2011! 2012 シーズンにインフルエンザ A 感染を契機として 入院となった症例の検討
国立病院機構東京病院呼吸器センター呼吸器内科
佐藤 亮太 大島 信治 井上 恵理 赤司 俊介 川島 正裕 永井 英明
（平成 26 年 6 月 26 日受付）
（平成 26 年 12 月 22 日受理）
Key words : influenza, pneumonia, hospitalization, risk factor 要 旨
当院で 2011!2012 シーズンにインフルエンザ A 感染を契機に入院した症例は 18 例あり，それ以前の 3 シーズンの平均入院数 5.3 例（5〜6 例）と比較して著明な増加を認めた．そこで，2011!2012 シーズンの入 院例について臨床的に検討した．2009!2010 シーズンは influenza（H1N1）2009 の流行により若年者のウイ ルス性肺炎による入院例が多数報告されたが，2011!2012 シーズンは 65 歳以上の高齢者が 16!18 例（88.9％）
と多数を占めた．主な入院理由は肺炎 8 例，心不全 5 例，気管支喘息発作 3 例であった．肺炎合併 9 例（1 例は入院後に発症）は，肺炎非合併 9 例と比べ高齢（平均 85.3 10.2 歳：71.4 16.1 歳，p＜0.05）であった．
18 例中 11 例ではインフルエンザワクチンを接種されており，肺炎合併例 9 例でも 6 例で接種されていた．
発症からノイラミニダーゼ阻害剤内服までの期間は，肺炎合併例で 1.8 1.1 日，肺炎非合併例で 2.1 1.5 日 と有意差を認めなかった．17 例は軽快退院したが，1 例はインフルエンザ改善後に誤嚥性肺炎で死亡した．
ワクチン接種者でも多くの入院例を認めたが，予後は良好であった．
〔感染症誌 89：382〜387，2015〕
序 文
1999!2000 シーズン以降，感染症法に基づくインフ ルエンザの発生動向調査が厚生労働省によって行われ ており，インフルエンザ受診者数が推計されている１）． 2011!2012 シーズンからは新たに「入院サーベイラン ス」として，基幹定点医療機関からの報告で入院患者 の発生動向の把握が始まったが，経年的に入院患者の 特徴を調べた報告は少ない．
以前，我々は 2009!2010 シーズンの入院患者の特徴 を，それ以前のシーズンの患者と比較し報告してい る２）．当院のインフルエンザ A 入院例は例年 3〜6 例 程度であったが，2011!2012 シーズンは 18 例と著し く多かった．そのため，入院例の臨床的特徴を過去と の比較も行い検討した．また，肺炎合併例と肺炎非合 併例の比較も行ったので報告する．
対象と方法
2011 年 12 月から 2012 年 3 月までに，国立病院機 構東京病院【総病床数 560 床のうち呼吸器疾患病床が 300 床（結核病床 100 床を含む），慢性呼吸器疾患患 者の通院が多く，小児科はない】でインフルエンザ A ウイルス感染を契機に入院加療を行った 18 例を対 象とした．インフルエンザの診断はインフルエンザ迅 速抗原検査が陽性，またはインフルエンザウイルスに 対する血清抗体価（Hemagglutination inhibition：HI）
が 4 倍以上上昇した場合とした．肺炎の診断は胸部単 純 X 線または胸部 CT で新たな浸潤影やスリガラス 影を認め，①発熱，②咳嗽，喀痰，呼吸困難などの呼 吸器症状，③白血球増多または CRP 上昇の 3 項目中 2 項目以上を満たした場合に行った．一般細菌の混合 感染については喀痰培養，血液培養，尿中抗原検査，
抗体価の推移にて検索した．インフルエンザ発症から の期間は，症状（発熱，咽頭痛，咳嗽・喀痰，消化器 症状，倦怠感，意識障害）の発現日を day 0 として計 算した．入院適応に関しては，肺炎合併例では日本呼 原 著
別刷請求先：（〒204―8585）東京都清瀬市竹丘 3―1―1 国立病院機構東京病院呼吸器センター呼吸器内
科 佐藤 亮太
Table 1 Clinical characteristics of 18 patients admitted with influenza A Patients admitted with
influenza A, No. (%)
Patients with pneumonia, No.
