 意 の 差 は認 め られ な か った. 起 炎 菌 別 の 細 菌 学 的 効 果 で は,S.aureus, S. pneumoniae,β-streptcoccus, E.faecalisの グ ラ ム 陽 性 菌 で は,CZON群,CTM群 と も に100%の 高 い 消 失 率 を 示 した.ま た,グ ラ ム 陰 性 菌 で は, CZON群 の 菌 消 失 率 は90.9%,CTM群72.7%と CZON群 がCTM群 よ り高 い 菌 消 失 率 を 示 し た が,有 意 の 差 は認 め られ な か った.ま た 混 合 感 染 例 で は,CZON群50.0%,CTM群100%の 菌 消 失 率 で あ った が,両 薬 剤 群 間 に有 意 な差 は 認 め られ な か った. 以 上,細 菌 学 的 効 果 の 判 定 さ れ たCZON群21例 Table 15 Clinical efficacy classified by causative pathogens (Cases accepted by committee members)
昭和61年8月20日 903
Table 16 Bacteriological effect classified by causative pathogens (Cases accepted by committee members)
の 菌 消 失 率 は95.2%,CTM群26例 で は80.8%で あ り,CZON群 の 菌 消 失 率 がCTM群 を 上 回 った が,有 意 の差 は 認 め られ な か った(Table16). 7.副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 小 委 員 会 判 定 に よ る 自覚 的 な 副 作 用 は,CZON 群7例(6.5%),CTM群6例(5.8%)に 認 め ら れ た.こ の う ち 投 与 が 中 止 さ れ た 中 等 症 例 は CZON群6例(5.6%),CTM群6例(5.8%)で あ った(Table17). 副 作 用 の 内 訳 は,CZON群 で は発 疹3例,発 疹 ・ 発 熱2例,下 痢,顔 面 紅 潮 ・悪 心 が そ れ ぞ れ1例 で あ った.CTM群 で は発 疹4例,発 熱,頭 痛 が そ れ ぞ れ1例 で あ った. 臨 床 検 査 値 異 常 はCZON群41例(41%)CTM 群27例(28.4%)で あ っ た が,そ の 主 な もの は両 薬 剤 群 と も血 清 トラ ン ス ア ミナ ー ゼ の上 昇 お よ び 好 酸 球 の 増 多 で あ った(Table18). 以上,自 他 覚 的 な 副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 とも そ の発 現 率 に は両 薬 剤 群 間 で有 意 の 差 は認 め られ な か った.し か し,s-GOT上 昇 例 はCZON群 が91 例 中27例29.7%,CTM群 で88例 中11例12.5%と 両 薬 剤 群 間 で 有 意(Fisher:p<0.01)の 差 が 認 め
Table 17 Side effects (Cases accepted by committee members)
Table 18 Abnormal laboratory findings (Cases accepted by committee members) られ た. 8. 有 用 性 有 用 性 につ い て の 解 析 対 象 症 例 は臨 床 効 果 の 解 析 対 象 例 と同 じ く185例 で あ り,有 用 性 判 定 基 準 (Table3)に よ り有 用 と判 定 され た の は,CZON 群98例 中61例62.2%,CTM群87例 中59例67.8% で 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か った (Table19). また,主 治 医 に よ る 有 用 性 判 定 は,客 観 性 に欠 け る た め 参 考 に と ど め る がCZON群67.4%, CTM群78.0%の 有 用 率 で,CTM群 が 有 意(U検 定:p<0.05)に 優 れ て い た(Table19) . III. 考 察 セ フ ェム系 抗 生 剤 は,か つ て グ ラ ム陽 性 菌 に 強 力 な 抗 菌 作 用 を 示 す 第1世 代,第II世 代 の セ フ ェ ム剤 が 広 く使 用 され て い た .し か し,そ の繁用 と 共 に,グ ラ ム陰 性 菌 に よ る難 治 性 感 染 症 が 問 題 と な り,グ ラ ム陰 性 菌 に 対 し,よ り強 力 な 抗 菌 力 を
昭和61年8月20日 905
Table 19 Usefulness (Cases accepted by committee members)
有 す る第III世代 の セ フ ェム剤 が 開 発 さ れ,広 く臨 床 使 用 され る よ うに な った. 近 年,次 々 と開 発 され た 第III代セ フ ェ ム剤 の使 用 量 の 増 加 と 共 に,MRSA (Methicillin-Resis-tant-Staphyrococcus aureus)な ど黄 色 ブ ドウ球 菌 を 中心 とす る グ ラ ム陽 性 菌 に よ る感 染 症 の 増 加 が 報 告 さ れ て お り2),グ ラ ム陽 性 菌 か ら陰 性 菌 ま で 幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 し,か つ β-lactamase に よ り安 定 な セ フ ェ ム剤 が 要 望 され る よ うに な っ て きた. 本 剤 は,好 気 性,嫌 気 性 の グ ラ ム陽 性 菌 か ら グ ラ ム陰 性 菌 まで 幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を有 し, 各 種 の β-lactamaseに 安 定 で あ る と い わ れ て い
