Improvements in neuronal recording quality of microneedle-electrode devices

マイクロニー ドル電極デバ イスによる 神経計測の高 品質化技術

(Improvements in neuronal recording quality of microneedle-electrode devices)

2021 年 1 月

博 士 （ 工 学 ）

井 戸 川 槙 之 介

豊 橋 技 術 科 学 大 学

マイクロニー ドル電極デバ イスによる 神経計測の高 品質化技術

論 文 要 旨

本 研 究 で は 、 マ イ ク ロ ニ ー ド ル 電 極 を 用 い た 神 経 計 測 技 術 の 高 品 質 化 を 目 的 と し 、 VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 低 侵 襲 な 刺 入 型 電 極 を 用 い て 、 同 軸 構 造 を 有 し た コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 を 提 案 し 、 従 来 の VLS 結 晶 成 長 法 の 欠 点 で あ っ た 高 い 電 極 イ ン ピ ー ダ ン ス を 解 決 す る た め 、Si-MOSFET を 用 い た ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 、 低 侵 襲 化 の た め の 薄 膜 化 技 術 を 提 案 す る 。 さ ら に 、 従 来 の 神 経 信 号 計 測 で は 有 線 計 測 が 一 般 的 で あ り 、 ケ ー ブ ル に よ っ て 動 物 の 行 動 が 阻 害 、 ケ ー ブ ル か ら の ノ イ ズ に よ っ て 信 号 の 質 が 悪 化 す る こ と が 問 題 で あ っ た 。 こ れ に は 、 ワ イ ヤ レ ス 技 術 を 用 い た 神 経 信 号 計 測 を 行 う こ と で 解 決 を す る こ と が で き る が 、 従 来 の ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム で は 、 サ イ ズ が 大 き く 、 ま た 重 量 も 重 い と 問 題 が あ り マ ウ ス な ど の 小 動 物 に は 搭 載 す る こ と が で き な か っ た 。 そ こ で 本 研 究 で は さ ら な る 神 経 計 測 技 術 の 高 品 質 化 と し て マ ウ ス を 対 象 と し た 小 型 で 軽 量 な Bluetooth 技 術 を 用 い た ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 提 案 を 行 う 。

は じ め に 、 従 来 の VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た マ イ ク ロ プ ロ ー ブ の 問 題 を 解 決 す る た め 、’コ ア キ シ ャ ル’神 経 電 極 を 提 案 し 、’コ ア キ シ ャ ル’神 経 電 極 デ バ イ ス を 作 製 し た 。 各 種 電 気 的 測 定 を 行 い 、 神 経 信 号 の 取 得 能 力 を 確 認 す る た め 、 マ ウ ス を 用 い て’コ ア キ シ ャ ル’神 経 電 極 の 細 胞 外 電 位 計 測 を 行 っ た 。マ ウ ス の 1 次 体 性 感 覚 野(S1B)に デ バ イ ス を 刺 入 し 、LFP な ら び に ス パ イ ク 信 号 の 測 定 を 行 っ た 結 果 、刺 激 に 対 す る 応 答 を 測 定 す る こ と が で き 、 極 至 近 距 離 で の 神 経 信 号 の 同 時 取 得 が 確 認 で き た 。 デ バ イ ス を 刺 入 し た 状 態 で 配 線 を 変 更 し 、 シ ェ ル 電 極 を 参 照 電 極 と し た 局 所 的 差 動 計 測 の 実 験 も 行 っ た 。 実 験 の 結 果 、 同 時 計 測 時 に 比 べ 、SNR で 約 1.5 倍 、Firing rate は 約 2.5 倍 向 上 し た 。こ の 結 果 か ら’コ ア キ シ ャ ル’神 経 電 極 は 質 の 高 い 信 号 計 測 が 行 え る こ と を 実 証 し た 。

次 に 、Si-MOSFET の 各 種 設 計 、 作 製 を 行 い 各 種 電 気 的 特 性 を 記 載 し た 。 ま た 、 神 経 信 号 の 取 得 能 力 を 確 認 す る た め 、 マ ウ ス を 用 い て 細 胞 外 電 位 計 測 を 行 っ た 。 結 果 と し て 、神 経 電 極 単 体 で は LFP 信 号 は 取 得 で き た が 、Spike 信 号 の 取 得 は で き な か っ た 。 そ こ で 配 線 の 接 続 を 変 更 し 、 ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 を 通 し た 状 態 で 信 号 計 測 を 行 た 結 果 、LFP 振 幅 な ら び に Firing Rate の 増 加 を 確 認 し 、Si-MOSFET を 通 す こ と で 神 経 信 号 の 質 が 向 上 す る こ と を 実 証 し た 。

最 後 に 、神 経 活 動 を ワ イ ヤ レ ス で 測 定 が で き る Bluetooth Low Energy（BLE）ベ ー ス の ワ イ ヤ レ ス ニ ュ ー ロ ン 記 録 シ ス テ ム を 提 案 、 設 計 、 作 製 を 行 っ た （ 重 量 < 3.9 g、 測 定 値 は 15×15×12mm³）。 各 種 電 気 的 測 定 を 行 い 、 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 増 幅 率 が 十 分 で あ り 、 ノ イ ズ も 十 分 に 小 さ い こ と を 確 認 し た 。 神 経 信 号 取 得 能 力 を 確 認 す る た め に マ ウ ス を 用 い た 生 理 実 験 を 行 っ た 。 急 性 実 験 、 慢 性 実 験 、Free-moving 実 験 と も に 神 経 信 号 を 取 得 す る こ と が で き 、 ま た 従 来 の 有 線 計 測 シ ス テ ム と 同 程 度 の ノ イ ズ で 計 測 を 行 う こ と が で き 、 ま た ケ ー ブ ル ノ イ ズ が 減 少 し た こ と に よ る SNR の 増 加 も 確 認 で き 、 高 品 質 な 神 経 信 号 取 得 を 行 え る こ と を 実 証 し た 。

Improvements in neuronal recording quality of microneedle-electrode devices

Abstract

In t h i s st u d y, w e p r o p o s e d a c o ax i a l m i c r o n e e d l e - e l e c t ro d e w i t h a c o ax i a l s t r u c t u r e us i n g V LS c r ys t a l gr o w t h m e t ho d w i t h t h e a i m o f i m p r o v i n g t h e q u a l i t y o f n e u r a l m e a s u r e d t e c h n o l o g y. In o r d e r t o s o l v e t h e hi gh e l e c t r o d e i m p e d a n c e t h a t w a s a p r o b l e m of t h e c o n v e n t i o n al V LS c r ys t a l gr o w t h m e t h o d , w e p r o p o s e a s o u r c e f o l l o w e r c i r c u i t u s i n g S i - M OS F E T a n d a t hi n t e c h n o l o g y f o r l o w i n v a s i v e n e s s . F u rt he r m o r e , i n t h e c o nv e n t i o n a l n e u r on a l s i gn a l m e a s u r e m e nt ge n e r a l l y w i r e d m e a s u r e m e n t , a n d t h e re i s a p r o b l e m t h a t t h e b e h a v i o r o f t he a n i m a l i s i n h i b i t e d b y t h e c a b l e a n d t h e s i gn a l q u a l i t y i s d e gr a d e d b y t h e n o i s e f r o m t h e c a b l e . T h i s c a n b e s o l v e d b y m e a s u r i n g n e u r o n a l s i gn a l s u s i n g w i r e l e s s t e c h n o l o g y, b u t c o n v e n t i o n a l w i r e l e s s m e a s u r e m e n t s ys t e m s h a v e p r o b l em s w i t h l a r ge s i z e a n d h e a v y w e i gh t , a n d c a n n o t a t t a c h i n s m a l l an i m a l s s u c h a s m i ce . T h e r e f o r e , i n t hi s s t u d y, w e p r o p o s e a w i r e l e s s m e a s u r em e n t s ys t e m u s i n g s m a l l a n d l i gh t w e i gh t B l ue t o o t h t e c h no l o g y f o r m i c e a s a w a y t o f u r t h e r i m p r o v e t he q u a l i t y o f n e u r o n a l m e a s u r e m e n t t e c h nol o g y.