Patients without
pneumonia, No. P Value
Male/Female 9/9 5/4 4/5
Mean age, years (range) 78.4±14.9 (42-95) 85.3±10.2 (65-95) 71.4±16.1 (42-90) 0.04
〜 64 2 (11.1) 0 2
65 〜 74 4 (22.2) 2 2
75 〜 84 4 (22.2) 1 3
85 〜 8 (44.4) 6 2
Clinical symptoms at admission
Fever 18 (100) 9 9 N.S.
Cough/sputum 16 (88.9) 9 7 N.S.
Dyspnea 14 (77.8) 6 8 N.S.
Fatigue 11 (61.1) 6 5 N.S.
Sore throat 4 (22.2) 1 3 N.S.
Disturbance of consciousness 3 (16.7) 1 2 N.S.
Diarrhea/vomiting 1 (5.6) 1 0 N.S.
Comorbidity 17 (94.4) 8 9 N.S.
Respiratory diseases 10 (55.6) 4 6 N.S.
Bronchial asthma 3 (16.7) 0 3 N.S.
Old tuberculosis 3 (16.7) 0 3 N.S.
NTM infection 2 (11.1) 1 1 N.S.
Bronchiectasis 2 (11.1) 1 1 N.S.
COPD 1 (5.6) 1 0 N.S.
Pulmonary aspergilosis 1 (5.6) 0 1 N.S.
Pneumoconiosis 1 (5.6) 1 0 N.S.
Cardiovascular diseases 7 (38.9) 4 3 N.S.
Dementia・cerebrovascular diseases 6 (33.3) 3 3 N.S.
Diabetes mellitus 2 (11.1) 1 1 N.S.
CKD 2 (11.1) 1 1 N.S.
Influenza vaccination 11 (61.1) 6 5 N.S.
Pneumococcal vaccination 7 (38.9) 3 4 N.S.
Laboratory date
WBC (×103/mm3) 8.9±3.6 11.0±2.6 6.8±3.2 0.01
CRP (mg/dL) 9.7±6.9 14.7±5.3 4.7±4.1 ＜0.001
Abbreviations: NTM＝nontuberculous mycobacteria, COPD＝chronic obstructive pulmonary disease, CKD＝chronic kid- ney disease, N.S.＝Not Significant
吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン３），気管支 喘息合併例では日本アレルギー学会 アレルギー総合 ガイドライン４）に従った．その他では呼吸不全を認め る症例，ADL（activities of daily living）の著しく低 下した症例，意識障害を認める症例など外来治療が困 難と判断された症例を入院治療の対象とした．
本文中と Tableにおける結果は，平均±標準偏差
（SD：standard deviation）で記載した．統計学的処 理は，群間比較は連続変数の場合には一元配置の分散 分析を用い，離散変数の場合はχ二乗検定もしくは Fisher の直接確率検定を行った．
成 績
1．患者背景，症状，ワクチン接種状況（Table 1）
18 例の内訳は男性 9 例，女性 9 例，平均年齢 78.4 14.9 歳（42〜95 歳），全例でインフルエンザ迅速抗原 検査にて診断した．65 歳以上の高齢者が 16 例（88.9％）
を占めた．主な症状としては発熱 18 例，咳嗽・喀痰 16 例，呼吸困難 14 例，意識障害 3 例（重複あり）で
あった．
基礎疾患を有する症例は 17 例で，内訳は呼吸器疾 患 10 例，心・血管疾患 7 例，認知症・脳血管障害 6 例，糖尿病 2 例，慢性腎臓病 2 例などであった（重複 あり）．呼吸器疾患は気管支喘息，肺結核後遺症がそ れぞれ 3 例，非結核性抗酸菌症，気管支拡張症がそれ ぞれ 2 例，慢性閉塞性肺疾患，肺アスペルギルス症，
塵肺がそれぞれ 1 例であった（重複あり）．
インフルエンザワクチンは 11 例で接種されていた が，6 例で未接種，1 例では不明であった．肺炎球菌 ワクチンは 7 例で既接種，10 例で未接種，1 例では不 明であった．両ワクチン接種者は 6 例であった．
2．入院理由（Table 2）
主な入院の理由は肺炎が 8 例，心不全が 5 例，気管 支喘息発作 3 例，慢性呼吸不全の増悪 3 例，気胸 2 例 であった（3 例で肺炎と心不全，1 例で気胸と慢性呼 吸不全増悪を併発）．
インフルエンザ発症者では，高齢者ほど入院率は高
Fig. 1 Age distribution of the patients with influen- za A in the 2011/2012 season.
