Res ear ch   Act i v i t i es   Gy ne c o l o g i c   o nc o l o g y

Depar t ment   of   Obs t et r i cs   and   Gy necol ogy

Tadao  Tanaka,Professor   Kazunori  Ochiai,Professor  Kazuhiko  Ochiai,Professor   Hiroshi  Sasaki,Professor  Takekazu  Onda,Professor   Naoki  Kamiya,Professor  Seiji  Isonishi,Associate  Professor   Shigeki  Niimi,Associate  Professor  Aikou  Okamoto,Associate  Professor   Shigemitu  Kobayashi,Assistant  Professor  Kyousuke  Yamada,Assistant  Professor   Kuniaki  Ohura,Assistant  Professor  Hirokuni  Takano,Assistant  Professor   Satoshi  Takakura,Assistant  Professor  Hideo  Shinozaki,Assistant  Professor   Kentaro  Sugiura,Assistant  Professor

Gener al   Summar y

  The   ma i n   r e s e a r c h   t opi c s   of   our   de pa r t me nt   a r e   t he   de v e l opme nt   of   mol e c ul a r l y   t a r g e t e d   a g e nt s   f or   g y ne c ol og i c   t umor s , i nc l udi ng   ov a r i a n   c a nc e r ;c l a r i f i c a t i on   of   t he   me c ha ni s ms   of   s uc c e s s f ul   pr e g na nc y ;a nd  t he de v e l opme nt   of   a s s i s t e d  r e pr oduc t i v e t e c hni que s . The s e   t opi c s   we r e   i nv e s t i g a t e d   bot h   e x pe r i me nt a l l y   a nd   c l i ni c a l l y .

Res ear ch   Act i v i t i es   Gy ne c o l o g i c   o nc o l o g y

  1 . I nt e g r a t e d  Copy Numbe r   a nd  Ex pr e s s i on  Ana l y s i s   of   Che mor e s i s t a nt   Ov a r i a n   Ca r c i noma s

  Wome n   wi t h   s e r ous   ov a r i a n   c a nc e r   a r e   of t e n   i nt r i ns i c a l l y   r e f r a c t or y   t o   pl a t i num- t a x ol

―ba s e d t r e a t me nt   or   be c ome   r e s i s t a nt   on r e l a ps e . Be c a us e   a c c ur a t e l y   pr e di c t i ng   t he   r e s pons e   t o   c he mot he r a py   r e ma i ns   pos s i bl e ,we   s oug ht   t o   i de nt i f y   s oma t i c   DNA  c opy   numbe r   v a r i a t i on( CNV)a s s oc i a t e d   wi t h   pr i ma r y   r e s i s t a nc e   i n   a dv a nc e d- s t a g e   di s e a s e . Ge nome - wi de   f r e que nc y   a nd   t he   l e v e l   of   CNV  i n   1 1 8   ov a r i a n   t umor s   we r e   me a s ur e d   wi t h  s i ng l e  nuc l e ot i de  pol y mor phi s m  mi c r oa r r a y s . A  we l l - de f i ne d  s ubs e t of 8 5   a dv a nc e d- s t a g e   s e r ous   t umor s   wa s   t he n us e d t o r e l a t e   CNV  t o pr i ma r y   r e s i s t a nc e   t o   t r e a t me nt . The   di s c ov e r y - ba s e d   a ppr oa c h   wa s   c ompl e me nt e d   by   qua nt i t a t i v e   pol y me r - a s e   c ha i n   r e a c t i on   a na l y s i s   of   c opy   numbe r   of   1 2   c a ndi da t e   g e ne s   pr e v i ous l y   r e por t e d   t o   be   a s s oc i a t e d   wi t h   c l i ni c a l   out c ome   i n   ov a r i a n   c a nc e r . Li ke l y   CNV t a r g e t s   a nd   t umor   mol e c ul a r   s ubt y pe s   we r e   f ur t he r   c ha r a c t e r i z e d   by   g e ne   e x pr e s s i on   pr of i l i ng . Ampl i f i c a - t i on   of   1 9 q1 2 ,c ont a i ni ng   c y c l i n   E( CCNE1 )a nd   2 0 q1 1 . 2 2 - q1 3 . 1 2 , ma ppi ng   i mme di a t e l y   a dj a c e nt   t o   t he   s t e r oi d   r e c e pt or   c o- a c t i v a t or   NCOA3 ,wa s   s i g ni f i c a nt l y   a s s oc i a t e d   wi t h   a   poor   r e s pons e   t o pr i ma r y   t r e a t me nt . Fr om  pr e v i ous l y   r e por t e d a s s oc i a t i ons   of   c opy   numbe r   wi t h out c ome ,onl y   t he   a mpl i f i c a t i on s t a t us   of   CCNE1   wa s   v a l i da t e d a s   a   ma r ke r   f or   pr i ma r y   c he mor e s i s t a nc e . Che mor e s i s t a nt   t umor s   wi t h   hi g h   CCNE1   c opy   numbe r   a nd  pr ot e i n  e x pr e s s i on  we r e pr e di c t a bl y a s s oc i a t e d  wi t h  i nc r e a s e d  c e l l ul a r   pr ol i f e r a t i on,a s   we r e   a   s ubs e t   of   t r e a t me nt - r e s pons i v e   pa t i e nt s ,s ug g e s t i ng   a   c e l l - c y c l e