F i r s t , w e p r o p o s e d a c o a x i a l c a b l e – i n s p i r e d m i c r o n e e d l e - el e c t r o d e d e v i c e t o

e x pl o r e p o t e nt i a l i m p r o v e m e n t s i n t he q u a l i t y o f t h e e l e c t r o p h ys i o l o gi c a l

r e c o r d i n g u s i n g m i c r o e l e c t r o d e s . T h e f a b r i c a t i on o f t h e c o ax i a l

m i c r o n e e d l e - e l e c t r od e w a s b a s e d o n a V LS - gr o w n s i l i c o n m i c r o n e e d l e a n d t he

s u b s e q u e n t l a ye r - b y - l a ye r f o r m a t i o n o f m e t a l a n d i n s u l at i n g l a ye r s t o r e a l i z e t he

c o r e a n d s h e l l el e c t r o d e s f o r i n di v i du a l n e e d l e s . T h e n e u r o n a l r e c o r d i n g

c a p a b i l i t y o f t h e f a b r i c a t e d e l e c t r o d e d e v i c e w a s c o n f i r m e d b y c o n d u c t i n g

m u l t i c h a n n e l r e c o r d i n g v i a t h e c o r e e l e c t r o d e a n d t h e s h e l l e l e c t r o d e u s i n g a

m o u s e

. C on n e c t i n g t h e s h e l l e l e c t r o d e t o t h e r ef e r e n c e l i n e o f t h e

a m p l i f i e r yi e l d e d a d i f f e r e n t i a l r e c o r d i ng a t t h e l o c a l i z e d r egi o n w i t h i n t h e t i s s ue ,

w h i c h r e s u l t e d i n a n i m p r o v e m e nt i n t e r m s o f S N R a nd f i r i n g r a t e i n t h e

r e c o r d i n g. A s d e m on s t r a t e d i n t hi s p a p er , t h e c o ax i a l m i c r on e e d l e - e l e c t r o d e w i l l

c o n t r i b ut e t o i m p r ovi n g e l e c t r o p h ys i o l o g i c a l r e c o r d i n gs i n c l u d i n g

a n d

a pp l i c a t i o n s , s i m i l a r t o t h e

r e c o r d i n g, o f f e r i n g t h e p o s si b i l i t y o f

r e c o r d i n g n e u r o n a l a c t i v i t i e s w i t h hi gh - q u a l i t y s i gn a l s .

N e x t , d e s c r i b e d v a r i o u s d e s i gn s a n d f a br i c a t i o n p r o c e s s o f t h e f i l m t yp e M O S a n d v a r i o u s el e c t r i ca l c h a r a c t e r i s t i c s . W e m e a s u r e d t h e e l e c t r i c a l c h a r a c t e r i s t i c s . A l s o w e c o n fi r m e d re c o r d i n g c a p a b i l i t y o f n e u r a l s i gn a l b y m i c e . A s a r e s u l t , t he r e s p o n s e t o t h e s t i m u l u s c o ul d b e m ea s u r e d a s t h e LF P , a n d t h e n e u r a l s i gna l t h r o u gh t h e f i l m M OS F E T .

F i n a l l y, e l e c t r o p h ys i o l o gi c a l r e c o r d i n g, w h i c h h a s m a d e s i gn i f i c a nt

c o n t r i b ut i o ns t o t h e f i e l d o f n e u r o s c i e nc e , c a n b e i m p r o v e d i n t e r m s o f s i gn al

q u a l i t y, i n v a s i v e n e s s , a n d us e o f c a b l e s . A l t ho u gh w i r e l e s s r e c o r d i n g c a n m e e t

t h e s e r e q u i r e m e nt s , c o n v e n t i o n al w i r e l es s s ys t e m s a r e r e l a t i v e l y h e a v y a n d b u l k y

f o r u s e i n s m a l l a n i m a l s s u c h a s m i c e . T h i s s t u d y d e v e l o p e d B l u e t o o t h

l o w - e n e r g y ( B LE ) - b a s e d w i r e l e s s n e u r o n a l r e c o r d i n g s ys t e m w e i gh i n g < 3 . 9 g a n d

m e a s u r i n g 1 5 × 1 5 × 1 2 m m

, wi t h e a s y a s s e m b l y, go o d v e r s a t i l i t y, a n d h i gh

s i gn a l q u a l i t y f o r r e c o r d i n gs . B o t h a c ut e a n d c h r o n i c

c o n f i r m t h e w i r e l e s s r e c o r d i n g c a p a b i l i t i e s o f t h e s ys t e m , w i t h i m p r o v e m e nt s i n

t e r m s o f t h e p o w er s p e c t r a l d e n si t y ( P S D ) a n d s i gn a l - t o - n o i s e r a t i o (S N R )

c o m p a r e d w i t h w i r ed r e c o r d i n g. B e c a u s e o f i t s l o w w e i gh t a n d c o m p a c t n e s s , t he

B LE - b a s e d w i r e l e s s n e u r o n a l r e c o r d i n g s ys t e m c a n b e u s e d n o t o nl y i n m i c e b u t

a l s o i n ot h e r a n i m a l s , s u c h a s r a t s a n d m o n k e ys , t h u s ex p an d i n g t h e a pp l i c a t i on

o f e l e c t r o p h ys i o l o gi c a l r e c o r d i n gs i n n eu r o s c i e n c e .

目 次

第 1 章 序 章 ... 1

1.1 は じ め に ... 1

1.2 刺 入 型 神 経 電 極 と デ バ イ ス 技 術 ... 4

1.2.1 ユ タ ア レ イ ... 4

1.2.2 ミ シ ガ ン プ ロ ー ブ ... 5

1.2.3 ア ク テ ィ ブ プ ロ ー ブ ... 7

1.2.4 柔 軟 フ ィ ル ム 電 極 ... 9

1.2.5 シ リ コ ン 結 晶 成 長 プ ロ ー ブ ... 10

1.3 神 経 信 号 計 測 ... 12

1.4 本 研 究 の 目 的 ... 13

1.5 本 研 究 の 概 要 ... 16

参 考 文 献 ... 17

第 2 章 シ リ コ ン 結 晶 成 長 法 を 用 い た 神 経 電 極 の 作 製 ...20

2.1 は じ め に ... 20

2.2 VLS 結 晶 成 長 法 ... 20

2.3 選 択 的 VLS 成 長 法 ... 21

2.4 VLS 結 晶 成 長 装 置 ... 23

2.4.1 2 イ ン チ 用 VLS 成 長 装 置 ... 23

2.4.2 4 イ ン チ 用 VLS 成 長 装 置 ... 25

2.5 ま と め ... 27

参 考 文 献 ... 27

第 3 章 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 作 製 と 評 価 ...28

3.1 は じ め に ... 28

3.2 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 設 計... 29

3.3 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 作 製... 34

3.4 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 電 気 的 特 性 ... 37

3.4.1 電 極 イ ン ピ ー ダ ン ス の 測 定 ... 37

3.4.2 O/I 比 の 測 定 ... 39

3.4.3 ク ロ ス ト ー ク な ら び に デ バ イ ス の 耐 久 性 の 測 定 ... 40

3.5 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 生 理 実 験 ... 42

3.5.1 局 所 的 多 チ ャ ン ネ ル ニ ュ ー ロ ン 計 測 ... 43

3.5.2 局 所 的 差 動 ニ ュ ー ロ ン 計 測 ... 45

3.5.3 脳 組 織 の 損 傷 評 価 ... 48

3.6 ま と め ... 49

参 考 文 献 ... 50

第 4 章 フ ィ ル ム 型 Si-MOSFETア ン プ の 作 製 ...51

4.1 は じ め に ... 51

4.2 フ ィ ル ム 型 Si-MOSFET の 設 計 ... 52

4.3 フ ィ ル ム 型 Si-NMOS の 作 製 と 実 装 ... 58

4.4 フ ィ ル ム 型 Si-NMOS の 電 気 的 特 性 ... 62

4.5 フ ィ ル ム 型 Si-NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ の 生 理 実 験 ... 66

