• 検索結果がありません。

慢性活動性EBウイルス感染症

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア "慢性活動性EBウイルス感染症"

Copied!
7
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号 87. 緒言. Epstein-Barr virus(EBV)は普遍的なウイルスで,本邦の 成人の 90%以上が感染している。同ウイルスはB細胞を自 然標的とし,B細胞性リンパ腫・リンパ増殖性疾患の原因 となることは良く知られている。ごく稀にEBVが感染した T細胞もしくは NK細胞が増殖,組織に浸潤し,多彩な症 状を呈することがあり,慢性活動性EBV感染症と呼ばれて きた。かつては,慢性感染症の一種と考えられてきたが, 極めて不良な予後や遺伝子解析の結果より,現在では EBV 関連の T/NK細胞性リンパ増殖性疾患と位置づけられてい る。慢性活動性 EBV感染症は稀で,後方視的調査では 25 人/年の報告数であり,未診断/報告例を含めると,実際に は100人/年ほど新規発症していると推定されている。本稿 では,本症の歴史的な由来から,発症病理,診断基準,そ して治療と予後に関して,最新の知見を交えて解説する。. 歴史的経緯と位置づけ. 1970年代に,慢性活動性 EBV感染症と考えられる症例 が報告された1。その後欧米のウイルス研究者らにより,本 症は血清学的に証明された持続的な EBV感染を伴う伝染 性単核症様疾患と定義された2。1988年,EBVが T細胞に. 感染している慢性活動性 EBV感染症患者が米国および本 邦から報告された3-4。それまでは,EBVはレセプターであ る CD21を発現している B細胞にしか感染しないと考えら れていたため,T細胞に感染しうることは新知見であり, 極めて大きな驚きをもたらした。その後,EBVは NK細胞 にも感染し,慢性活動性 EBV感染症や節外性 NK/Tリン パ腫-鼻型の一因となることが,本邦の研究者によって明 らかとなっている5,6。 2001年,Kawaらは EBV関連 T/NKリンパ増殖性疾患の 概念を提唱した7。同疾患群は,基礎疾患のない個体に発症 し,EBV陽性の T細胞もしくは NK細胞がクローナルに増 殖,臓器浸潤するもので,節外性 NK/Tリンパ腫や劇症型 NK細胞性白血病などの既知のリンパ腫/白血病を除いた ものと定義された。慢性活動性 EBV感染症の他,EBV関 連血球貪食性リンパ組織球症,種痘様水疱症,蚊刺過敏症 がこれに属するものと考えられている8。EBV関連T/NKリ ンパ増殖性疾患は極めて稀な疾患であるが,東アジアから の報告が多いのも特徴の一つである。欧米からの本疾患群 の報告は少なく,T/NK細胞より B細胞性が多い8-9。これ が生物学的な差異によるものか,疾患認識の浸透/診断技 術等によるものなのかは明らかではない。 2008年,慢性活動性 EBV感染症はWHOリンパ腫分類 第 4版に初めて記載されたが,その定義はあいまいで,類. 慢性活動性EBウイルス感染症 木村 宏. 名古屋大学大学院医学系研究科ウイルス学. 慢性活動性 EB ウイルス感染症は,EBV が T 細胞あるいは NK 細胞に潜伏感染し,クローナリティを持って増殖, 臓器に浸潤し,多彩な症状を呈する難治性疾患である。予後は,概して不良で,無治療の場合には,臓器合併症・急 性転化により死に至ることが多い。筆者らは,慢性活動性 EB ウイルス感染症患者に対して大規模な網羅的遺伝子解 析を行い,1)生殖細胞列の変異はほとんど認められないため原発性免疫不全症が潜んでいる可能性は低いこと,2) EBV 感染細胞では,DDX3X,KMT2D などのドライバー遺伝子変異が認められ,経時的に観察できた例では,EBV 感 染細胞のクローン進化が確認されること,3)高率に欠失ウイルスが認められ発症に関与している可能性があること, を明らかにした。本稿では,これら遺伝子解析によって解明されつつある慢性活動性 EB ウイルス感染症の発症病理 と,診断・治療に関わる最新の知見について概説する。(日本造血細胞移植学会誌 10(2): 87—93,2021.). Submitted December 21, 2020; Accepted December 26, 2020; Published online, April 15, 2021.(Handling Editor: Kenichiro Watanabe, Shizuoka Children’s Hospital) Key words: Epstein-Barr virus, Chronic active EB virus infection, DDX3X, defective EBV. Correspondence: Hiroshi Kimura, Department of Virology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku,. Nagoya, Aichi, 466-8550, Japan. E-mail: [email protected]. dx.doi.org/10.7889/hct-20-026 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.. 総説. 59 Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 3 No. 2. Submitted November 22,2013:Accepted February 13,2014 Key words: Human herpesvirus 6, pleurisy, unrelated cord blood transplantation Correspondence: Tadakazu Kondo, M. D., Ph. D. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Shogoin-Kawara-cho 54, Sakyo-ku, Kyoto, 606―8507, Japan. Email: [email protected]. dx.doi.org/10.7889/hct. 3.59 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.. Introduction. Human herpesvirus 6 (HHV6) is a member of the β herpesvirus subfamily.1 Primary HHV6 infection is recognized as a cause of exanthema subitum and acute febrile illness. More than 90% of the general population has been infected with HHV6, mostly during early childhood.2 