る.ま た,MICの1/2量 でS.aureus, E.coli, K. pneumoniaeの 増 殖 を 抑 制 す る な ど,既 存 の 第III 世 代 セ フ ェ ム剤 と比 べ 優 れ た 抗 菌 力 が 報 告 され て い る1).こ の よ うな 本 剤 の 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル と 抗 菌 力 は,臨 床 成 績 に も反 映 され て お り,肺 炎 に 対 す る 有 効 率 は149例 中133例89.3%で あ り,そ の 他 の 呼 吸 器 感 染 症 を 含 め た 有 効 率 は267例 中203例 76.0%で あ る1). 今 回,著 者 らは 本 剤 の肺 炎 に対 す る臨 床 効 果 と 安 全 性 を よ り客 観 的 に 評 価 す る た め,CTMを 対 照 薬 に 選 定 して,比 較 試 験 を 実 施 した.対 照 薬 と してCTMを 選 定 した 理 由 は,細 菌 性 肺 炎 の起 炎 菌 と し て 分離 頻 度 の 高 いS.aureusを 含 む グ ラ ム 陽 性 菌 に,比 較 的 強 い 抗 菌 力 を 示 し,現 在 細 菌 性 肺 炎 に対 す る第 一選 択 剤 と して広 く使 用 され,そ の 安 全 性 が 確 立 して い るCTMが 適 当 で あ る と判 断 した た め で あ る.ま た,血 清 中 濃 度,半 減 期 な ど体 内動 態 が 類 似 して お り1)3),CZONの 一 般 臨 床 試 験 で の 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る1日 投 与 量 は2g が最 も多 く,CTMの 有 効 性 が 確 認 され た 比 較 試 験4)にお け る1日 投 与 量 も2gで あ り,両 薬 剤 共1 日2g投 与 と設 定 した.ま た,投 与 方 法 は い ず れ も 点 滴 静 注 とし た. 比 較 試 験 の実 施 に際 して,投 与 薬 剤 の選 択,有 効 性 お よ び安 全 性 に 関 す る判 定 に,医 療 従 事 者, 患 者 双 方 の先 入 観 念 の介 入 を 除 去 す る た め に,二 重 盲 検 法 に よ り実 施 す る こ とが理 想 的 で あ るが, CZONとCTMは 非 溶 解 時 の外 観,溶 解 速 度,溶 解 状 況,溶 解 時 の薬 液 の 色 調 を 完 全 に一 致 させ る こ とは 不 可 能 で あ り識 別 不 能 性 を 完 全 に確 保 し得 な い と判 断 さ れ た. した が っ て,本 比 較 試 験 に お い て は,患 者 へ の 投 与 を 無 作 為 に 実 施 す る 目的 で,両 薬 剤 を 箱 詰 に し,開 箱 しな け れ ば いず れ の 薬 剤 で あ るか を識 別 す る こ とが不 可 能 な状 態 に し,箱 に記 載 さ れ た 無 作 為 割 付 け 番 号 に 従 っ て 患 者 に 投 与 す る こ と と し,小 委 員 会 に お い て は,投 与 薬 剤 番 号,主 治 医 に よ る 効 果 ・有 用 性 判 定 記 載 部 分 を コ ン トロ ー ラ ー に よ り切 り取 られ た 調 査 表 と胸 部 レ線 フ ィル ム を 基 に して,重 症 度 ・効 果 ・副 作 用 ・有 用 性 の 各 判 定 を 行 い,判 定 に 客 観 性 を 保 持 し,偏 りの 生 じな い よ うに配 慮 した. 小 委 員 会 に お け る臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 の 背 景 因 子 で は,重 症 度 に お い てCZON群 がCTM群 よ り中 等 症,重 症 の 症 例 が多 い傾 向 に あ るが,両 薬 剤 群 間 に は有 意 の 差 は認 め られ て い な い.治 療 開 始 時 の 症 状 ・所 見 の うち 咳 嗽 に お い て,有 意 に CZON群 に重 症 例 が 多 か った. 臨 床 効 果 で は,CZON群 の 有 効 率63.3%,CTM
群69.0%で あ り,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は認 め ら れ ず,細 菌 性 肺 炎 ・肺 化 膿 症 群,MP肺 炎 ・PAP・ オ ウ ム病 群 で も,両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た.し か し,重 症 度 に よ る層 別 の 有 効 率 に お い て,軽 症 例 でCTM群 が優 り,中 等 症 群 で は 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か った も の のCZON群 が優 れ る結 果 が得 られ て お り,CTMは 軽 症 例 に 高 い 有 効 性 を示 し,CZONは 中 等 症 以 上 の症 例 に 有 効 性 が 期 待 出 来 る の で は な い か と考 え られ た. 起 炎 菌 別 臨 床 効 果 で は,CZON群 よ りCTM群 の 有 効 率 が 上 回 って い た が,細 菌 学 的 効 果 で は CZON群 の 菌 消 失 率 がCTM群 よ り上 回 って い た.ま た,起 炎 菌 のMICはCZONがCTMよ り 有 意 に優 れ て い た. 