薬剤感受性検査と臨床経過に乖離を認めた

Table 1 Laboratory data on admission

WBC 13,900 /μL TP 6.9 g/dL

Hb 12.9 g/dL Alb 4.3 g/dL

Ht 36.5 % T-Bil 1.0 mg/dL

Plt 22.4×10⁴/μL AST 46.0 U/L ALT 51.0 U/L

CRP 0.4 mg/dL LDH 379.0 U/L

PCT 0.0 ng/mL ALP 266.0 U/L

γ-GTP 23.0 U/L Na 125.0 mEq/L

K 4.3 mEq/L

Cl 82.0 mEq/L

UN 8.0 mg/dL

Cre 0.44 mg/dL

薬剤感受性検査と臨床経過に乖離を認めた Nocardia farcinica による 脳膿瘍の 1 例

1）

千葉大学医学部附属病院呼吸器内科，

東京労災病院呼吸器内科

島田（横江）絢子

高村 智恵

河野 正和

酒井 俊彦

戸島 洋一

（平成 27 年 6 月 29 日受付）

（平成 28 年 5 月 26 日受理）

Key words : Nocardia farcinica, brain abscess, sulfamethoxazole-trimethoprim resistance

序 文

ノカルジア感染症は，主として免疫不全者に起こる 日和見感染症として知られている．菌種により性質や 薬剤感受性が異なるため，菌種の同定と薬剤感受性試 験が治療方針の決定において重要である．今回薬剤感 受性試験では sulfamethoxazole-trimethoprim（ST 合 剤）に耐性を示したものの，臨床的に ST 合剤の治療 が効果的であった Nocardia farcinica による脳膿瘍の 1 例を経験したので報告する．

症 例

患者：74 歳女性．

既往歴：自己免疫性肝炎．中枢性尿崩症．

常用薬：プレドニゾロン 16mg/日

現病歴：入院 1 年前に自己免疫性肝炎と診断されプ レドニゾロン 30mg で治療開始し 10mg で肝炎の再燃 を認めたため，再度 30mg に増量し慎重に減量中だっ た．ニューモシスチス肺炎予防の ST 合剤内服はして いなかった．入院 1，2 カ月前より頭痛があり，尿崩 症による多尿として経過観察されていた．頭痛が悪化 したため救急要請し当院に救急搬送された．画像所見 と髄液所見から脳膿瘍，髄膜炎として入院加療とした．

入院時現症：体温 37.8℃，脈拍 76 回/分，血圧 171/

84mmHg，呼吸数 20 回/分，SpO

96%（室内気），意 識：清明，神経学的異常所見なし．他特記所見なし．

入院時検査所見：Table 1に示した．

画像検査：胸部 X 線や CT 画像で肺野に異常影を 認めなかった．頭部 CT で左頭頂側頭葉に血管支配領

域と一致しない低吸収域を認めた．頭部造影 MRI で 不均一に造影される膿瘍と周囲に広範な浮腫を認め

（Fig. 1），側脳室内には穿破したと考えられる high density な膿瘍を認めた．

髄液検査：性状は乳白色で混濁しており，多核球優 位の細胞数増多を認めた（Table 2）．

入院後経過（Fig. 2）：画像所見と髄液所見から脳 膿 瘍 と 髄 膜 炎 の 診 断 で 入 院 と し，ceftriaxone（2g q12h），vancomycin（0.75g q8h），ampicillin（2g q4h）

で抗菌薬の投与を開始した．髄液培養で起炎菌が判明 せず，第 13 病日に膿瘍ドレナージを施行した．膿の グラム染色でグラム陽性の繊維状の桿菌を認め，Kiny- oun 染色陽性であったことから Nocardia による脳膿 瘍と診断し，同日より ST 合 剤（trimethoprim と し て 250mg q8h），amikacin（300mg q12h）の治療に 変更した．amikacin の髄腔内注射も 5mg q24h で 3 日間行った．菌種の同定と感受性検査を専門施設に依

別刷請求先：（〒260―8675）千葉県千葉市中央区亥鼻1―8―1 千葉大学医学部附属病院呼吸器内科

島田 絢子

Fig. 1 (a) Computed tomography (CT) and (b) contrast-enhanced magnetic resonance im- aging (MRI) brain scans show a left tempoparietal lobe nodule with edematous lesions

a

a b b

Table 2 Examination of cerebrospinal fluid

appearance white and turbid

white blood cell count 1,779 /μL polymorphonuclears 1,492 /μL

mononuclears 287 /μL

protein 240 mg/dL

glucose 47 mg/dL

antigen testing for Streptococcus pneumoniae negative gram stain: negative

India ink preparation: negative acid-fast staining: negative cultures: negative

頼し，16SrRNA 遺伝子解析で Nocardia farcinica と同 定された．Clinical and Laboratory Standards Insti- tute（CLSI）の基準に従い実施された感受性試験（微 量液体希釈法）では，ST 合剤に高度の耐性（MIC 152/