― i nde pe nde nt   r ol e   f or   CCNE1 i n modul a t i ng c he mor e s pons e . Pa t i e nt s   wi t h poor

  c l i ni c a l   out c ome s   a nd   wi t hout   CCNE1   a mpl i f i c a t i on   ov e r - e x pr e s s e d   g e ne s   i nv ol v e d   i n

  e x t r a c e l l ul a r   ma t r i x   de pos i t i on. Our   f i ndi ng s   i de nt i f y   2   di s t i nc t   me c ha ni s ms   of   pr i ma r y

  t r e a t me nt   f a i l ur e   i n   s e r ous   ov a r i a n   c a nc e r ,i nv ol v i ng   CCNE1   a mpl i f i c a t i on   a nd   e nha n-

c e d   e x t r a c e l l ul a r   ma t r i x   de pos i t i on.

2 . Me s e nc hy ma l - t o- e pi t he l i a l   t r a ns i t i on  dur i ng  t he i nc l us i on  c y s t   f or ma t i on  f r om   huma n   ov a r i a n   s ur f a c e   e pi t he l i um

  Mos t   s ur f a c e   e pi t he l i a l - s t r oma l   t umor s   of   t he   ov a r y   a r e   t houg ht   t o   a r i s e   f r om  e pi t he l i a l   i nc l us i on   c y s t s . Thus ,t he s e   c y s t s   a r e   pr e c ur s or   l e s i ons   of   ov a r i a n   c a r c i noma . On   t he   ba s i s   of   t hi s   hy pot he s i s ,we   a i me d   t o   c ha r a c t e r i z e   t he   huma n   ov a r i a n   s ur f a c e   e pi t he l i um   i n   whi c h   t he   me s e nc hy ma l - t o- e pi t he l i a l   t r a ns i t i on   oc c ur s   i n   t he   pr oc e s s   of   i nc l us i on   c y s t   f or ma t i on. We   us e d   s pe c i me ns   f r om 9   pa t i e nt s   wi t h   e ndome t r i a l   c a nc e r   who   unde r we nt   hy s t e r e c t omy   a nd   bi l a t e r a l   s a l pi ng o- oophor e c t omy . I mmuohi s t oc he mi c a l   s t udi e s   we r e   pe r f or me d   of   1 0   nor ma l   ov a r i e s   c ont a i ni ng   9 2   i nc l us i on   c y s t s   a nd   4   nor ma l   f a l l opi a n   t ube s   t o   e x a mi ne   t he   e x pr e s s i on   of   a nt i g e n   ma r ke r s ,i nc l udi ng   c a l r e t i ni n,podopl a ni n, D2 - 4 0 ,t hr ombomodul i n,huma n   bone   ma r r ow e ndot he l i a l( HBME) - 1 ,v i me nt i n,e pi t h- e l i a l   me mbr a ne   a nt i g e n( EMA) ,WT1 ,c a r bohy dr a t e   a nt i g e n( CA)1 2 5 ,MOC3 1 ,t umor - a s s oc i a t e d   g l y c opr ot e i n( TAG)7 2 ,Be r - EP4 ,a nd   E- c a dhe r i n. We   f ound   t ha t   pos i t i v e   s t a i ni ng   r a t e s   f or   me s ot he l i a l   ma r ke r s   i n   nor ma l   ov a r i a n   s ur f a c e   e pi t he l i um  we r e   1 0 0 % ( 1 0   of   1 0 )wi t h   c a l r e t i ni n,8 0 %( 8   of   1 0 )wi t h   podopl a ni n,8 0 %( 8   of   1 0 )wi t h   D2 - 4 0 ,7 0 % ( 7   of   1 0 )wi t h   t hr ombomodul i n, 1 0 0 %( 1 0   of   1 0 )wi t h   HBME- 1 , a nd   1 0 0 %( 1 0   of   1 0 )wi t h   v i me nt i n;t ha t   pos i t i v e   s t a i ni ng   r a t e s   f or   e pi t he l i a l   ma r ke r s   i n t uba l   e pi t he l i um  we r e   1 0 0 %( 4   of   4 )wi t h   HBME- 1 ,1 0 0 %( 4   of   4 )wi t h   v i me nt i n,1 0 0 %( 4   of   4 )wi t h   EMA,a nd   7 5 %( 3   of   4 )wi t h   TAG- 7 2 ,a nd   1 0 0 %( 4   of   4 )wi t h   Be r - EP4 ;a nd   t ha t   pos i t i v e   s t a i ni ng   r a t e s   f or   bot h   ma r ke r s   i n   i nc l us i on   c y s t s   we r e   5 1 . 1 %( 4 7   of   9 2 )wi t h   HBME- 1 ,4 4 . 6 %( 4 1   of   9 2 )wi t h   v i me nt i n,6 5 . 2 %( 6 0   of   9 2 )wi t h   TAG- 7 2 ,a nd   8 8 . 0 %( 8 1   of   9 2 )wi t h   Be r - EP4 . Ov a r i a n s ur f a c e   e pi t he l i um  ha s   bot h me s e nc y hma l   a nd e pi t he l i a l   c ha r a c t e r i s t i c s . I n   c ont r a s t ,i nc l us i on   c y s t   g a i ns   mor e   e pi t he l i a l   c ha r a c t e r i s t i c s   wi t h   t he   l os s   of   me s e nc y hma l   c ha r a c t e r i s t i c s . The s e   f i ndi ng s   s uppor t   a   me s e nc hy ma l - t o- e pi t he l i a l   t r a ns i t i on dur i ng   i nc l us i on   c y s t   f or ma t i on   f r om  ov a r i a n   s ur f a c e   e pi t he l i um.