副 作 用 に つ い て は そ の 発 現 率 お よ び内 容 に 両 薬 剤 群 間 に差 が無 く,セ フ ェ ム系 抗 生 剤 一 般 に み ら れ る もの と同様 で あ っ た. 臨 床 検 査 値 異 常 の 有 無 は195例 に つ い て 検 討 し た.小 委 員 会 に お い て は薬 剤 投 与 後 ,臨 床検査値 が 当該 患 者 担 当施 設 で の正 常 域 を逸 脱 して い る も の を異 常 と した の で,こ れ らの 中 に は 必 ず し も薬 剤 投 与 に 起 因 した 異 常 化 の み で は な く,感 染 症 の 経 過 に伴 う変 動 や 何 らか の基 礎 疾 患 に 由 来 す る可 能 性 も含 ま れ て い る.事 実,過 去 に 実 施 され た 比 較 試 験 に お い て も,か な り高 率 に検 査 値 異 常 化 が 認 め られ て い る5)∼9).今回 の 結 果 で もCZON投 与 群 で は100例 中41例(41.0%),CTM群95例 中27例 (28.4%)に 何 らか の検 査 値 異 常 が 認 め られ た が, 両 薬 剤 群 間 に有 意 の 差 は認 め られ な か った .検 査 値 異 常 の うち,主 な もの は血 清 トラ ンス ア ミラ ー ゼ の上 昇 と好 酸 球 の 増 多 で あ るが,s-GOT上 昇 例 の 出 現 率 に はCZON群 の91例 中27例29 .7%, CTM群88例 中11例12.5%と 両 薬 剤 群 間 に 有 意 の 差 が 認 め られ た.そ こで 本 試 験 参 加 各 施 設 の 正 常 範 囲 を 参 考 にs-GOTの 正 常 範 囲 を40IU以 下 に 仮 定 し た う えで,40IU以 下 か ら61IU以 上 へ 上 昇 し た 症 例 を 検 討 し た 結 果 で はCZON群 で は 91例 中11例12.5%,CTM群 で は88例 中7例8 .0%
Fig. 7 Abnormal laboratory findings ―S -GOT―
* Underlying disease
昭和61年8月20日 907 で あ り,こ の うち,100IU以 上 に上 昇 した もの は CZON群3例,CTM群2例 で あ った.す な わ ち, CZON群 に お け るs-GOTの 上 昇 は 過 半 数 が60 IU以 下 で 変 動 した にす ぎ な い も の で 特 に 問 題 な い も の と判 断 した.な お,臨 床 検 査 値 の 異 常 例 は 基 礎 疾 患(間 質 性 肺 炎)に 起 因 す る と考 え られ る 1例 を 除 き,い ず れ も追 跡 調 査 した 結 果 正 常 に 回 復 し て い た(Fig.7). 以 上,細 菌 性 肺 炎 に 対 す るCZONとCTMと の 薬 効 比 較 試 験 を 行 った 結 果,CZONは 中 等 症 以 上 の 重 篤 な 症 例 に も有 効 性 が 期 待 で き る こ とが推 察 され,ま た 安 全 性 に お い て も特 に問 題 な く,CZON は 臨 床 上 有 用 な薬 剤 で あ る こ とが 示 され た. 文 献 1) 第33回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会: 新 薬 シ ソ ポ ジ ウ ム. CZON, 東 京, 1985. 2) 松 本 慶 蔵, 他: 本 邦 に お け る 細 菌 の 病 原 性 の 明 確 な 黄 色 ブ ド ウ 球 菌. Chemotherapy, 32: 344 -353 , 1984. 3) 第26回 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会: 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム. SCE-963, 東 京, 1981. 4) 松 本 慶 蔵, 他: 細 菌 性 肺 炎 お よ び 肺 化 膿 症 を 対 象 と す るCefotiam (SCE-963) の 臨 床 評 価. Che-motherapy, 27: 399-421, 1979. 5) 中 川 圭 一, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCefoper-azoneとCefazolinの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 29: 375-424, 1981. 6) 三 木 文 雄, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCeftizox-imeとCefazolinの 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemoth-erapy, 29: 939-993, 1980. 7) 小 林 宏 行, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCefupir-amide (SM-1652) とCefmetazoleと の 二 重 盲 検 法 比 較 試 験 成 績. 感 染 症 学 雑 誌, 57: 587-629, 1983. 8) 副 島 林 造, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るAC-1370と Cefoperazoneの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 33: 481-512, 1985. 9) 三 木 文 雄, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCefminox (MT-141)とCefotaximeの 薬 効 比 較 試 験. 感 染 症 学 雑 誌, 59: 115-163, 1985.
