はじめに
魚油などに含まれるエイコサペンタエン酸（eicosa- pentaenoic acid；以下、EPAと略）やドコサヘキサエン 酸（docosahexaenoic acid；以下、DHAと略）などの多 価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid；以下、
PUFAと略）には、古くから炎症を抑える働きがあると言 われてきた。n-3系 PUFAには心血管保護作用や抗炎症 作用の報告が多数あり、健康食品などとしても認知度が 高まっている1）。その作用機序は十分に解明されていな かったが、近年 EPAなどから代謝される生理活性物質の 一つであるレゾルビンが同定され、その抗炎症作用が注目 されてきた。抗炎症性作用を有するレゾルビンを中心とし た脂質メディエーターと PUFAの役割について概説する。
n-6系と n-3系の多価不飽和脂肪酸
多価不飽和脂肪酸は、最初の二重結合がメチル端から 数えて3番目と4番目の炭素間に位置するn-3系 PUFA
と、6番目と7番目の炭素間に位置するn-6系 PUFAと に分けられる。リン脂質の主要な構成成分として細胞膜 に多く含まれているが、これらの脂肪酸は体内で生合成 できないため、必須脂肪酸として摂取する必要がある。
n-6系 PUFAのアラキドン酸に、シクロオキシゲナーゼ
（cyclooxygenase；以下、COXと略）が作用するとプロスタ グランジンが産生され、リポキシゲナーゼ（lipoxygenase；
以下、LOと略）が作用するとロイコトリエンが産生され る。これらの過程はアラキドン酸カスケードと呼ばれ、プ ロスタグランジンやロイコトリエンは主に起炎性の脂質メ ディエーターとして働き、炎症を促進する。これには、炎 症反応初期に n-6系 PUFAが血管透過性を亢進し、好 中球の浸潤・活性化に関与していることがあげられる。
これに対して、EPAや DHAなどの n-3系 PUFAに は抗炎症作用があることが報告されている。それには n-3系 PUFAの代謝産物の一つであるレゾルビンなどの 脂質メディエーターが重要な働きをしていることがわかっ てきた（図1） 2）。
脂質メディエーター*
keywords：
n-3系多価不飽和脂肪酸、レゾルビン、抗炎症性脂質メディエーター
竹山葊光1）2） Hiromitsu TAKEYAMA 社本智也 Tomoya SHAMOTO2）
◆第29回日本静脈経腸栄養学会学術集会会長1） 名古屋市立大学大学院医学研究科 消化器外科2）
The president of the 29th Annual Meeting of Japanese Society for Parenteral and Enteral Nutrition1）
Department of Gastroenterological Surgery, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences
n-3系多価不飽和脂肪酸（EPAや DHA）には炎症を抑える働きが報告されてきたが、
その作用機序は十分には解明されていない。近年、n-3系多価不飽和脂肪酸から細 胞間生合成経路によって産生されるレゾルビンなどの代謝産物が同定された。これら は脂質メディエーターとして働き、炎症の消退に積極的に関わっていることが示された。
炎症を強力に収束する作用を持ち、炎症を基盤とするさまざまな疾患に対して効果が 期待されている。このような脂質メディエーターの生理活性機構の理解が n-3系多価 不飽和脂肪酸の抗炎症効果の解明につながると考えられる。
*Lipid mediator
総説
EPAについて
n-3系 PUFAが最初に注目されたのは、1970年代の グリーンランドでの疫学調査まで遡る。EPAを豊富に摂 取するイヌイットに急性心筋梗塞の発症が少なかったこ とが報告され、以後 n-3系 PUFAの疾病予防効果に関 する多くの研究がなされてきた。その結果、n-3系 PUFA は、臓器機能保持、炎症性腸疾患、そして心血管系疾患 に有利に働くことがわかってきた3）。近年、日本における 大規模無作為化比較試験 JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）においても、EPA投与による抗動 脈硬化作用により、心血管系疾患の合併が減少すること が示された4）。これらの作用機序は、血小板凝集抑制や 脂質代謝異常の改善によるものと考えられてきた。しかし ながら、新しい脂質メディエーターの発見によって塗り替 えられようとしている。
Fat-1マウスについて