3 . Mi c r oRNA ( mi RNA)e x pr e s s i on   pr of i l e s   f or   c a nc e r s ,i nc l udi ng   t hos e   of   t he   l ung , br e a s t ,s t oma c h,pr os t a t e ,a nd   c ol on,we r e   e x a mi ne d   t o   i nv e s t i g a t e   t he   mi RNA  i nv ol v e - me nt   i n   c a r c i nog e ne s i s . We   a r e   now i nv e s t i g a t i ng   t he   r ol e s   of   mi RNA i n   t he   r e s i s t a nc e   of   huma n   ov a r i a n   c a nc e r   c e l l s   t o   pa c l i t a x e l . Our   f i ndi ng s   ma y   ha v e   s i g ni f i c a nt   i mpl i c a - t i ons   f or   t he r a pe ut i c   s t r a t e g i e s   a i mi ng   t o   ov e r c ome   c a nc e r   c e l l   c he mor e s i s t a nc e . 4 . A  r a ndomi z e d   t r i a l   of   r e t r ope r i t one a l   c l os ur e   v e r s us   ope ni ng   ha s   be e n   r e g i s t e r e d   t o   pr e v e nt   l y mphe de ma   a f t e r   l y mphe de ne c t omy   f or   pa t i e nt s   wi t h   ut e r i ne   c e r v i c a l   c a nc e r   or   e ndome t r i a l   c a nc e r . A t ot a l   of   1 5 0   c a s e s   wi l l   be   r e g i s t e r e d;6 4   c a s e s   ha d   be e n   r e g i s t e r e d   by   Ma r c h   2 0 0 9 .

5 . Thi s   s ma l l   pr oof - of - pr i nc i pl e   s t udy   ha s   de mons t r a t e d   t ha t   t he r e   a r e   pr of i l e s   i n   t he   s e r um  of   J a pa ne s e   ov a r i a n   c a nc e r   pa t i e nt s   t ha t   c a n   be   us e d   t o   c l a s s i f y   t he   pr e s e nc e   of   c a nc e r . The   i nf or ma t i on   i s   s i mi l a r   t o   t ha t   i n   ov a r i a n   c a nc e r   s e r a   f r om t he   Uni t e d   St a t e s   be c a us e   N- di me ns i ona l   c l us t e r s   bui l t   on   Uni t e d   St a t e s   s e r a   s pe c t r a   c r e a t e d   c l us t e r   ma ps   pr e di c t i v e   of   t he   J a pa ne s e   s a mpl e s . The   mode l   pe r f or me d   be t t e r   t ha n   a ny   of   t he   e x i s t i ng   s i ng l e   bi oma r ke r   a s s a y s ,a l t houg h   t r ul y   us e f ul   mode l s   a wa i t   a   muc h   l a r g e r   s a mpl e   s i z e   a nd t he   us e   of   i nde pe nde nt   v a l i da t i on s a mpl e   s e t s   t o de mons t r a t e   t he i r   r obus t ne s s . The s e   r e s ul t s   e nc our a g e   us   t o   s t a r t   a   l a r g e - s c a l e , mul t i s i t e   c ol l e c t i on   of   s e r a   f r om J a pa ne s e   pa t i e nt s   wi t h   ov a r i a n   c a nc e r   t o   de v e l op   a   J a pa ne s e   ov a r i a n   c a nc e r   s e r um  pr of i l e   a s s a y .

123

Fe t o mat e r nal   me di c i ne

  1 . Ant i phos phol i pi d   s y ndr ome( APS)i s   a   c l i ni c a l   e nt i t y   ma ni f e s t e d by   a r t e r i a l   a nd   v e nous   t hr ombos e s   a nd  r e c ur r e nt   mi s c a r r i a g e s   a nd  i s   c a us e d  by a nt i phos phol i pi d   a nt i bodi e s . Re c e nt l y ,APS   ha s   a l s o   be e n   obs e r v e d   wi t h   s ome   c ompl i c a t i ons   of   pr e g - na nc y ,e . g . ,pr e g na nc y - i nduc e d hy pe r t e ns i on,i nt r a ut e r i ne   g r owt h r e s t r i c t i on,a nd l a t e   f e t a l   de a t h. Howe v e r ,l i t t l e   i s   known   a bout   how  APS   i s   i nv ol v e d   i n   t he s e   c ompl i c a - t i ons . The   Fc   r e c e pt or   f or   I g G ( Fc γ r e c e pt or )i s   i mpl i c a t e d i n s ome   a ut oi mmune   di s e a s e s . To   i nv e s t i g a t e   t he   pa t hol og i c a l   s i g ni f i c a nc e   of   t he   Fc γ r e c e pt or   i n   APS   a nd   c ompl i c a t i ons   of   pr e g na nc y ,we   ha v e   a t t e mpt e d   t o   e s t a bl i s h   a n   e x pe r i me nt a l   mode l   f or   APS   us i ng   Fc γ r e c e pt or   knoc k- out   mi c e .