[number of patients]
[year old]
Table 2 Reasons for hospitalization with influenza A
2008-09 2009-10 2010-11 2011-12 2012-13 2013-14
Cases 33 62 52 55 121 75
Age 48.3±20.6 34.9±19.3 47.8±19.2 62.2±21.2 54.6±23.3 53.7±20.4
Admission (%) 5 (15.2%) 6 (9.7%) 5 (9.6%) 18 (32.7%) 11 (9.1%) 8 (10.7%)
Reasons for hospitalization p-value
Asthma attack 4 2 1 3 1 1 N.S.
Pneumonia 0 4 3 8※ 5 3 N.S.
Renal or cardiac failure 1 0 0 5※ 2 1 N.S.
Exacerbation of COPD/TB-S 0 0 0 3# 1 0 N.S.
pneumothorax 0 0 0 2# 0 0 N.S.
others 0 0 1 1 2 3 N.S.
Three cases (※) had both pneumonia and cardiac failure, and another case (#) had pneumothorax and exacerbation of TB se- quelae.
Abbreviations: COPD＝chronic obstructive pulmonary disease, TB-S＝tuberculosis sequelae
く，70 歳以上の入院率は 58.3％（14!24 例）で 70 歳 未満 12.9％（4!31 例）と比較し有意に高値であった
（p＜0.001）（Fig. 1）．
3．治療と予後
全例でノイラミニダーゼ阻害剤が投与されている．
oseltamivir は 9 例，peramivir は 10 例に使 用 さ れ て いた．1 例は外来で oseltamivir が投与され入院後に peramivir に変更された．発症からノイラミニダーゼ 阻害剤投与までの期間は平均 1.9 1.3 日であった．全 身性のステロイド投与は，気管支喘息発作を伴った 3 例と，急性肺障害の 2 例で行われた．17 例は軽快退 院したが，1 例はインフルエンザ軽快後に誤嚥性肺炎 をきたし死亡した．
4．肺炎合併例と肺炎非合併例の比較（Table 1）
肺炎合併 9 例（1 例は入院後に発症）の平均年齢 85.3 10.2 歳（65〜95 歳），肺 炎 非 合 併 9 例 の 平 均 年 齢 71.4 16.1 歳（42〜90 歳）であり，肺炎合併例は有 意に高齢であった（p＜0.05）．症状と基礎疾患に有意
差はなかった．
肺炎合併例のインフルエンザワクチン接種状況は，6 例で接種あり，2 例で接種なし，1 例で不明．肺炎球 菌ワクチン接種状況は 3 例で接種あり，5 例で接種な し，1 例で不明であった．肺炎球菌肺炎と診断された 4 例では 2 例で肺炎球菌ワクチン接種なし，1 例で接 種あり，1 例では不明であった．
肺炎例で使用されたノイラミニダーゼ阻害剤は，
peramivir が 6 例，oseltamivir が 4 例に使 用 さ れ た．
1 例 で は 外 来 で oseltamivir が 投 与 さ れ，入 院 後 に peramivir に変更された．抗菌薬は sulbactam!am- picillin が 6 例，ceftriaxone，tazobactam!piperacillin，
levofloxacin がそれぞれ 1 例で使用された．肺炎非合 併例では oseltamivir が 5 例と最も多く，peramivir 4 例であった．発症からノイラミニダーゼ阻害剤使用ま での期間は，肺炎合併例 1.8 1.1 日，肺炎非合併例 2.1 1.5 日で有意差はなかった．
5．過去のシーズンとの比較（Fig. 2，Table 2）
外 来 患 者 の 年 齢 分 布 で は influenza（H1N1）2009 の流行した 2009〜2010 シーズンでは 40 歳未満に多 く，2011〜2012 シーズンは 60 歳以上の高齢者にピー クを認めた．70 歳以上の受診者数の割合を，2011!2012 シーズンと前 3 シーズ ン で 比 較 す る と，2011!2012 シーズンは 2009!2010 シーズンと 2010!2011 シー ズ ンに対して有意に 70 歳以上の受診者数が多かった（そ れぞれ p＜0.0001，p＝0.0014，Bonferroni 法で p＜0.017 を有意水準とした）．
2012〜2013 シーズンに関しては，外来受診者数は 121 例と著明に増加したが，入院数は 11 例であり，入 院率は 9.1％ であった．
入院理由に関しては，以前はインフルエンザ感染を 誘 因 と し た 気 管 支 喘 息 発 作 と 肺 炎 が 多 か っ た が，
2011〜2012 シーズンでは肺炎と心不全が増加してい
Fig. 2 Age distribution of the outpatients with influenza A in an NHO Tokyo hospital in 2008/2009, 2009/2010, 2010/2011, 2011/2012, and 2013/2014.