8）がみられた（Table 3）．当院で施行したディスク 法でも ST 合剤への阻止円形成を認めなかった．感受 性試験の結果の報告をうけて第 32 病日に ST 合剤を 中止し，imipenem-cilastatin と amikacin に変更した．

抗菌薬を変更した後から発熱と頭痛が再燃し，髄液検 査をしたところ細胞数増加がみられた．治療変更前は 比較的症状が落ち着いていたことから，ST 合剤と amikacin の治療に戻したところ，発熱と頭痛の明ら かな改善を認めた．1 カ月の併用療法で ST 合剤の単 剤治療に切り替えて退院とした．徐々に膿瘍の縮小を 認め経過良好である．

考 察

Nocardia は好気性のグラム陽性の分枝状の菌であ

る．Nocardia 属には 80 種類以上の菌種が存在するが，

そのうち人間に感染を起こすものは 33 種程度である．

日本の報告では N. farcinica （27%），N.aseteroides sensu stricto（24%），N.brasiliensis（22%），N.nova（11%），

N.cyriacigeorgica（10%）の順に多いとされる

．放線 菌に似るが，Kinyoun 染色（特殊抗酸菌染色）で染 まることや，好気性菌であることで鑑別できる．通常 の細菌より培養期間が長く培養が難しい．感染経路と しては皮膚からと，経気道的に肺に感染を起こす経路 がある．これらが播種し菌血症，骨髄炎，脳膿瘍を起 こす場合もある

．免疫不全者で Nocardia 脳膿瘍を発 症した場合，死亡率は約 30% と予後不良である．特

に N. farcinica は脳への親和性が高く脳膿瘍を形成し

やすいため，中枢神経病変の症状に乏しい場合でも脳 膿瘍の検索を行う必要がある

．一般に Nocardia 感染 症 の 治 療 の 第 一 選 択 は ST 合 剤 で，重 症 の 場 合 は imipenem-cilastatin や amikacin との併用がすすめら れている．脳膿瘍があれば髄液移行の良い ceftriaxon の使用がすすめられるが N. farcinica の場合は ceftri- axon 耐性であり治療には使えない．ST 合剤が第一選 択肢になる理由として，過去の症例の集積があり，組 織移行性が良好で，内服薬のバイオアベイラビリティ も良好であることが挙げられる．

しかし最近 Nocardia の薬剤耐性，とくに ST 合剤へ の耐性が増加していると言われている

．報告によっ て耐性率には 2〜47% と大きく差がある（Table 4）．

その原因として耐性化の地域差や，地域でみられる菌

種の差以外に，感受性試験の方法や解釈が施設により

異なる可能性が指摘されている

．CLSI ガイドライン

Fig. 2 Clinical course of the patient. After switching from TMP/SMX to IPM/CS, the  patientʼs headaches and fever got worsened.

Table 3 Results of susceptibility testing; using the broth mi- crodilution  method  showing  resistance  to  sulfamethoxazole  trimethoprim.

Antibiotics MIC (μg/mL) for category

MIC result Susceptible Intermediate Resistant

AMK ≦8 - ≧16 2

AMPC/CVA ≦8 16/8 ≧32/16 8/4

CTRX ≧8 16-32 ≧64 ≧64

CPFX ≦1 2 ≧4 0.5

IPM ≦4 8 ≧16 2

LZD ≦8 - - 8

MINO ≦1 2-4 ≧8 2

ST ≦38/2 - ≧76/4 ＞152/8

TOB ≦4 8 ≧16 ＞16

CTX ≦8 16-32 ≧64 ＞64

CFPM ≦8 16 ≧32 ＞32

DOXY ≦1 2-4 ≧8 4

GM ≦4 8 ≧16 ＞16

ABPC ＞8

CAM ≦2 4 ≧8 ＞8

EM ＞2

Table 4 Resistance  to  sulfamethoxazole  trimethoprim  in 

species in previous reports.

Authors Place Year n TMP/SMX 

resistance 1 Uhde et al. ⁴⁾ Atlanta,US 1995-2004 765    42%

2 Brown et al. ¹⁰⁾ US 2005-2011 552   2.5%

3 Larruskain et al. ¹²⁾ Spain 1998-2009 186 16.1%

4 Tremblay et al. ¹³⁾ Quebec, Canada 1988-2008 157    43%

5 Lai et al. ¹⁴⁾ Taiwan 1998-2009 138      2%

6 Kurahara et al. ¹⁵⁾ Osaka, Japan 1999-2012   59    27%

では Nocardia の感受性試験方法としてミューラーヒ

ントン培地を使用した微量液体希釈法を推奨している

が，施行施設や判定者により結果にばらつきが出る可

能性が記載されている

．Conville らによる Nocardia

の感受性試験結果の再現性に関する多施設共同研究で は，微量液体希釈法で各種 Nocardia の薬剤への Mini- mum inhibitory concentration（MIC）を測定し，そ の結果の一致率を施設間で比較しているが，N. far-

cinica における ST 合剤の感受性結果の再現性が不良

で，MIC（±1 の幅の誤差を含む）の一致率が 68.6％

であった

．Nocardia はウェルの中で一塊となる性質 があることや，他の菌と異なる生育の特徴をもつこと が，判定が困難な要因ではないかとの記載がある．同 文献ではディスク法の再現性がよいことも報告してお り，微量液体希釈法に併用したほうがよいと述べられ ているが，本症例ではディスク法でも ST 合剤に耐性 の結果であった．