We   e x a mi ne d   t he   pr e s e nc e   of   a nt i phos phol i pi d   a nt i bodi e s   i n   pa t i e nt s   who   ha d   obs t e t r i - c a l   c ompl i c a t i ons ,a nd   i nv e s t i g a t e d   pl a c e nt a l   pa t hol og y .

2 . Ma ny pa t i e nt s   wi t h r e c ur r e nt   pr e g na nc y l os s   be c ome   i nf e r t i l e   or   ha v e   r e pe a t e d   s pont a ne ous   a bor t i ons   a f t e r   i nf e r t i l i t y   t he r a py . The s e   t r a ns i t i ona l   c ondi t i ons   ha v e   not   be e n   r e s e a r c he d   s o   f a r . We   ha v e   i nv e s t i g a t e d   t he   di f f e r e nt   pos s i bl e   c a us e s   a nd   c l i ni c a l   ma ni f e s t a t i ons   of   t he s e   c ondi t i ons   f r om  t he   pe r s pe c t i v e   of   r e pr oduc t i v e   f a i l ur e . 3 . Es t a bl i s hme nt   of   a n  i mmor t a l i z e d  huma n  e x t r a v i l l ous   t r ophobl a s t   c e l l   l i ne by   r e t r ov i r a l   i nf e c t i on   of   E6 / E7 / huma n   t e l ome r a s e   r e v e r s e   t r a ns c r i pt a s e

  I nv e s t i g a t i on   i nt o   t he   f unc t i on   of   huma n   t r ophobl a s t s   ha s   be e n   r e s t r i c t e d   by   a   l a c k   of   s ui t a bl e   c e l l   mode l s . We   a i me d   t o   obt a i n   l ong - l i v e d   huma n   nor ma l   t r ophobl a s t   c e l l   l i ne s   t ha t   woul d   s e r v e   a s   i de a l   i n v i t r o   c e l l   mode l s . Pr i ma r y   huma n   t r ophobl a s t   c e l l s   we r e   de r i v e d   f r om t he   pl a c e nt a   of   a   woma n   who   ha d   unde r g one   e l e c t i v e   a bor t i on   dur i ng   t he   7 t h we e k of   g e s t a t i on. The   c e l l s   we r e   i mmor t a l i z e d by   i nf e c t i on wi t h r e t r ov i r a l   e x pr e s s i on   v e c t or s   c ont a i ni ng   t y pe   1 6   huma n   pa pi l l oma v i r us   E6   a nd   E7   i n   c ombi na t i on   wi t h   huma n   t e l ome r a s e   r e v e r s e   t r a ns c r i pt a s e( hTERT) . Cha r a c t e r i z a t i on   of   t he   c e l l   l i ne   wa s   pe r f or me d. I mmunoc y t oc he mi c a l   s t a i ni ng f or   huma n c hor i oni c   g ona dot r ophi n   c ha i nβ ,c y t oke r a t i n   7 ,huma n   l e ukoc y t e   a nt i g e n   G,a nd   CD9   i ndi c a t e d   a n   e x t r a v i l l ous   t r ophobl a s t i c   phe not y pe . Tr a ns we l l   i ns e r t   i nv a s i on   a s s a y   s howe d   t he   i nv a s i v e ne s s   of   t hi s   c e l l   l i ne ,a nd   g e l a t i n   z y mog r a phy   s howe d   s e c r e t i on   of   ma t r i x   me t a l l opr ot e i na s e s   2   a nd   9 . Ka r y ot y pe   a na l y s i s   s howe d   a l mos t   nor ma l   c hr omos oma l   numbe r   wi t h s ma l l   de v i a t i ons   r a ng i ng   f r om  4 6   t o   4 8 ,a nd   a   nude   mous e   a s s a y   s howe d   no   t umor i g e ne c i t y . Thi s   ne wl y   i mmor t a l i z e d   c e l l   l i ne , HChEpC1 b, wi l l   pr ov i de   a   us e f ul   mode l   f or   t he   s t udy   of   e x t r a v i l l ous   t r ophobl a s t   f unc t i on.