4.6 ま と め ... 70

参 考 文 献 ... 71

第 5 章 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム ...72

5.1 は じ め に ... 72

5.2 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 設 計 ... 76

5.3 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 評 価 ... 81

5.4 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 生 理 実 験 ... 84

5.4.1 マ ウ ス 急 性 ワ イ ヤ レ ス 計 測 ... 84

5.4.2 マ ウ ス 慢 性 ワ イ ヤ レ ス 計 測 ... 87

5.4.3 自 由 行 動 下 マ ウ ス ワ イ ヤ レ ス 計 測 ... 89

5.5 ま と め ... 91

参 考 文 献 ... 92

第 6 章 総 括 ...93

謝 辞 ...95

研 究 業 績 ...96

学 術 論 文 ... 96

共 著 ... 96

国 内 会 議 発 表 ... 97

共 著 ... 97

国 際 会 議 発 表 ... 98

共 著 ... 98

受 賞 ... 98

付 録 ...99

付 録 1 プ ロ セ ス チ ャ ー ト コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 ... 99

付 録 2 神 経 信 号 計 測 シ ス テ ム(TDT) ... 104

付 録 3 実 装 用 FPC ... 104

付 録 4 プ ロ セ ス チ ャ ー ト 4ch MOSFET(ソ ー ス フ ォ ロ ワ) ... 105

付 録 5 プ ロ セ ス フ ロ ー フ ィ ル ム 4ch MOSFET(ソ ー ス フ ォ ロ ワ) ... 111

付 録 6 プ ロ セ ス チ ャ ー ト フ ィ ル ム 4ch MOSFET(ソ ー ス フ ォ ロ ワ) ... 114

付 録 7 ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム の 回 路 図 ... 121

1

1 章 序論

1.1

人 間 の 脳 は 約 860 億 個 の ニ ュ ー ロ ン （ 神 経 細 胞 ） で 成 り 立 っ て お り[1]、 個 々 の 神 経 細 胞 が 接 続 さ れ る こ と で 複 雑 な ネ ッ ト ワ ー ク が 形 成 さ れ 、情 報 の 記 憶 、処 理 、伝 達 な ど が 行 え る よ う に な る 。こ の ネ ッ ト ワ ー ク を 解 析 す る こ と は 、人 間 の 機 能 を 理 解 す る こ と で あ り 、医 療 応 用 の た め に は 非 常 に 重 要 で あ る 。脳 機 能 の 解 明 は 1800 年 代 か ら 行 わ れ て お り 、21 世 紀 に 入 る と 巨 額 の 資 金 を 投 資 し ニ ュ ー ロ ン ネ ッ ト ワ ー ク を 解 明 す る 研 究 が 活 発 に 行 わ れ て き た 。特 に ア メ リ カ 合 衆 国 の B rain Initiative や 欧 州 の Human Brain Project は 、 脳 機 能 の 解 明 か ら BMI（Brain- Machine-Interface） と い っ た 脳 信 号 を 利 用 し た 外 部 駆 動 デ バ イ ス 、 ア ル ツ ハ イ マ ー 病 や パ ー キ ン ソ ン 病 に 代 表 さ れ る 脳 機 能 障 害 の 解 明 を 行 う 。ま た 脳 機 能 解 明 の 研 究 が 盛 ん に な る に つ れ 、生 体 へ の 負 担 が 少 な い 低 侵 襲 性 、高 い 空 間 分 解 能 、高 い 信 号 対 雑 音 比（S/N 比 ）等 の“質 の 高 い 神 経 信 号 計 測”を 可 能 と す る 神 経 計 測 技 術 、 デ バ イ ス が 求 め ら れ る よ う に な っ た 。

神 経 信 号 の 測 定 方 式 に は 大 き く 分 け て 2 つ あ り 、計 測 を 生 体 外 部 か ら 行 う 非 侵 襲 計 測 と 、測 定 デ バ イ ス を 生 体 内 へ 留 置 す る 侵 襲 計 測 が あ げ ら れ る 。非 侵 襲 計 測 に は 、 磁 気 共 鳴 を 利 用 し た fMRI（functional-Magnetic-Resonance-Imaging）(図 1.

1)[2]や MEG（Magnetoencephalography）(図 1.2)[3]が あ り 、 多 数 の 電 極 を 表 皮 に 装 着 す る EEG（Electroencephalography）(図 1.3)[4]、 近 赤 外 光 の 吸 光 度 差 を 利 用 し た NIRS（Near-Infrared-Spectroscopy）(図 1.4)[5]な ど が 代 表 的 で あ る 。 こ れ ら の 手 法 に は 生 体 を 傷 つ け ず に 神 経 信 号 を 取 得 で き る メ リ ッ ト が あ る が 、微 弱 な 磁 場 ，電 位 ，吸 光 度 を 測 定 す る た め に 装 置 が 非 常 に 大 型 で あ る 。ま た 、取 得 で き る 信 号 は 時 間 的 、空 間 的 分 解 能 が 低 く 単 一 の ニ ュ ー ロ ン の 活 動 を 計 測 す る こ と は 難 し い(図 1.5)[6][7]。

図 1.1 fMRI を 用 い た 脳 活 動 計 測[2] 図 1.2 MEG を 用 い た 脳 活 動 計 測[3]

2

図 1.3 EEG 測 定 装 置[4] 図 1.4 NIRS 測 定 装 置 と 測 定 イ メ ー ジ[5]

図 1.5 測 定 手 法 別 の 時 空 間 分 解 能[6][7]

3

一 方 、手 術 を 行 い 測 定 デ バ イ ス を 生 体 内 へ 留 置 す る 侵 襲 計 測 に は 、大 き く 表 面 電 極 と 刺 入 型 電 極 が あ る 。 両 電 極 と も MEMS（Micro-Electo-Mechanical-System）

技 術 を 応 用 し た 皮 質 表 面 電 位 ECoG(Electrocorticography)用 の 柔 軟 フ ィ ル ム 電 極 (図 1.6)[8]や 、 皮 質 下 の 局 所 信 号 電 位 （LFP）(図 1.7)[9]お よ び spike 信 号 測 定 用 の 刺 入 型 微 小 電 極 デ バ イ ス[10]が こ れ ま で に 提 案 さ れ 用 い ら れ て い る 。ECoG 用 の 柔 軟 フ ィ ル ム 電 極 に お い て は 、Polydimethylsiloxane（PDMS） や Palylene-C と 呼 ば れ る 柔 軟 性 に 富 ん だ 材 料 を 使 用 し 、生 体 の 拍 動 や 曲 面 の 変 化 に 追 従 し な が ら 表 面 上 で 生 体 信 号 を 測 定 す る た め 、生 体 へ の ダ メ ー ジ が 少 な い と い っ た 利 点 が あ る が 、脳 内 を 伝 搬 し て く る 信 号 を 測 定 す る た め 信 号 の 質 が 悪 い と 言 っ た 問 題 が あ る 。 一 方 で 、 刺 入 型 電 極 に お い て は 、 現 在 バ ル ク Si 基 板 材 料 を ブ レ ー ド ダ イ シ ン グ[11]や ウ ェ ッ ト エ ッ チ ン グ 、 ド ラ イ エ ッ チ ン グ 技 術[12]に よ り 細 く 削 り 出 す も の が 主 流 で あ り 、 こ の 作 製 技 術 は 電 極 を 長 く す る こ と が で き る 利 点 の 一 方 で 、 組 織 お よ び 細 胞 損 傷 を 低 減 さ せ る た め の 電 極 直 径 の 微 細 化 が 問 題 で あ っ た 。電 極 の 微 細 化 は 、組 織 ま た は 細 胞 へ の 直 接 的 な ダ メ ー ジ が 減 少 す る 。先 端 形 状 が 50 µm 以 下 場 合 、 血 液 脳 関 門 （blood-brain barrier） に 重 大 な 損 傷 を 与 え る 可 能 性 が あ り[13]、先 端 直 径 が 20 µm を 超 え る と 、神 経 細 胞 の 局 所 的 な つ な が り を 崩 壊 さ せ て し ま う[14]。組 織 へ の ダ メ ー ジ を 減 ら す た め の 1 つ の 方 法 と し て 、電 極 の 直 径 を 10 µm 未 満 に す る こ と が あ げ ら れ る[15][16]。