[number of patients]
[year old]
た．
考 察
インフルエンザは冬季に流行を繰り返し，高齢者や 基礎疾患を有する症例で重篤となり易い．当院ではイ ンフルエンザウイルス A 感染を契機に入院を要する 症例は，2008〜2011 年までの 3 シーズンは 5.3 0.5 例 であるのに対し２），2011!2012 シーズンは 18 例（過去 3 シーズンの平均＋2SD より多数）と多かった．influ- enza（H1N1）2009 が流行した 2009!2010 シーズンは 若年者のウイルス性肺炎による入院が増加したと報告 されているが，2011!2012 シーズンの当院の入院患者 は平均年齢 78.4 歳，65 歳以上が 88.9％ と高齢者が著 明に多かった．
当院のインフルエンザ A 外来受診者数は，2011!
2012 シ ー ズ ン に 55 例 で 前 3 シ ー ズ ン の 平 均 49 例
（33〜62 例）と比べても例年並みであった．しかしな がら，受診者の平均年齢は過去 3 シーズン（34.9〜48.3 歳）と比べ 62.2 歳と著明に高かった．また，2011!2012 シーズンの 70 歳以上受診者の入院率は，58.3％ と著 しく高率であった．これらから 2011!2012 シーズンは 感染者の高年齢相へのシフト，高齢者の高い入院率に より入院患者数が著明に増加したと考えられた．厚生 労働省の医療従事者向け疫学情報では 2011!2012 シー ズンのインフルエンザによる推計受診者は 1,648 万人 と推計されている．また 2010!2011 シーズンの推計受 診者は 1,159 万人，2009!2010 シ ー ズ ン は 2,061 万 人 であった１）．2011!2012 シーズンの 60 歳以上推計受診 者数は前シーズンと比較し 1.8 倍と増加し，入院サー ベイランスでは 60 歳以上が成人入院例の 82.8％ であ
ることから，全国的に高齢者受診者数・入院数が増加 していたと考えられる．
当院では 2012!2013 シーズン外来受診者が 121 例と 増加をしているが，入院数は 11 例で入院率 9.1％ で あった．2011!2012 シーズンと比較すると，入院数，
入院率は減少しているが，その理由としては外来受診 者の平均年齢が 54.6 23.3 歳と若く，重症 に 至 ら な かったものと考えられる．
2007!2008，2008!2009 シーズンは A（H1）（ソ 連），
2009!2010，2010!2011 シーズ ン は influenza（H1N1）
2009 が流行の主体であり，2011!2012 シーズンに流 行した A（H3）は 2006!2007 シーズン以来の流行と なった．2011!2012 シーズンはほとんどが A（H3）と 報告されている１）ので，ウイルスの亜型は精査してい ないが，当院の症例も多くが A（H3）であったと推 測している．また 2011!2012 シーズンに全国で分離さ れた A（H3）ウイルス株の解析ではワクチン類似株 が 12.2％，変異株が 45.6％ であった５）．5 シーズンぶ りに A（H3）が流行したことやワクチン変異株が多 かったことが，基礎疾患を有する高齢者の感染数増加，
入院数増加につながった可能性がある．
当院の過去の症例では，入院理由として気管支喘息 発作が比較的多かったが，2011!2012 シーズンは肺炎 や心不全の割合が増加している．高齢者では，インフ ルエンザに高率に細菌性肺炎を合併すること６），基礎 疾患として心血管障害を合併する高齢者が多かったこ とが原因と考えられる．