哺乳類は n-3系 PUFAを体内で合成することはでき ないが、回虫 Caenorhabditis elegansは fat-1という遺 伝子を持ち、これに誘導される酵素が n-6系 PUFAを n-3系 PUFAへ変換することが明らかとなった。Kang らは、fat-1遺伝子を導入したマウス（Fat-1マウス）を作成 し、以後このモデルを用いた実験により様々な炎症性疾 患におけるn-3系 PUFAの役割が報告された5）。n-3系
PUFAの効果を実証する
in vivo
での実験においては、それまでは食事に含まれる他の微量成分の影響が完全 には否定できないという問題があったが、このモデルによ り解決された。さらに炎症と癌に関する実験でもこのモ デルは応用され、大腸炎を基礎疾患として発生する腫瘍 の形成を抑制するといった n-3系 PUFAの腫瘍抑制効 果が報告されている。表1に Fat-1マウスの炎症性疾患 および癌に対する抵抗性の主な報告を示す6）〜15）。
脂質メディエーターによる抗炎症作用
炎症反応は、外傷や感染に対して起こる生体の反応で ある。腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor；以下、
TNFと略）やインターロイキン（interleukin；以下、ILと 略）などのサイトカインに加えて、プロスタグランジンやロ イコトリエンなどの炎症性の作用を持つ脂質メディエー ターも関与している。これらにより、好中球の浸潤・活性 化が惹起され、発赤・熱感・腫脹・疼痛（Celsusの4主徴）
といった症状が現れる。炎症の消退はこれら起炎性物質 の減弱によって生じる受動的な反応と考えられてきたが、
近年、受動的ではなく能動的な反応であり、そこに抗炎 症性の作用を持つ脂質メディエーターが関与しているこ とがわかってきた16）。これらの脂質メディエーターは炎症 を積極的に収束する作用を持つと考えられる。
抗炎症性の作用を持つ脂質メディエーターは、1984年
図1 n-3系とn-6系不飽和脂肪酸から産生される 脂質メディエーター
n-6 系のアラキドン酸からは、主に起炎性に働くプロスタグランジン とロイコトリエンに加え、抗炎症性のリポキシンが生成する。n-3系 の EPAからはレゾルビン Eが、DHAからはレゾルビン Dとプロテク チン Dなどの抗炎症性脂質メディエーターが生成する。
表1 Fat-1マウスの抵抗性
炎症
炎症性腸疾患 DSS（デキストラン硫酸ナトリウム）投与による組織障 害の抑制、炎症性 cytokineの抑制、粘膜防御因子の 増強6)
網膜症 高酸素投与後の異常な血管新生の抑制7)
急性肺障害 LPSの気管内投与による肺障害の抑制、白血球浸潤お よび蛋白漏出の抑制8)
糖尿病 インスリン抵抗性の抑制と耐糖能の改善9) 動脈硬化 apoE-/-モデルにおける動脈硬化の抑制10)
癌
メラノーマ melanoma B16 細胞移植後の増殖抑制、PTENの発 現亢進11)
大腸癌 DSSとアゾキシメタン投与による大腸炎を基礎疾患とし て発生する腫瘍の形成を抑制、NF-κB活性の抑制12) 前立腺癌 前立腺特異的 PTEN knockoutモデルにおける前立
腺癌の進行抑制13)
肝臓癌 DEN（ジエチルニトロソアミン）投与による肝腫瘍形成 の抑制14)
膵臓癌 KrasG12D/+モデルにおける膵癌形成の抑制15)
の Serhanらによるアラキドン酸由来の生理活性物質リ ポキシンの発見にはじまり、様々な検討がなされてきた17）。 近年、Serhanらは、マウスの背中に空気嚢を作成し、そ こに TNFで炎症を誘発し、得られた炎症滲出液のメタ ボローム解析により、EPA由来のレゾルビンという新たな 脂質メディエーターを発見した18）19）。
レゾルビンの合成
EPAは内皮細胞で、アスピリンによってアセチル化さ れた COX-2の作用により18R-ヒドロキシエイコサペンタ エン酸（18R-hydroxy eicosapentaenoic acid；18R-HEPE）
に変換される。これが白血球に取り込まれて5-LOにより 代謝されて、レゾルビン E1が作られる。すなわち活性化 した好中球が血管内皮細胞と接着し、細胞間生合成経路 によってレゾルビン E1が合成される（図2）20）。アスピリ ンの抗炎症効果は、COX-2をアセチル化することでプロ スタグランジンなどの起炎性メディエーターの産生を抑制 することに由来すると考えられてきたが、アセチル化され た COX-2はリポキシン、レゾルビン、およびプロテクチン などの抗炎症性の脂質メディエーターの合成に関与して いることがわかってきた19）。選択的 COX-2阻害薬が、心 血管系疾患のリスクを高める副作用の原因として、これら の抗炎症性脂質メディエーターの産生を抑制している可 能性が考えられる。また一方で、アスピリンの非存在下に おいても、微生物由来のチトクロムP450によって18R-HEPE