図 1.6 柔 軟 フ ィ ル ム 電 極[8] 図 1.7 Parylene-C を 用 い た 表 面 電 極[9]

4

1.2

前 項 で は 、代 表 的 な 計 測 手 法 、電 極 タ イ プ を 紹 介 し た 。本 項 で は 、刺 入 型 電 極 に つ い て 詳 細 に 述 べ る 。刺 入 型 電 極 は 、古 く か ら 用 い ら れ て お り 初 期 の 脳 神 経 科 学 で は 金 属 の ワ イ ヤ ー を 手 作 業 で 組 み 立 て ア レ イ 型 電 極 を 形 成 し て い た(図 1.8、

図 1.9)[17][18]。 し か し 手 作 業 で 電 極 を 組 み 立 て る た め 電 極 の 高 密 度 化 が 困 難 で あ る 点 や 再 現 性 が 乏 し い と 言 っ た 点 で 今 日 で は ほ ぼ 用 い ら れ て い な い 。現 在 で は タ ン グ ス テ ン を 用 い た 単 一 電 極 が 用 い ら れ て い る 。

図 1.8 初 期 の 金 属 ア レ イ 電 極[17] 図 1.9 high-pitch 金 属 ア レ イ 電 極[18]

1.2 .1

一 方 で 、半 導 体 加 工 技 術 が 向 上 す る と MEMS 技 術 を 用 い た Si ベ ー ス の 神 経 電 極 が 登 場 し て く る 。半 導 体 技 術 特 に フ ォ ト リ ソ グ ラ フ ィ ー 技 術 と ド ラ イ エ ッ チ ン グ 技 術 を 用 い る こ と で 、 電 極 ピ ッ チ を 詰 め る こ と が で き 高 密 度 化 が 可 能 で あ る 。 ま た 、µmオ ー ダ ー で の 制 御 も 可 能 で あ り 再 現 性 が 大 幅 に 向 上 し た 。 こ の 半 導 体 技 術 を 用 い た 代 表 的 な 電 極 と し て ア メ リ カ の ユ タ 大 学 が 開 発 し た ユ タ 電 極 や ア メ リ カ の ミ シ ガ ン 大 学 が 開 発 し た ミ シ ガ ン 電 極 が あ る 。 ユ タ 電 極 は 、Si ウ エ ハ を ブ レ ー ド ダ イ シ ン グ を 用 い て 電 極 を 形 成 し 、 電 極 間 の 絶 縁 は 開 発 初 期 は pn 接 合 に よ る サ ー モ マ イ グ レ ー シ ョ ン 技 術 、技 術 の 発 展 と と も に 絶 縁 性 の 優 れ た ガ ラ ス 材 料 が 開 発 さ れ 、mote of glass と 呼 ば れ る 液 状 ガ ラ ス に よ り 絶 縁 さ れ る[19]。 一 方 、ダ イ シ ン グ 後 に は 先 端 部 分 は 鈍 角 に な っ て い る た め 異 方 性 ウ ェ ッ ト エ ッ チ ン グ 技 術 に よ り 先 端 部 に テ ー パ ー が 形 成 さ れ る 。 こ の ユ タ 電 極 は 電 極 直 径 約 80 µm、 電 極 長 さ は ウ エ ハ の 厚 み に 依 存 す る が 約 1.5 mm、 電 極 間 隔 400 µm と な っ て い る(図 1.10)[11]。

5

図 1.10 ブ レ ー ド ダ イ シ ン グ を 用 い た ユ タ 電 極[11]

1.2 .2

ミ シ ガ ン 電 極 は 、ユ タ 電 極 と は 違 い ブ レ ー ド ダ イ シ ン グ は 用 い な い 。初 期 の 電 極 で は 、ボ ロ ン を ド ー プ し た P 型 Si よ り も ノ ン ド ー プ の Si の ほ う が エ ッ チ ン グ レ ー ト が は る か に 速 い こ と を 利 用 し た 選 択 的 エ ッ チ ン グ を 行 っ て シ ャ ン ク 形 状 の 電 極 を 形 成 し て い た(図 1.11)[10]。 現 在 で は 、SOI（Silicon on Insulator） ウ エ ハ お よ び DRIE（Deep-Reactive-Ion-etching） を 用 い た プ ロ セ ス に 移 行 し て い る 。 DRIE を 用 い る こ と で ウ ェ ッ ト エ ッ チ ン グ の 弊 害 で あ る ア ン ダ ー カ ッ ト が 少 な く 、エ ッ チ ン グ 面 が 荒 れ な い と い っ た メ リ ッ ト が あ り 、ま た 、SOI ウ エ ハ の BOX 層(SiO2)を エ ッ チ ン グ ス ト ッ プ 層 と し て 利 用 す る こ と に よ り 正 確 な エ ッ チ ン グ が 可 能 と な る た め 信 頼 性 向 上 に つ な が る 。こ の 電 極 直 径 は 70 µm、電 極 長 さ は 約 10 mm、 電 極 間 隔 20 µm と な っ て い る(図 1.12)[20]。

6

図 1.11 高 濃 度 ボ ロ ン 層 を 利 用 し た 選 択 的 エ ッ チ ン グ で 形 成 し た ミ シ ガ ン 電 極 [10]

図 1.12 Deep-RIE を 用 い た ミ シ ガ ン 型 電 極[20]

7

1.2 .3

高 品 質 な 神 経 信 号 の 取 得 の た め 、現 在 で は 集 積 回 路 を 搭 載 す る こ と が 一 般 的 と な っ て い る 。 特 に SOI ウ エ ハ を 用 い た ミ シ ガ ン 電 極 で は 、 高 密 度 多 チ ャ ン ネ ル 化 の た め の マ ル チ プ レ ク サ 回 路 、神 経 信 号 増 幅 の た め の 増 幅 回 路 な ど 専 用 に 設 計 さ れ た ASIC（Application-Specific-Integrated-Circuit）を 搭 載 し た デ バ イ ス も 登 場 し て い る(図 1.12)[20]。一 方 で 、作 製 し た デ バ イ ス の 裏 面 ま た は 根 元 に MOS 集 積 回 路 や 無 線 伝 送 シ ス テ ム を 搭 載 し さ ら な る 高 機 能 化 を 実 現 し た デ バ イ ス も 存 在 す る(図 1.13)[21]。 ま た 、 近 年 で は Neuropixels probe と 呼 ば れ て い る シ ャ ン ク 上 に 従 来 の ミ シ ガ ン 電 極 よ り も 電 極 ピ ッ チ が 狭 く（20 µm）、300 以 上 の 測 定 電 極 を も ち 、FPC を 介 し て 処 理 回 路 へ 接 続 す る 高 機 能 電 極 も 登 場 し て い る(図 1.14)[22]。