インフルエンザウイルス感染後では細菌性肺炎の合 併が多くみられ，重篤化することが明らかになってい
る７）．そのため日本呼吸器学会は成人市中肺炎診療ガ イドライン８），医療・介護関連肺炎診療ガイドライン９）
でハイリスク群（65 歳以上の高齢者，医療関連施設 入所者，呼吸器系や心血管系の慢性疾患患者，糖尿病 患者など）にインフルエンザワクチンの接種を推奨し ている．60 歳以上において流行株が一致した場合に は 58％ のインフルエンザ発症抑制が報告１０）され，特 に高齢者ではインフルエンザワクチンと肺炎球菌ワク チンの併用で心肺合併症の減少，入院率の減少や死亡 率低下が報告されている１１）１２）．今回の検討で入院症例 のインフルエンザワクチン接種率は 61.1％ で，肺炎 球菌ワクチン接種率は 38.9％ であった．厚生労働省 によると 65 歳以上および 60 歳以上で特定の疾患を有 するハイリスク群に行われているインフルエンザ定期 接種の実施率は 51.7％（2011!2012 シーズン）であり１３）， 今回検討した入院症例のワクチン接種率はほぼ同等で あった．2011!2012 シーズンに関しては変異株も多く，
ワクチンの有効性が低下していた可能性がある．合併 した細菌性肺炎の起因菌は肺炎球菌が最も多かった が，肺炎球菌ワクチンの接種率は 40％ 弱と不十分で あった．インフルエンザワクチンとともに肺炎球菌ワ クチンの接種率向上が望まれる．
ノイラミニダーゼ阻害剤の遅れは重篤化につながる とされ，早期投与の重要性が指摘されている１４）．今回 の入院例は発症からノイラミニダーゼ阻害剤投与まで 平均 1.9 日で，比較的早期に投薬が行われていた．肺 炎合併例と肺炎非合併例の比較でも投与までの期間に 有意差はなかった．死亡例はインフルエンザ軽快後に 誤嚥性肺炎を合併した 1 例のみで，高齢者が多かった にも関わらず良好な予後を得られた一因と推測してい る．
使用薬剤に関しては肺炎合併例では peramivir が選 択される傾向があった．これは peramivir が他のノイ ラミニダーゼ阻害剤と比較して良好な抗ウイルス効果 が示されていること１５），経静脈的に確実に投与できる 点を考慮して，薬剤選択がされていたためと考えられ る．
2011!2012 シーズンは例年と比較して，高齢者を中 心とした多数の入院例を認めた．入院患者にはワクチ ン接種者も含まれており，ノイラミニダーゼ阻害剤投 与の遅れも少なかった．ワクチン接種や早期の診断・
治療開始が望ましいことは確かだが，それでも高齢者 では肺炎や心不全を併発し重篤化することがあり，今 後さらに高齢化の進む日本では，十分な注意が必要で ある．
利益相反自己申告：申告すべきものなし 文 献
1）厚生労働省：インフルエンザに関する報道発表
資料．Available at：URL：http:!!www.mhlw.g o.jp!bunya!kenkou!kekkaku-kansenshou01!hou dou.html
2）三上 優，有賀晴之，大島信治，永井英明：新
型インフルエンザ A の感染を契機に呼吸器疾患 を合併し入院となった成人例 6 例の臨床的検討 と季節性インフルエンザとの比較．感染症誌 2011；85：144―9.
3）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドラ
イン作成委員会：成人市中肺炎診療ガイドライ ン．杏林舎，東京，2007；p. 9―13.