4 . Dy na mi c s   of   bi opy r r i ns   i n   pr e g na nt   wome n   a nd   ne wbor ns

  Bi opy r r i ns   a r e   bi l i r ubi n   ox i da t i v e   me t a bol i t e s   t ha t   c a n   be   me a s ur e d   i n   pr e g na nt   wome n   t o   moni t or   ps y c hol og i c a l   s t r e s s . Ur i na r y   bi opy r r i n   l e v e l s   we r e   s i g ni f i c a nt l y   e l e v a t e d   by   de l i v e r y f r om  4 . 2 2 ±0 . 4 7 t o 7 . 3 3 ±0 . 6 8( U / g ･ Cr e ) . I nduc t i on of   de l i v e r y i nc r e a s e d   pos t pa r t um  bi opy r r i n   l e v e l s   by   8 9 %( 1 0 . 7 4 ±1 . 3 7   v s   5 . 6 7 ±0 . 8 0( Ug ･ Cr e ) . The s e   da t a   s ug g e s t   t ha t   pr e g na nc y a nd de l i v e r y i nc r e a s e   ps y c hol og i c a l   s t r e s s   a nd  t ha t   de l i v e r y   i nduc t i on   i nc r e a s e s   s t r e s s   e v e n   mor e .

Re p r o duc t i v e   e ndo c r i no l o g y

  1 . Mos t   of   t he   me c ha ni s ms   f or   a c hi e v i ng pr e g na nc y ha v e   be e n c l a r i f i e d owi ng t o

  a dv a nc e s   i n   a s s i s t e d   r e pr oduc t i v e   t e c hnol og y . Ne v e r t he l e s s , t he   me c ha ni s m of   i mpl a nt a -

t i on   r e ma i ns   unc l e a r .

CD1 4 7   i s   e x pr e s s e d   a t   hi g h   l e v e l s   on   c e l l   s ur f a c e s   of   v a r i ous   t umor s   a nd   s t i mul a t e s   ma t r i x   me t a l l opr ot e i na s e s . We hy pot he s i z e d  t ha t   CD1 4 7 ma y pl a y a n  i mpor t a nt   r ol e i n   i mpl a nt a t i on. The   a i m  of   t hi s   s t udy   wa s   t o   de t e r mi ne   t he   e x pr e s s i on   a nd   hor mona l   r e g ul a t i on of   t he   CD1 4 7   g e ne   dur i ng   t he   huma n i mpl a nt a t i on pe r i od i n c ont r ol l e d   ov a r i a n   hy pe r s t i mul a t i on   c y c l e s . We   f ound   t ha t   l e v e l s   of   CD1 4 7   a nd   ma t r i x   me t a l l o- pr ot e i na s e   2   mRNA  i n huma n e ndome t r i um  we r e   s i g ni f i c a nt l y   de c r e a s e d dur i ng   t he   s e c r e t or y   pha s e   i n   c ont r ol l e d   ov a r i a n   hy pe r s t i mul a t i on   c y c l e s .

Publications

Itoh  H,Iwasask  M,Nakajima  Y,Endo  Y,Hanaoka  T,Sasaki  H,Tanaka  T,Yang  B,Tsugane S.A  case-control  study of  t he association between urinary  cadmium  concentration  and  en- dometriosis in  infertile  Japanese  women.Sci  Total  Environ 2008;402:171‑5.