し か し 、こ れ ら の 電 極 の 電 極 直 径 は 、プ ロ セ ス の 上 の 制 約 か ら 微 細 化 す る こ と は 困 難 で あ る 。

図 1.13 ASICを 搭 載 し た ユ タ 電 極[21]

8

図 1.14 Neuropixels probe の 概 略 図 ：(a)プ ロ ー ブ 先 端 部 の 模 式 図 、(b)プ ロ ー ブ 先 端 の SEM（Scanning-Electron-Microscopy） 像 、(c)デ バ イ ス パ ッ ケ ー ジ ン グ の 概 略 図 、(d)384 電 極 の 生 理 食 塩 水 中 で の 電 極 ノ イ ズ の 分 布 図 、(e) 384 電 極 の 生 理 食 塩 水 中 で の イ ン ピ ー ダ ン ス の 分 布 図[22]

9

1.2 .4

ECoG 電 極 用 柔 軟 フ ィ ル ム 電 極 を 応 用 し た 刺 入 型 電 極 も 存 在 す る 。フ ィ ル ム 電 極 を 細 く 糸 状 に 加 工 し 、 刺 入 器 具 を 用 い て 生 体 内 へ 刺 入 す る デ バ イ ス で あ る [23](図 1.15)[24]。 こ の デ バ イ ス の 利 点 と し て 柔 軟 性 材 料 を 使 用 し て い る た め 生 体 の 変 化 に 追 従 で き る 点 が あ る 。し か し 、生 体 内 へ 刺 入 す る 方 法 が 裁 縫 用 ミ シ ン の よ う に 針 状 の 治 具 に 装 着 し 生 体 へ 刺 入 す る た め デ バ イ ス 自 体 の 損 傷 よ り も 大 き く な っ て し ま う と い っ た 欠 点 が あ る 。

図 1.15 刺 入 型 フ ィ ル ム 電 極 と 刺 入 装 置[24]

10

1.2 .5

本 研 究 室 で は 、VLS（Vapor-Liquid-Solid） 結 晶 成 長 法 を 用 い た Si プ ロ ー ブ を 作 製 し て き た[25]–[29]。VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た Si プ ロ ー ブ(図 1.16)[30]で は 、 電 極 先 端 直 径 が 10 µm で 作 製 で き 生 体 へ の ダ メ ー ジ を 最 小 限 に す る こ と が で き る 。 し か し 、VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 電 極 で は 、 エ ピ タ キ シ ャ ル 成 長 を 用 い る た め 、隣 接 す る 電 極 間 隔 を 狭 く す る こ と が で き ず（> 300 µm）電 極 の 高 密 度 化 が で き な い （ 図 1.17）。 ま た 、Si を エ ッ チ ン グ し て シ ャ ン ク を 形 成 す る 刺 入 型 電 極 と は 違 い 、 立 体 構 造 の 電 極 で あ る た め 1 本 の Si プ ロ ー ブ で 1 電 極 と な っ て し ま う た め 、 こ れ も 高 密 度 化 の ボ ト ル ネ ッ ク と な っ て い る 。

図 1.16 VLS結 晶 成 長 法 を 用 い た 刺 入 型 電 極[30]

図 1.17 VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 多 チ ャ ン ネ ル 刺 入 型 電 極 の 模 式 図[25]

11

表 1.1 に 1.2 章 で 示 し た 各 神 経 電 極 の 比 較 を 記 載 し た 。 本 研 究 室 で 研 究 し て い る シ リ コ ン 結 晶 成 長 プ ロ ー ブ で は 、他 の 電 極 よ り も 電 極 直 径 が 小 さ く 侵 襲 性 が 低 い こ と が わ か る 。し か し 、電 極 数 は 他 の 電 極 よ り も 少 な く 、電 極 間 隔 も 広 い 。ま た 、他 の 電 極 は マ ル チ プ レ ク サ や 増 幅 回 路 を 搭 載 し 、ス イ ッ チ ン グ や 信 号 増 幅 が 行 え る 。表 1.1 か ら わ か る よ う に シ リ コ ン 結 晶 成 長 プ ロ ー ブ に は 、さ ら な る 電 極 間 隔 の 狭 小 化 や 多 電 極 化 、回 路 を 搭 載 し 電 極 の ア ク テ ィ ブ 化 を 行 う こ と が 必 須 で あ る 。

表 1.1 各 神 経 電 極 の 比 較 Metal

array[17][18]

Utah array[11]

Michigan probe[22]

VLS Si-probe [25][28][30]

Film electrode[24]

Diameter > 35 µm > 80 µm > 70 µm < 10 µm > 100 µm Pitch ~ 50 µm ~ 400 µm ~ 20 µm ~ 300 µm ~ 50 µm

Channels 128 100 966 1 32

Circuit No Yes Yes No No

12

1.3

神 経 信 号 計 測 を 行 う た め に は 、前 節 の 神 経 電 極 を 用 い て 計 測 を 行 う 。神 経 電 極 に よ り 計 測 さ れ た 信 号 は 、ケ ー ブ ル を 用 い て 計 測 器 に 接 続 し 計 測 を 行 う 。神 経 信 号 は 、μV オ ー ダ ー と 非 常 に 小 さ い 信 号 で あ り 、 外 部 か ら の 混 入 す る ノ イ ズ に よ っ て 測 定 が 困 難 に な っ て し ま う 。有 線 を 用 い た 神 経 計 測 で は 、ノ イ ズ に よ る 神 経 信 号 の 劣 化 を 防 ぐ た め 、計 測 さ れ た 信 号 は 神 経 電 極 付 近 で デ ジ タ ル 信 号 に 変 換 さ れ 、光 通 信 な ど の ノ イ ズ に 強 い 手 法 を 用 い て 転 送 さ れ 、計 測 器 内 で ア ナ ロ グ 信 号 へ と 変 換 さ れ る 。し か し な が ら 、神 経 信 号 計 測 時 に は 、さ ま ざ ま な 要 因 で ノ イ ズ が 混 入 し て し ま う 。特 に 脳 表 を 伝 搬 す る 筋 電(EMG)な ど は 振 幅 が mV オ ー ダ ー と 大 き く 神 経 信 号 を ノ イ ズ の 中 へ 消 し て し ま う 。ま た 、神 経 電 極 自 体 の イ ン ピ ー ダ ン ス が 大 き い 場 合 、電 極 イ ン ピ ー ダ ン ス に 起 因 す る 熱 ノ イ ズ や 接 続 さ れ た ケ ー ブ ル の 寄 生 イ ン ピ ー ダ ン ス に よ る 電 圧 信 号 減 衰 に よ っ て 神 経 信 号 の 電 圧 振 幅 が 減 少 し て し ま う 問 題 も あ る 。さ ら に 接 続 さ れ た ケ ー ブ ル は 、振 動 す る こ と に よ っ て ケ ー ブ ル ノ イ ズ を 発 生 さ せ 神 経 信 号 計 測 を 困 難 に し て し ま う 。こ の 問 題 を 解 決 す る た め に 、従 来 で は 参 照 電 極 を 用 い た 差 動 計 測 を 行 う こ と に よ っ て 伝 搬 す る 同 相 ノ イ ズ を 打 ち 消 し EMG な ど の ノ イ ズ 低 減 を 行 っ て い た 。 し か し 、 こ の 手 法 で は 測 定 電 極 と 参 照 電 極 の 距 離 が 離 れ る ほ ど に 局 所 的 な 神 経 計 測 は 不 可 能 と な っ て し ま い 、結 果 と し て 一 定 以 上 ノ イ ズ を 小 さ く で き な い デ メ リ ッ ト が あ っ た 。電 極 イ ン ピ ー ダ ン ス な ら び に 接 続 ケ ー ブ ル に よ る 電 圧 減 衰 、ノ イ ズ に つ い て は 、ケ ー ブ ル を で き る だ け 短 く す る こ と や 、高 入 力 イ ン ピ ー ダ ン ス の 計 測 器 を 用 い る こ と 、 ま た 、ケ ー ブ ル を 用 い ず ワ イ ヤ レ ス 伝 送 シ ス テ ム を 用 い た 神 経 計 測 を 行 う こ と で 解 決 を す る こ と を 行 っ て き た 。