本邦での最近 10 年間の Nocardia による脳膿瘍の症 例報告は，医中誌で 26 例の報告がみられるが，その うち感受性試験の結果が記載されている症例は 9 例で あった．9 例のうち 2 例で ST 合剤に耐性であったが，

1 例は ST 合剤の治療で病勢が悪化し

，1 例は感受性 結果を得て治療効果判定前に ST 合剤から他薬剤に治 療変更としていた

．全 26 例のうち ST 合剤を使用し た 22 例の中で 15 例に効果がみられた．これらの結果 から，感受性検査の施行例が少ないこと，また ST 合 剤に対する耐性の結果が出た場合に治療が変更される 場合があると予想され，ST 合剤の効果を臨床的に評 価することが難しいことと考えられる．今回の症例と 同様に，感受性試験では ST 合剤耐性との結果で，臨 床的には効果がみられた症例の報告もあったが，探し 得た限りは 1 例のみであった

．今回の症例において，

感受性結果が良好であった imipenem-cilastatin で治 療効果が不良だったことも一つ問題点として挙げられ る．通 常 N. farcinica で は imipenem-cilastatin 耐 性 は ほとんどなく，in vitro の多施設比較の薬剤感受性結 果にもばらつきは少なかったとされる

．今回脳膿瘍 における治療効果不良の原因として，髄液への移行性 が一つの要因として考えられた．imipenem の髄液移 行率は 14%，trimethoprim が 42〜51%，sulfamethoxa- zole が 24〜30% の移行率だとする報告がある

．

結 語

ステロイド投与下の免疫不全疫患者に Nocardia 脳 膿瘍を発症した症例を経験した．In vitro の感受性検 査では ST 合剤に高度耐性であったが，臨床的には ST 合剤で治療効果がみられた．感受性試験の結果と臨床 的効果は乖離する可能性があり，特に N. farcinica に おける ST 合剤の感受性結果の解釈には注意する必要 がある．現時点では ST 合剤耐性の Nocardia 感染に関 する報告が少なく，実臨床においても感受性試験を積 極的に行い，症例を集積する必要がある．

謝辞：菌の同定，感受性検査に関しまして御指導賜

りました千葉大学真菌医学研究センター 五ノ井透先 生，東邦大学医学部微生物・感染症学講座 石井良和 先生，青木弘太郎先生に深謝申し上げます．

本症例報告は 2014 年 12 月 13 日開催の内科学会関 東地方会にて報告いたしました．

利益相反自己申告：申告すべきものなし

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A Case of Brain Abscess Caused by Nocardia farcinica in which the Test Results for Drug Susceptibility Conflicted with the Actual Clinical Course

Ayako SHIMADA (YOKOE)

, Chie KOUMURA

, Masakazu KOUNO

, Toshihiko SAKAI

& Hirokazu TOJIMA

1)

Department of Respiratory Medicine, Chiba University Hospital,

2)

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Rosai Hospital

Sulfamethoxazloe-trimethoprim is one of the most frequently used antibiotics in the treatment of Nocar- dia infection. However, in vitro studies have shown an increase in sulfonamide resistance among Nocardia species. Here, we present a case with a brain abscess caused by Nocardia farcinica in which the test results for drug susceptibility to sulfonamide conflicted with the actual clinical course.

A 74-year-old woman with autoimmune hepatitis who has being treated with oral prednisolone (16mg/

day) was admitted because of headaches and fever. A CT scan and MRI revealed a brain abscess that had ruptured into the lateral ventricle. She was empirically treated with antibiotics, but her condition did not re- solve. Therefore, the abscess was drained surgically. Gram and Kinyoun stains for pus revealed a modified acid-fast branching filamentous bacterium consistent with Nocardia species. The pathogen was identified as Nocardia farcinica based on its 16S rRNA sequence. Consequently, the patient was treated with sulfamethoxa- zole -trimethoprim and amikacin. However, susceptibility testing (broth microdilution method) showed that the strain was completely resistant to sulfamethoxazole-trimethoprim. We therefore changed the therapeu- tic regimen to imipenem-cilastatin and amikacin, but her symptoms worsened and the treatment was thought to have failed. She was then re-treated with sulfamethoxazole- trimethoprim, and her symptoms re- solved. Some reports have suggested that interpreting the results of Nocardia susceptibility testing may be difficult especially the susceptibility of Nocardia to sulfamethoxazole-trimethoprim. The present case sug- gests a confliction between susceptibility testing and the clinical course of a patient with Nocardia infection.

〔J.J.A. Inf. D. 90：661〜665, 2016〕