が合成され、レゾルビン E1が作られる経路も報告されて おり、さらなる検討が待たれている20）。
また DHAに15-LOまたはアセチル化された COX-2 が作用して産生される17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸
（17-hydroxy docosahexaenoic acid；17-HDHA）に、
白血球の5-LOが作用してレゾルビン Dが合成される。
現在では n-3系 PUFA由来の脂質メディエーターとして、
EPA由来のレゾルビン E1〜 E3、DHA由来のレゾルビ ン D1〜 D4、プロテクチン D1が同定されている。
これらの受容体についてはまだ十分には解明されてい ないが、レゾルビン E1は Gタンパク質共役型受容体で ある ChemR23と BLT1に結合することが知られ、また レゾルビン D1は ALXおよび GPR32と結合することが 判明している21）。
レゾルビンの作用
炎症は炎症細胞の浸潤が収まることで自然に消退して いくと考えられていたが、炎症の収束には、積極的に関わ るメディエーターが存在していることがわかってきた。レ ゾルビン E1は、炎症初期の好中球の浸潤を抑制するだ けでなく、単球の遊出を促進し、マクロファージがアポ トーシスした好中球を貪食する機能を亢進する。さらにレゾ ルビンE1には、マクロファージのリンパ系を通したクリアラ ンスを促進する機能を有することがわかってきた（図3）16）22）。
図2 レゾルビンE1の産生経路
EPAは内皮細胞でアスピリンによってアセチル化された COX-2、ま たは微生物由来のチトクロム P450によって18R-HEPEに変換され、
さらに白血球の5-LOにより代謝されレゾルビン E1が生成する。
図3 レゾルビンE1の作用
レゾルビン E1は、好中球の浸潤を抑制するだけでなく、単球の遊出 を促進しマクロファージがアポトーシスした好中球を貪食する機能 を促進、またマクロファージのリンパ系への移行を促進し、炎症を積 極的に収束に導く作用を持つ。
このように炎症性好中球が消失し、異物が早期にクリア ランスされることが、炎症に対する組織の修復という点で 重要であり、慢性炎症への移行や組織の線維化を防ぐこ とにつながっていくと考えられる。
炎症を病態としている疾患は、心血管障害、腫瘍、膠原 病、神経疾患、およびアレルギー疾患など多岐にわたる。
動物を用いた各種疾患病態モデルに対するレゾルビンの作 用が報告されている。その主なものを表2に示す23）〜27）。
慢性炎症と癌
慢性炎症と発癌は密接な関係があることが示唆されて いる。C型肝炎ウイルス感染や B型肝炎ウイルス感染に よる慢性肝疾患と肝癌、ヘリコバクターピロリ菌の感染に よる慢性胃炎と胃癌などのように、さまざまな臓器におい て慢性炎症と発癌との因果関係が報告されている。また 感染症による慢性炎症ばかりでなく、自己免疫性の炎症 性腸疾患からも大腸癌が高率に発生することが知られて いる28）。
TNFやIL-1、IL-6などの炎症性サイトカインは、癌細胞 の増殖やそれに必要な血管新生を亢進することが報告さ れている。IL-1は、転移に関わることも報告されており29）、 炎症が癌の転移に関与していると考えられる。
癌悪液質においても、IL-6や TNFなどの炎症性サイ トカインの関与が報告されてきた。炎症反応の高い癌は 予後が悪いことは臨床的に知られていたが、大腸癌にお いても炎症が亢進している癌は予後不良であることが報 告されている30）。EPAは NF-κBの活性化を抑制し、炎 症性サイトカインの産生を制御することから、EPAを含 有する免疫栄養療法が注目されている。現在、当教室で も大腸癌周術期におけるEPAの効果に着目し、EPAに
富んだ経腸栄養剤のプロシュア®を用いた前向き試験を 行っている。他にも、EPAの癌に対する効果の報告は散 見されるが、EPAの代謝産物であるレゾルビンなどの脂 質メディエーターがその働きに寄与していることはまだ十 分に検討されていない。今後はレゾルビンを含めた抗炎 症性脂質メディエーターの抗癌作用の解明が待たれると ころである31）。