13

1.4

刺 入 型 電 極 の 先 端 直 径 微 細 化 の 課 題 を 解 決 す る 手 法 の 一 つ と し て 、VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た Si プ ロ ー ブ が あ る 。VLS 結 晶 成 長 法 は 、Si 基 板 上 に 先 端 直 径 数 µm、 長 さ 数 百 µm の マ イ ク ロ ニ ー ド ル 電 極 が 形 成 で き 、 前 項 の 刺 入 型 電 極 で 問 題 で あ っ た 先 端 直 径 の 微 細 化 が お こ な え る[27]–[29]。 し か し 、 こ れ ま で の VLS 結 晶 成 長 法 に よ る マ イ ク ロ ニ ー ド ル 電 極 は 、 電 極 間 隔 が プ ロ セ ス の 制 約 に よ り 300 µm 以 下 に す る こ と が で き な か っ た 。そ こ で 同 軸 構 造 か ら ア イ デ ア を 得 た’コ ア キ シ ャ ル 電 極’を 提 案 す る 。 コ ア キ シ ャ ル 電 極 は 、 図 1.18(a)の よ う な 構 造 を 有 し て お り 、中 心 電 極 で あ る コ ア 電 極 の 外 側 に 層 間 絶 縁 膜 を 挟 ん で 極 至 近 距 離 に シ ェ ル 電 極 を 配 し た 構 造 で あ る 。 こ の デ バ イ ス を 用 い る こ と で 従 来 の VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 神 経 電 極 で は 不 可 能 で あ っ た 高 い 空 間 分 解 能 で の 測 定 が 可 能 と な り 神 経 信 号 計 測 の 高 品 質 化 が 行 え る 。ま た 、従 来 の 刺 入 型 電 極 の 問 題 点 で あ っ た 先 端 直 径 も VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い る こ と で 10 µm 以 下 に 抑 え る こ と が で き 、 生 体 へ の 侵 襲 性 の 低 減 が 行 え る 。ま た 、さ ら な る 生 体 信 号 計 測 の 高 品 質 化 の た め に VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 電 極 の 欠 点 で あ る 、 高 い 電 極 イ ン ピ ー ダ ン ス も 解 決 す る 。こ れ は 、NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路(図 1.18(b))を 用 い る こ と で イ ン ピ ー ダ ン ス 変 換 を 行 い 解 決 す る こ と が で き る[30]。 そ こ で NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 を 生 体 内 へ の 埋 め 込 み の た め に Si 基 板 を で き る 限 り 薄 く し 、 生 体 信 号 計 測 向 け に 設 計 を 行 い 作 製 す る 。ま た 、動 物 種 を 用 い た 神 経 信 号 計 測 で は 、計 測 器 ま で の ケ ー ブ ル 長 に 起 因 す る ノ イ ズ が 問 題 と な り 、神 経 信 号 計 測 に 大 き な 影 響 が 出 て し ま う 。特 に 自 由 行 動 化 で の 計 測 時 に は 、ケ ー ブ ル が 動 物 に 動 き に よ り 振 動 し ノ イ ズ が 発 生 し て し ま う 。そ こ で 電 極 の 直 上 で イ ン ピ ー ダ ン ス 変 換 を 行 っ た 後 に 、ワ イ ヤ レ ス ト ラ ン ス ミ ッ タ ー を 用 い て 信 号 を 伝 送 す る こ と で ノ イ ズ の 減 少 が 見 込 め る(図 1.18(c))。 本 研 究 で は 、 ワ イ ヤ レ ス ト ラ ン ス ミ ッ タ ー と し て BLE

（Bluetooth-Low-Energy） 技 術 を 用 い た ト ラ ン ス ミ ッ タ ー も 設 計 、 製 作 す る こ と で さ ら な る 神 経 信 号 計 測 の 高 品 質 化 を 目 指 し 、 最 終 的 に は 、 図 1.19 の 概 略 図 、 図 1.20 の ブ ロ ッ ク ダ イ ヤ グ ラ ム に 示 す よ う に 、 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 直 近 へ MOSFET を 用 い た ソ ー ス フ ォ ロ ワ を 配 置 し 、 マ ウ ス な ど の 測 定 対 象 の 頭 上 に 固 定 す る 一 体 型 の 計 測 を 行 え る シ ス テ ム 、BMI な ど ヒ ト 応 用 へ 向 け た シ ス テ ム を 目 指 す 。

14

図 1.18 マ イ ク ロ ニ ー ド ル 電 極 デ バ イ ス の 神 経 計 測 高 品 質 化 技 術 ：(a)提 案 す る’ コ ア キ シ ャ ル’神 経 電 極 、(b)NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 、(c)ワ イ ヤ レ ス 計 測 シ ス テ ム

(a)

(b) (c)

15

図 1.19 最 終 的 な シ ス テ ム 構 成

図 1.20 シ ス テ ム 構 成 の ブ ロ ッ ク 図

16

1.5

本 研 究 論 文 は 、VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た 同 軸 構 造 電 極 （ コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 ）の 作 製 、NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 を 用 い た 神 経 電 極 の 低 イ ン ピ ー ダ ン ス 化 、 Bluetooth 通 信 技 術 を 用 い た 神 経 信 号 計 測 の ワ イ ヤ レ ス 化 、 こ の 3 点 を 用 い た 神 経 信 号 計 測 の 高 品 質 化 の 実 験 結 果 と 考 察 を 取 り ま と め た も の で あ る 。本 論 文 の 構 成 は 以 下 の 通 り で あ る 。

第 2 章 で は 、 コ ア キ シ ャ ル 電 極 の 基 本 構 造 で あ る VLS 結 晶 成 長 に つ い て の 概 要 、VLS 結 晶 成 長 装 置 に つ い て 、 第 3 章 で は 、 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 作 製 、 電 気 的 特 性 評 価 、マ ウ ス を 用 い た 動 物 実 験 を 行 い コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 有 用 性 の 検 討 を 行 っ て い る 。 第 4 章 で は 、VLS 神 経 電 極 の 低 イ ン ピ ー ダ ン ス 化 を 行 う た め の NMOS ソ ー ス フ ォ ロ ワ 回 路 の 設 計 、 電 気 的 評 価 、 生 理 実 験 を 通 し て 評 価 を 行 っ た 。 第 5 章 は 、 神 経 信 号 計 測 を ワ イ ヤ レ ス 通 信 を 用 い て 行 う た め に Bluetooth 技 術 を 用 い て 回 路 設 計 を 行 い 、 作 製 、 電 気 的 評 価 、 生 理 実 験 を 通 し て 有 用 性 を 評 価 し 、 第 6 章 で 本 論 文 を 統 括 す る 。

17

参 考 文 献

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20

第 2 章

シリコン結晶成長法を用いた神経電極の作製

2.1

前 章 で は 神 経 電 極 の 詳 細 に つ い て 説 明 し 、 そ の 中 で 先 端 直 径 を 10 µm 以 下 に す る こ と が 重 要 で あ る こ と を 述 べ た 。 本 章 で は 、Si 単 結 晶 成 長 法 で あ る Vapor-Liquid -Solid（V LS）結 晶 成 長 法 の メ カ ニ ズ ム お よ び 装 置 の 構 成 に つ い て 記 述 す る 。ま た 、選 択 的 VLS 結 晶 成 長 に よ る Si マ イ ク ロ プ ロ ー ブ の 作 製 方 法 に つ い て も 記 述 す る 。