Comparative Study of Cefuzonam (CZON) with Cefotiam in Bacterial Pneumonia and Pulmonary Suppuration
Rinzo SOEJIMA, Toshiharu MATSUSHIMA, Yoshihito NIKI, Hiroshi KAWANE, Masayasu KAWANISHI, Masatoshi WATANABE, Jiro HINO,
Yoshihisa NAKAGAWA, Shigenobu UMEKI, Masaru SUMI & Toshio KISHIMOTO
Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Kawasaki Medical School Akira SAITO, Ichiro NAKAYAMA & Masumi TOMIZAWA
The Second Department of Internal Medicine, Hokkaido University School of Medicine Shinya YASUDA, Tetsuji KORAKU & Hiromichi HORIKAWA
Respiratory Division, Sapporo National Hospital Akio HIRAYAMA & Soichiro UEHARA Department of Internal Medicine, Tonan Hospital
Masashi TAMURA, Takashi ITO, Fumitoshi YAMAUCHI, Hitoshi KOBAYASHI, Kazumichi MIYA & Yoshikatsu NEMOTO
The Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwate Medical School Tamotsu TAKISHIMA, Shiro IDA, Makoto TAKAHASHI & Tadao ISE The First Department of Internal Medicine, Tohoku University School of Medicine Kiyoshi KONNO, Kotaro OIZUMI, Akira WATANABE, Kikuo ONUMA,
Yuji NAKAI, Kosaku NAGAI, Kenji BABA, Masayuki ITO, Fumio ARM, Teruo HASUIKE & Yoichi FUKUDA
Department of Medicine, The Research Institute for Chest Diseases and Cancer, Tohoku University Izumi HAYASHI
Department of Respiratory Diseases, Iwaki Kyoritsu General Hospital Tsuguji ITO
Masaaki ARAKAWA, Koichi WADA, Masanaga TAKATO & Morito IWANAGA The Second Department of Internal Medicine, Niigata University School of Medicine
Fusanosuke, YAMASAKU & Yasutoshi SUZUKI Department of Internal Medicine, Suibarago Hospital
Osamu SEKINE & Nobuki AOKI Department of Internal Medicine, Shinrakuen Hospital Masataka KATSU, Shinji OKUI & Takashi YOKOSE Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital
Yasushi UEDA
Jikei University School of Medicine Tadashi MIYAHARA & Atsushi SAITO
The Second Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine Hideo IKEMOTO & Kazuyoshi WATANABE
Department of Internal Medicine, Juntendo University School of Medicine Hiroyuki KOBAYASHI, Kota KONO & Hiroaki TAKEDA The First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine
Keimei MASHIMO & Tadahiro KURASAWA Department of Internal Medicine, Tokyo Koseinenkin Hospital
Hiroichi TANIMOTO, Naohiko CHONABAYASHI , Kunihiko YOSHIMURA, Tatsuo NAKATANI Koichiro NAKATA, Yoshitaka NAKAMORI & Hiroko SUGI
Department of Chest Clinics, Toranomon Hospital Junzaburo KABE, Yasuyuki SANO, Koichiro KUDO ,
Tetsuzo WATANABE & Mitsuo YAMAGISHI Department of Chest Medicine, National Medical Center Hospital