4）日本アレルギー学会：アレルギー総合ガイドラ
イン 2013．協和企画，東京，2013；p. 89―90.
5）国立感染症研究所 感染症情報センター：病原
微生物検出情報．Available at：URL：http:!!ids c.nih.go.jp!iasr!rapid!pr3862.html
6）鈴木勇三，源馬 均，佐藤雅樹，小清水直樹，須 田隆文，千田金吾：インフルエンザに混合感染 した細菌性肺炎の検討．日呼吸会誌 2007；45：
667―72.
7）van der Sluijs KF, van der Poll T, Lutter R, Juf- fermans NP, Schultz MJ：Bench-to-bedside re- view：bacterial pneumonia with influenza―
pathogenesis and clinical implications. Crit Care 2010；14：219.
8）日本呼吸器学会 呼吸器感染症に関するガイド
ライン作成委員会：成人市中肺炎診療ガイドラ イン．日本呼吸器学会，東京，2007；p. 71.
9）日本呼吸器学会 医療・介護関連肺炎診療ガイ
ドライン作成員会：医療・介護関連肺炎診療ガ イドライン．日本呼吸器学会，東京，2011；p. 36―
9.
10）Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ, Knottnerus JA：The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial.
JAMA 1994；272：1661―5.
11）Hung IF, Leung AY, Chu DW, Leung D, Che- ung T, Chan CK,et al.：Prevention of acute myocardial infarction and stroke among elderly persons by dual pneumococcal and influenza vaccination：a prospective cohort study. Clin Infec Dis 2010；51：1007―16.
12）Christenson B, Hedlund J, Lundbergh P, Ortqvist A：Additive preventive effect of influ- enza and pneumococcal vaccines in elderly per- sons. Eur Respir J 2004；23：363―8.
13）厚生労働省：定期の予防接種実施者数．Available at：URL：http:!!www.mhlw.go.jp!topics!bcg!o ther!5.html
14）Jain S, Benoit SR, Skarbinski J, Brameley AM, Finelli L ： Influenza-associated pneumonia among hospitalized patients with 2009 pandemic influenza A(H1N1) virus-United States, 2009.
Clin Infect Dis 2012；54：1221―9.
15）Shobugawa Y, Saito R, Sato I, Kawashima T, Dapat C, Dapat IC,et al.：Clinical effectiveness
of neuraminidase inhibitors--oseltamivir, zanami- vir, laninamivir, and peramivir--for treatment of influenza A(H3N2) and A(H1N1)pdm09 infec-
tion：an observational study in the 2010―2011 influenza season in Japan. J Infect Chemother 2012；18：858―64.
Clinical Features of Hospitalized Cases due to Influenza Virus A Infection in the 2011!2012 Season Ryota SATO, Nobuharu OHSHIMA, Eri INOUE, Shunsuke AKASHI,
Masahiro KAWASHIMA & Hideaki NAGAI
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Tokyo National Hospital
In the 2011!2012 season, 18 patients were admitted to our hospital due to influenza virus A infection and the number had increased compared to the previous 3 years (average 5.3 patients!year). Therefore we evaluated the clinical characteristics, treatment, and prognosis of hospitalized cases. Although there were many reports on viral pneumonia caused by influenza (H1N1) 2009 among the young population in the 2009!
2010 season, 16 out of 18 hospitalized patients were over 65 years-old in the 2011!2012 season. Major causes of admission were pneumonia in 8 cases, heart failure in 5 cases and bronchial asthma attack in 3 cases. The average age of 9 patients with pneumonia was higher significantly compared to 9 patients without pneumo- nia (average age 85.3 10.2：71.4 16.1, p ＜ 0.05). Influenza vaccination was performed in 11 patients in to- tal, and 6 out of 9 patients with pneumonia. The interval from illness onset to administration of neuramini- dase inhibitors was 1.8 1.1 days in cases with pneumonia and 2.1 1.5 days in cases without pneumonia.
Though 17 patients got well, one patient died from aspiration pneumonia after recovering from influenza A infection. In the 2011!2012 season, although many patients who had received vaccination needed to be hos- pitalized because of influenza A infection, the prognosis was fairly good.