2.2 VLS

VLS 結 晶 成 長 法 は 、 不 純 物 に よ る 成 長 促 進 機 構 の ひ と つ で あ り 、 原 材 料 の 輸 送 過 程 が 気 相 、 液 相 、 固 相 へ と 移 る こ と か ら VLS と 呼 ば れ て い る[1]。 図 2.1 に 結 晶 成 長 の 概 略 図 と Au-Si の 2 状 態 合 金 図 を 示 す 。Si 基 板 上 に 成 長 触 媒 で あ る 金 属 を 成 膜 し 、熱 処 理 を 行 う[2]–[4]。本 研 究 で は 触 媒 金 属 と し て 金 を 用 い て い る た め 金 を 用 い て 説 明 を す る 。Au-Si 合 金 の 状 態 図 を 見 る と 、Au、Si の 融 点 は そ れ ぞ れ 1064℃ と 1414℃ で あ る 。 し か し 、Au-Si 合 金 の 融 点 は 、 金 属 同 士 が 共 晶 す る こ と で 363℃（Si の 含 有 量 が 18 atomic%）ま で 減 少 す る 。こ の 温 度 を 超 え る こ と で Au と Si の 合 金 が 形 成 さ れ る 。 こ の 状 態 か ら 原 料 ガ ス を 導 入 す る と 合 金 内 の Si が 過 飽 和 状 態 と な り 、Si 基 板 合 金 界 面 に 析 出 し 始 め る 。 こ の 析 出 を 繰 り 返 す こ と に よ り Au-Si 合 金 が 持 ち 上 げ ら れ て 行 き 、 合 金 と 同 直 径 の Si プ ロ ー ブ が 形 成 さ れ て い く 。 本 研 究 で は 原 料 ガ ス と し て Si2H6， 不 純 物 ド ー ピ ン グ ガ ス と し て PH3を 用 い た 。

図 2.1 VLS 結 晶 成 長 の メ カ ニ ズ ム[1]と Au-Si 合 金 の 相 図[5]

21

2.3

VLS

VLS 結 晶 成 長 法 に よ る Si マ イ ク ロ プ ロ ー ブ の 作 製 は 、Au-Si 合 金 の 位 置 、 大 き さ に 依 存 す る こ と が 最 大 の 特 徴 で あ る 。こ の 特 徴 を 生 か す こ と で プ ロ ー ブ 直 径 の 制 御 や プ ロ ー ブ を 任 意 の 位 置 に 成 長 さ せ る こ と が 可 能 で あ る 。 選 択 的 VLS 成 長 の プ ロ セ ス フ ロ ー を 図 2.2 に 示 す 。 ま ず 、VLS-Si プ ロ ー ブ の 成 長 方 向 が<111>

で あ る た め 、Si(111)基 板 を 使 用 す る 。 ま ず 、 熱 酸 化 を 用 い て Si 基 板 を 酸 化 さ せ

（ 図 2.2a）、 フ ォ ト リ ソ グ ラ フ ィ と フ ッ 化 水 素 に よ り プ ロ ー ブ を 形 成 す る 部 分 の Si を 露 出 さ せ る（ 図 2.2b）。そ の 後 、触 媒 と な る Au を 基 板 全 面 に 蒸 着 し（ 図 2.2c）、

リ フ ト オ フ 法 に よ り Au の パ タ ー ニ ン グ を 行 う （ 図 2.2d）。 さ ら に 、 基 板 を 成 長 用 チ ャ ン バ ー 内 に 搬 入 し 、VLS 成 長 温 度 で あ る ～730^○C に 加 熱 す る こ と に よ り Au-Si 合 金 を 形 成 す る （ 図 2.2e）。 こ こ に Si2H6（ ジ シ ラ ン ） ガ ス を 供 給 す る こ と で 、ガ ス 中 の Si が Au-Si合 金 ド ッ ト 中 に 取 り 込 ま れ て い き 、Au-Si 合 金 ド ッ ト 中 の Si の 含 有 量 が 過 飽 和 状 態 に な り 、Au-Si 合 金 ド ッ ト と Si 基 板 の 界 面 に お い て Au-Si 合 金 ド ッ ト か ら<111>方 向 へ Si の 析 出 が 起 こ る （ 図 2.2f）。 図 2.3 に Au-Si 合 金 を 用 い た VLS 結 晶 マ イ ク ロ プ ロ ー ブ 電 極(単 一 電 極)と 先 端 部 分 の 拡 大 図 、図 2.4 に ア レ イ 電 極 を 記 載 し た 。

図 2.2 Vapor-Liquid-Solid 結 晶 成 長[6].

22

図 2.3 VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た マ イ ク ロ プ ロ ー ブ 電 極：(a)電 極 全 体 の SEM 像 、(b) 電 極 先 端 部 の 拡 大 SEM 像[7]

図 2.4 VLS結 晶 成 長 法 を 用 い た ア レ イ 電 極 デ バ イ ス：(a)デ バ イ ス の 全 体 SEM像 、 (b)実 装 後 の 写 真 、(c)断 面 模 式 図 、(d)電 極 部 の SEM 像 、(e)電 極 先 端 部 の 拡 大 SEM 像[8]

(b) (a)

23

2.4 VLS

2.4.1 2

VLS

図 2.5(a)は 、本 研 究 で 用 い る Au-Si VLS 成 長 装 置 の 外 観 写 真 で あ る 。本 装 置 は 、 成 長 室 、準 備 室 、試 料 交 換 室 で 構 成 さ れ 、そ れ ぞ れ の チ ャ ン バ ー は ロ ー タ リ ー ポ ン プ と タ ー ボ 分 子 ポ ン プ に よ っ て 常 時 10^{- 6} Pa に 排 気 さ れ て い る 。 各 チ ャ ン バ ー 間 に は 、ゲ ー ト バ ル ブ が 設 け ら れ て お り 、ト ラ ン ス フ ァ ー ロ ッ ド を 用 い て 試 料 を 搬 送 す る 。ま た 、成 長 室 内 の 試 料 ホ ル ダ ー に は 、抵 抗 加 熱 式 カ ー ボ ン ヒ ー タ ー が あ り 最 高 920℃ ま で 昇 温 す る こ と が 可 能 で あ る 。図 2.6 に 2 イ ン チ 用 VLS 成 長 装 置 の 配 管 概 略 図 を 示 す 。 成 長 室 に は 、Si 成 長 用 の 原 材 料 で あ る Si2H6、 半 導 体 ド ー ピ ン グ ガ ス で あ る PH3や B2H6が 接 続 さ れ て お り 、 成 長 中 に プ ロ ー ブ を ド ー ピ ン グ す る こ と が 可 能 で あ る 。各 種 ガ ス に は マ ス フ ロ ー コ ン ト ロ ー ラ ー（MFC）が 接 続 さ れ て お り 流 量 調 整 が 可 能 で 、3 本 の 配 管 合 流 部 の 流 量 も バ リ ア ブ ル リ ー ク バ ル ブ（VLV）で 調 整 が 可 能 で あ る 。ま た 、成 長 室 の 圧 力 は タ ー ボ 分 子 ポ ン プ 直 前 に 取 り 付 け ら れ た コ ン ト ロ ー ル ゲ ー ト バ ル ブ（CGV）で 調 整 で き 、タ ー ボ 分 子 ポ ン プ も 低 真 空 帯 域 用 を 使 用 し て い る た め 低 圧 で の 成 長 が 可 能 で あ り 成 長 速 度 の 向 上 が で き る 。 基 板 ホ ル ダ ー(図 2.5(c))に は 、 カ ー ボ ン ヒ ー タ ー と K 型 熱 電 対 が 設 置 し て あ り リ ア ル タ イ ム で 成 長 温 度 を 観 測 す る こ と が で き る 。圧 力 の 測 定 に は 、 成 長 の 確 度 を 高 め る た め に B-A ゲ ー ジ 、 コ ー ル ド カ ソ ー ド 、 バ ラ ト ロ ン ゲ ー ジ を 用 い て 広 帯 域 に 圧 力 を 測 定 し て い る(図 2.5(b))。