Fuyuhiko HIGASHI & Yuzo FUNATSU Department of Internal Medicine, Tokyo Denryoku Hospital
Takashi INAMATSU & Shinichi OKA
Department of Internal Medicine, Tokyo Metroporitan Geriatric Hospital Akio AOYAGI
Department of Internal Medicine, National Higashi Saitama Hospital Ippei FUJIMORI, Yoshio KOBAYASHI & Mitsuo OBANA
Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital Takao OKUBO, Akira ITO, Shigeki ODAGIRI , Hideo TAKAHASHI,
Tomiji MIURA, Kaitaro YAMABE , Makio KURIHARA & Kenichi TAKAHASHI
The First Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine Fumio MATSUMOTO
Department of Internal Medicine, Kanagawa Prefectural Nursing and Hygienic School Hospital Tatsuo SATAKE, Kenzo TAKAGI , Kenichi YAMAKI, Ryujiro SUZUKI,
Shigeki YOKOYAMA, Hitoshi IWATA, Motohide SASAMOTO , Tomoyasu SASAKI, Masatoshi IMAI
& Masao TANO
The Second Department of Internal Medicine, Nagoya University School of Medicine Masahito KATO, Toshihiko TAKEUCHI , Teiichi KATO, Yoshimitsu HAYASHI,
Hidekazu HANAKI, Yoji USAMI , & Hideaki KUROKI
The First Department of Internal Medicine, Nagoya City University School of Medicine Fumiyuki KUZE, Takako MURAYAMA , Hideki NISHIYAMA & Motokazu KATO
昭 和61年8月20日 909
Hiroshi OKUBO & Yoshihiro UEDA
Department of Internal Medicine, Rakusai New Town Hospital, Kansai Medical University Tadanao TAKEDA, Naotsugu KURIHARA & Kazuhiko TERAKAWA
The First Department of Internal Medicine, Osaka City University
Yuriko OKAMOTO, Seibun YONEZU, Yube IIDA, Yoshihiko SAKAKIBARA & Kojiro YASUNAGA
The First Department of Internal Medicine, Kansai Medical University Fumio MIKI, Yoshiyasu IKUNO, Eiji INOUE, Akihito MURATA,
Shinichi TANIZAWA, Kazuo SAKAMOTO & Hirozumi SAKAI
Department of Internal Medicine, Tane General Hospital
Kenzo SHIODA, Keiji KOBAYASHI, Yoshio YAMADA & Kiyomichi YOSHIMARU Department of Internal Medicine, Osaka Rosai Hospital
Eiro TSUBURA, Koichi FUKUYAMA, Masaru NAKAGAWA, Eiji CHIKATA, Yasuhiro HASEGAWA, Einosuke UEDA & Hideki NISHIKAWA
Department of Internal Medicine, National Toneyama Hospital Yukio NISHIMOTO, Michiro YAMAKIDO, Akimitsu KAMITSUNA,
Yoshinao IHARA & Kazuo ITASAKA
The First Department of Internal Medicine, Hiroshima University School of Medicine Osamu KURIHARA, Hirofumi FUKUHARA & Hideo SASAKI
Department of Internal Medicine, Kure National Hospital Masakazu TAMURA
The Third Department of Internal Medicine, Tokushima University School of Medicine Yoshiro SAWAE & Yukio KUMAGAI
The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, and School of Health Sciences, Kyushu University