近年、英国において大腸腺腫を内視鏡にて切除した後 の患者群に、EPAとアスピリンをそれぞれもしくは両方 投与し、腺腫の再発生に関する効果を大規模に前向き調 査するSeafood Polyp Prevention Trialが開始されて いる。この trialでは副次的に、レゾルビンなどの脂質メ ディエーターの各組織での濃度を測定することが予定さ れており、結果が注目されている32）。
おわりに
EPAなどの n-3系 PUFAから代謝されるレゾルビン について解説をした。これらの抗炎症性脂質メディエー ターは、炎症部位で白血球や上皮細胞などの相互関係で 生成されるものであるが、生体内にどの程度存在してい るかは十分解明されていない。しかし現在得られている 結果からは、強力な抗炎症性作用を認め、炎症を基盤と する様々な疾患に対する効果が期待されている。また今 後はレゾルビン以外にも、さらに強力な作用を持つ脂質 メディエーターが、n-3系 PUFAの代謝産物から発見さ れることも考えられる。
また EPAを含む製剤による免疫栄養療法が幅広く行 われるようになってきているが、これらの抗炎症性脂質メ ディエーターの作用の解析がさらにすすめば、EPAの効 果のメカニズムがさらに解明されると思われる。今後、
EPAとその脂質メディエーターのさらなる研究が、基礎・
臨床の両輪においてさらに検証されていくことを期待し たい。
表2 レゾルビンのマウス病態モデルにおける作用
病態モデル レゾルビン 作用
腹膜炎 E1 好中球の浸潤抑制、貪食細胞のリンパへ の移行促進16）
腸炎 E1 好中球の浸潤抑制、体重減少抑制、死亡 率低下23）
喘息 E1 好酸球・リンパ球の集積抑制24）
網膜症 D1、E1 異常血管新生の抑制25）
炎症性疼痛 D1、E1 疼痛抑制、痛覚過敏の抑制26）
敗血症 D2 好中球の浸潤抑制、炎症性サイトカイン 抑制27）
参考文献1） Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr 21: 495-505, 2002.
2） 社本智也, 松尾洋一, 竹山葊光. EPAとレゾルビン. 臨床栄養 121: 494-498, 2012.
3） Dyerberg J, Bang HO, Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr 28: 958-966, 1975.
4） Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients （JELIS）: a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 31:
1090-1098, 2007.
5） Kang JX. Fat-1 transgenic mice: a new model for omega-3 research. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 77: 263-267, 2007.
6） Hudert CA, Weylandt KH, Lu Y, et al. Transgenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis. Proc Natl Acad Sci USA 103: 111276-111281, 2006.
7） Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, et al. Increased dietary intake of ω-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med 13: 868-873, 2007.
8） Mayer K, Kiessling A, Ott J, et al. Acute lung injury is reduced in fat-1 mice endogenously synthesizing n-3 fatty acids. Am J Respir Crit Care Med 15: 474-483, 2009.
9） White PJ, Arita M, Taguchi R, et al. Transgenic restoration of long-chain n-3 fatty acids in insulin target tissues improves resolution capacity and alleviates obesity-linked inflammation and insulin resistance in high-fat-fed mice. Diabetes 59: 3066-3073, 2010.