24

図 2.5 2 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置：(a)成 長 装 置 の 全 体 図 、(b) 成 長 制 御 部(各 種 真 空 計 、 ポ ン プ コ ン ト ロ ー ラ ー 、CGV 制 御 、 温 度 制 御)、(c) 基 板 ホ ル ダ ー 内 カ ー ボ ン ヒ ー タ ー

Growth chamber

Exchange chamber Preparation chamber

(a)

(b)

(c)

25

図 2.6 2 イ ン チ VLS 成 長 装 置 構 成 図

2.4.2 4

VLS

前 述 の 装 置 で 使 用 で き る ウ エ ハ は 、 最 大 直 径 2 イ ン チ も し く は 35 mm×35 mm ま で で あ る 。 こ の 2 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置 を 基 に し て 最 大 4 イ ン チ ま で 対 応 で き る よ う に し た 装 置 が 後 述 す る 4 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置 で あ る(図 2.5)。 従 来 の 2 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置 で は 温 度 制 御 や ガ ス 制 御 、 各 種 バ ル ブ の 制 御 は 手 動 で あ っ た が 、4 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置 で は 全 自 動(図 2.7(a)、(b)、(d)、(e)) と な り 、 各 種 バ ル ブ は 空 圧 用 電 磁 弁(図 2.7(c))に よ り 自 動 で 開 閉 で き 、 緊 急 用 に 手 動 用 の 遮 断 バ ル ブ も あ る 。ま た 、ロ ー ド ロ ッ ク チ ャ ン バ ー を 設 け た こ と に よ り サ ン プ ル 導 入 か ら 成 長 ま で の 時 間 が 短 く な り ス ル ー プ ッ ト が 大 幅 に 向 上 し た 。2 イ ン チ VLS結 晶 成 長 装 置 の ノ ウ ハ ウ を 基 に し て4イ ン チVLS結 晶 成 長 装 置 に は 、 サ ン プ ル と 原 料 ガ ス 導 入 口 と の 距 離 を 調 節 で き る よ う に し た こ と 、成 長 圧 力 調 整 の た め CGV の 可 変 範 囲 を 広 げ た こ と 、 成 長 レ ー ト の 向 上 や 面 内 均 一 性 向 上 の た め 原 料 ガ ス の 導 入 量 を 大 幅 に 増 や せ る よ う に し た こ と な ど 様 々 な 改 良 を 行 っ た 。

Growth chamber

26

図 2.7 4 イ ン チ VLS 結 晶 成 長 装 置：(a)装 置 全 体 の 外 観 図 、(b)制 御 装 置 の 外 観 図 、 (c) 空 圧 用 電 磁 弁 と マ ス フ ロ ー コ ン ト ロ ー ラ ー 、(d)配 管 シ ス テ ム の 制 御 画 面 、(e) 成 長 パ ラ メ ー タ ー 管 理 画 面

(e) (a)

(b) (c)

(d)

Growth chamber

Load lock chamber

27

2.5

本 章 で は 、VLS 結 晶 成 長 法 の 成 長 メ カ ニ ズ ム お よ び VLS 成 長 装 置 の 構 成 に つ い て 述 べ 、選 択 的 VLS 結 晶 成 長 法 を 用 い た Si マ イ ク ロ プ ロ ー ブ の 製 作 方 法 を 述 べ た 。こ の 手 法 を 用 い て 、プ ロ ー ブ を 成 長 し 、半 導 体 加 工 技 術 を 用 い て コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 を 作 製 す る 。

参 考 文 献

[1] R. S. Wagner and W. C. Ellis, “VAPOR‐LIQUID‐SOLID MECHANISM OF SINGLE CRYSTAL GROWTH,” Appl. Phys. Lett., vol. 4, no. 5, pp. 89–90, Mar.

1964, doi: 10.1063/1.1753975.

[2] H. Chandrasekaran, G. U. Sumanasekara, and M. K. Sunkara, “Rationalization of nanowire synthesis using low-melting point metals,” J. Phys. Chem. B, vol.

110, no. 37, pp. 18351 –18357, 2006, doi: 10.1021/j p0639750.

[3] J. Weyher, “Some notes on the growth kinetics and morphology of VLS silicon crystals grown with platinum and gold as liquid -for ming agents,” J. Cryst.

Growth, vol. 43, no. 2, pp. 235–244, 1978, doi: 10.1016/0022-0248(78)90173 -2.

[4] H. Kohno, T. Iwasaki, Y. Mita, and S. Takeda, “One -phonon Raman scattering studies of chains of cr ystalline -Si nanospher es,” J. Appl. Phys., vol . 91, no. 5, pp. 3232–3235, 2002, doi: 10.1063/1.1446222.

[5] Binary Alloy Phase Diagrams, pp.428-431, 1990.

[6] 河 野 剛 士, マ ル チ チ ャ ネ ルSiマ イ ク ロ プ ロ ー ブ 電 極 ア レ イ に 関 す る 研 究 (豊 橋 技 術 科 学 大 学 博 士 論 文), 2004.

[7] H. Sawahata et al., “Si ngle 5 μm diameter needle electrode block modules for unit recordings in vi vo,” Sci. Rep., vol. 6, no. October, pp. 1–12, 2016, doi:

10.1038/srep35806.

[8] Y. Kubota et al., “Long nanoneedle -electrode devices for extracellular and intracellular recording in vi vo,” Sensors Actuators B Chem., vol. 258, pp. 1287–

1294, 2017, doi: 10.1016/j .snb.2017.11.152.

28

第 3 章 コアキシャル神経電極の作製と評価

3.1

前 章 で は 、VLS 結 晶 成 長 法 の メ カ ニ ズ ム な ら び に 成 長 装 置 に つ い て 記 述 し た 。 本 章 で は 、 従 来 の VLS 結 晶 成 長 電 極 で は 不 可 能 で あ っ た 至 近 距 離 で の 多 チ ャ ン ネ ル 計 測 、局 所 的 な 差 動 計 測 が 行 え 、高 品 質 な 神 経 信 号 計 測 が 可 能 な 神 経 計 測 デ バ イ ス に つ い て 記 述 す る 。

コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 は 、図 3.1 の よ う な 構 造 を し て お り 中 心 電 極 で あ る コ ア 電 極 の 外 側 に 層 間 絶 縁 膜 を 介 し て シ ェ ル 電 極 が あ り 、同 軸 ケ ー ブ ル の よ う な 構 造 を し て い る 。 こ の よ う な 構 造 に す る こ と で 、VLS 結 晶 成 長 電 極 で は 不 可 能 で あ っ た<300 μm で の 近 距 離 で の 信 号 計 測 が 可 能 と な る 。ま た 、近 距 離 で の 計 測 は ニ ュ ー ロ ン 同 士 の つ な が り を 解 析 す る た め に は 必 須 条 件 で あ り 、極 至 近 距 離 で 多 点 計 測 が 行 え る 場 合 に は 、ノ イ ズ な ど の 同 相 ノ イ ズ の 影 響 を 受 け に く く す る こ と が で き 、微 小 な 神 経 信 号 の 計 測 が 容 易 に な る 。そ の た め 、コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 で は 極 至 近 距 離 で 多 点 計 測 が 出 来 る よ う 設 計 を 行 い 、 作 製 を 行 っ た 。

図 3.1 コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の コ ン セ プ ト 図: (a)コ ア キ シ ャ ル 神 経 電 極 の 全 体 像 (b)多 点 計 測 時 、(c)差 動 計 測 時