Omi  H,Okamoto  A,Nikaido  T,Urashima  M, Kawaguch R,Umehara N,Sugiura K,Saito M, Kiyono T,Tanaka T.Establishment  of  an im- mortalized  human  extrav  illous trophoblast  cell line by  retroviral  infection of  E6/E7/hTERT and  its  transcriptionalprofile  during  hypoxia  and  reox- ygenation.Int  J  Mol  Med 2009;23:229‑36.

Saeki  T,Sano  M,Komoike  Y,Sonoo  H,Honjyo  H, Ochiai  K,Kobayashi  T,Aogi  K,Sato  N,Sawai  S, Miyoshi  Y,Takeuchi  M,Takas  hima  S.No increase  of  breast  cancer    incidence  in  Japanese women  who  received  hormone  replacement  therapy:overview  of a  case-control  study  of  breast  cancer  risk in Japan.Int  J Clin Oncol  2008;13:8‑11.

Katsumata  N,Fujiwara  Y,Kamura  T,Nakanishi  T, Hatae  M,Aoki  D,Tanaka  K,Tsuda  H,Kamiura  S, Takehara  K,Sugiyama  T,Kigawa  J,Fujiwara K, Ochiai  K,Ishida  R,Inagaki  M,Noda  K.Phase  II  clinical  trial  of  pegylated liposomal  doxorubicin (JNS002)in  Japanese  pat  ients  with  mullerian carcinoma(epithelial  ovarian  carcinoma,primary  carcinoma  of fallopian  tube,peritoneal car- cinoma)having  a  therapeutic  history  of  platinum- based  chemotherapy:a Phas  e II  Study of  the Japanese  Gynecologic  Oncology  Group.Jpn  J  Clin Oncol 2008;38:777‑85.

Tada  H,Teramukai  S,Fukushima M,Sasaki  M.

Risk  factors  lower  limb  lymphedema  after  lymph

node  dissection  in  patients  with  ovarian  and  uterine  carcinoma.BMC  Cancer 2009;9:47.

Etemadmoghadam  D,deFazio A,Beroukhim  R, Mermel  C,George  J,Getz  G,Tothill  R,Okamoto  A,Raeder  MB,Harnett  P,Lade S,Akslen LA, Tinker  AV,Locandro  B,Alsop  KChiew  YE, Traficante  N,Fereday  S,Johnson  D,Fox  S, Sellers  W,Urashima  M,Salvesen  HB,Meyerson  M,Bowtell  D;AOCS  Study  Group.Integrated  copy  number  and  ex  pression  analysis  of chemoresistant. ovarian  carcinomas.Clin  Cancer  Res  2009;15:1417‑27.

Okamoto  S,Okamoto  A,Nikaido  T,Saito  M, Takao M,Yanaihara N,Takakura S,Ochiai  K, Tanaka  T.Mesenchymal  to epithelial  transition  in  the  human  ovarian  surface  epithelium  focusing  on  inclusion  cysts.Oncol  Rep 2009;21:1209‑ 14.

Isonoshi  S,Ogura  A,Kiyokawa  K,Suzuki  M, Kunito  K,Hirama  M,Tachibana  T,Ochiai K, Tanaka  T.Alpha-fetoprotein(AFP)-producing  ovarian  tumor  in  an  elderly  woman.Int  J  Clin  Oncol 2009;14:70‑3.

Schetter AJ,Leung  SY,Sohn  JJ,Zanetti  KA, Bowman ED,Yanaihara N,Yuen ST,Chan TL, Kwong  DL,Au  GK,Liu  CG,Calin  GA,Croce  CM, Harris CC.MicroRNA  expression profiles as- sociated  with  prognosis  and  therapeutic  out- come in colon adenocarcinoma.JAMA 2008;

299:425‑36.

Kawaguchi  R,Tanaka  T.  Priming of  peripheral monocytes  with prolactin sensitizesIFN-gamma- mediated  Indolamine  2,3-dioxygenase  expres- sion without  affecting IFN-  gamma signaling.J Reprod Immunol 2008;77:117‑25.

125