Jun NAGANO, Hiroshi NAKANO, Chiharu KUBO & Hiroko KAWAMURA Department of Internal Medicine, National Minami Fukuoka Hospital Atsushi SHINODA, Masahiro TAKAMOTO, Tsuneo ISHIBASHI,
Masashi KAWAHARA & Yasuko HARADA Department of Internal Medicine, National Omuta Hospital
Kohei HARA, Atsushi SAITO, Keizo YAMAGUCHI, Yoji SUZUYAMA, Yoshiteru SHIGENO, Takakazu KIYA, Kyoko YAMASHITA, Kazuo SASAYAMA, Toshiaki HAYASHI,
Hiroshi TOMITA, Kinichi IZUMIKAWA, Kazunori SHIMOGUCHI, Tsunetoshi KOTEDA, Koichi WATANABE
& Kazuhiro OKUNO
The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine Keizo MATSUMOTO, Fumishige SONODA, Toshiaki YOSHIDA & Akira SAKAMOTO
Department of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University Masaru NASU, Yoichiro GOTO, Jun GOTO, Takayoshi TASHIRO
Yasuko OJIRO, Minoru NISHIMIYA & Toshinori KAWASAKI
The Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita Syukuro ARAKI, Masayuki ANDO, Moritaka SUGA, Toshifumi NIIBORI,
Hidetsugu KAMIYAMA, Kazuko YOSHIDA & Fujio TANAKA The First Department of Internal Medicine, Kumamoto University School of Medicine
Kazumine KOBORI & Masao NAKATOMI
A comparative study was conducted to objectively evaluate the efficacy and safety of Cefuzonam (CZON) with Cefotiam (CTM) used as a control drug. Subjected diseases were bacterial pneumonia and pulmonary suppuration. Each drug was administered by intravenous drip infusion 1g at a time, twice a day, for 14 days as a rule. The following are the results:
1. A total of 235 patients, 117 of CZON group and 118 of CTM group, were treated, but subjected for clinical efficacy assessment by the efficacy evaluation committee were 187 cases, 99 of CZON group and 88 of CTM group, 48 cases were excluded from the evaluation.
2. Overall clinical efficacy rates were 63.3% for CZON group and 69.0% for CTM group, with no significant difference shown between the two drug groups.
3. Clinical efficacy classified by causal bacteria showed no significant difference between the two drug groups. Bacterial eradication rates were as high as 95.2% for CZON and 80.0% for CTM, but there was no significant difference between the two.
4. Against causal bacteria, MICs of CZON were significantly superior to those of CTM .
5. As for side effects incidence and abnormality in laboratory test values , no significant difference was observed between the two groups.
6. Usefulness rate for CZON was 62.2%, whereas that for CTM was 67.8% , showing no significant difference.
From these results, CZON was proved to be a useful drug for bacterial pneumonia and pulmonary suppuration.