10） Wan JB, Huang LL, Rong R, et al. Endogenously decreasing tissue n-6/n-3 fatty acid ratio reduces atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice by inhibiting systemic and vascular inflammation.
Anterioscler Thromb Vasc Biol 30: 2487-2494, 2010.
11） Xia S, Lu Y, Wang J, et al. Melanoma growth is reduced in fat-1 transgenic mice: impact of omega-6/
omega-3 essential fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA 15: 12499-12504, 2006.
12） Nowak J, Weylandt KH, Habbel P, et al. Colitis-associated colon tumorigenesis is suppressed in transgenic mice rich in endogenous n-3 fatty acids. Carcinogenesis 28: 1991-1995, 2007
13） Berquin IM, Min Y, Wu R, et al. Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 and omega-6 fatty acids. J Clin Invest 117: 1866-1875, 2007.
14） Weylandt KH, Krause LF, Gomolka B, et al. Suppressed liver tumorigenesis in fat-1 mice with elevated omega-3 fatty acids is associated with increases omega-3 derived lipid mediators and reduced TNF-α.
Carcinogenesis 32: 897-903, 2011.
15） Mohammed A, Janakiram NB, Brewer M, et al. Endogenous n-3 polyunsaturated fatty acids delay progression of pancreatic ductal adenocarcinoma in Fat-1-p48 （Cre/+）-LSL-Kras （G12D/+） mice. Neoplasia 14: 1249-1259, 2012.
16） Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE, et al. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro- resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol 8: 349-361, 2008.
17） Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc Natl Acad USA 81: 5335-5339, 1984.
18） Serhan CN, Clish CB, Brannon J, et al. Novel functional sets of lipid-derived mediators with anti- inflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal anti- inflammatory drugs and transcellular processing. J Exp Med 192: 1197-1204, 2000.
19） Serhan CN, Yacoubian S, Yang R. Anti-inflammatory and pro-resolving lipid mediators. Annu Rev Pathol 3:
279-312, 2008.
20） Arita M, Bianchini F, Aliberti J, et al. Stereochemical assignment, antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin E1. J Exp Med 201:713-722, 2005.
21） Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, et al. Resolvin D1 binds human phagocytes with evidences for proresolving receptors. Proc Natl Acad Sci 107: 1660-1665, 2010.
22） Schwab JM, Chiang N, Arita M, et al. Resolvin E1 and Protectin D1 activate inflammation-resolution programs. Nature 447: 869-874, 2007.
23） Arita M, Yoshida M, Hong S, et al. Resolvin E1, an endogenous lipid mediator derived from omega-3 eicosapentaenoic acid, protects against 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. Proc Natl Acad
Sci USA 102: 7671-7676, 2005.
24） Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, et al. Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Biochem Biophys Res 367: 509-515, 2008.
25） Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, et al. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med 13: 868-873, 2007.
26） Xu ZZ, Zhang L, Liu T, et al. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat Med 16: 592-597, 2010.
27） Spite M, Norling LV, Summers L, et al. Resovin D2 is a potent regulator of leukocytes and controls microbial sepsis. Nature 461: 1287-1291, 2009.
28） Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140: 883-899, 2010.
29） Matsuo Y, Sawai H, Funahashi H, et al. Enhanced angiogenesis due to inflammatory cytokaines from pancreatic cancer cell lines and relation to metastatic potencial. Pancreas 28: 344-352, 2004.
30） 福浦竜樹, 三木誓雄. 大腸癌患者における炎症としての癌悪液質とエイコサペンタエン酸. 栄養-評価と治療 28: 201-204, 2011.
31） Wendel M, Heller AR. Anticancer actions of omega-3 fatty acids-current state and future perspectives.
Anticancer Agents Med Chem 9: 457-470, 2009.
32） Hull MA, Sandell AC, Montgomery AA, et al. A randomized controlled trial of eicosapentaenoic acid and/
or aspirin for colorectal adenoma prevention during colonoscopic surveillance in the NHS Bowel Cancer Screening Programme （The seafood Polyp Prevention Trial）: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 14: 237, 2013.