After primary infection, HHV6 remains latent in the host. Occasionally, it may be reactivated later in life under immunosuppressive conditions, including post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).3 HHV6 replication occurs in approximately half of allogeneic HSCT recipients and may cause fever, skin rash, interstitial pneumonia, and encephalitis.4,5 To date, however, HHV6- associated pleurisy has not been recognized as a complication of HSCT. In this report, we describe an adult HSCT recipient who developed HHV6-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT).. Case report. The subject of this report is a 45-year-old man diagnosed as having B-acute lymphoblastic leukemia with the E2A-PBX1 fusion gene. He achieved complete remission after multi- agent chemotherapy and received an unrelated CBT from a two HLA loci mismatched donor. The patient tested positive for antibodies (IgG) against HHV6 before conditioning for the CBT. The conditioning regimen consisted of total body irradiation (12 Gy) and high-dose cyclophosphamide (60 mg/ kg/day for 2 days). The number of infused nucleated cells in the cord blood was 2.1 × 107/kg body weight. Prophylaxis for graft-versus-host disease (GVHD) consisted of a combination of tacrolimus (0.02 mg/kg/day) and mycophenolate mofetil (30 mg/kg/day). Prophylaxis for herpesvirus infection consisted of oral aciclovir (1,000 mg/day). Grade II acute GVHD of the skin developed on day 12 post-transplantation, and prednisolone (0.5 mg/kg/day) was administered. GVHD responded promptly, and prednisolone was discontinued by. Pleurisy as a novel clinical manifestation associated with human herpesvirus 6 after unrelated cord blood transplantation. Hiroshi Arima, Tadakazu Kondo, Nozomi Takahashi, Toshiyuki Kitano, Norimitsu Kadowaki, Akifumi Takaori-Kondo. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University. We report the case of a 45-year-old male patient who developed human herpesvirus 6 (HHV6)-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT) for acute lymphoblastic leukemia. A large amount of pleural effusion accompanied by interstitial pneumonitis was noted on the right side on day 37 post- transplantation. A real-time quantitative PCR (RQ-PCR) assay revealed that the HHV6 viral load was substantially higher in the pleural effusion than in the peripheral blood plasma at the onset of pleurisy, with 2.2 × 102 and 7.9 × 103 copies of HHV6 DNA/mL in the peripheral blood plasma and the supernatant of the pleural effusion, respectively. Moreover, HHV6 DNA was still detected in the pleural effusion after antiviral therapy. Therefore, the pleural cavity may have been the primary site of HHV6 replication in the present case. To our knowledge, the present study is the first detailed report of adult HHV6-associated pleurisy after CBT. HHV6- associated pleurisy should be considered a potential complication when pleural effusion of unknown cause is encountered after CBT, even in the absence of HHV6 DNA in the peripheral blood. (Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 3(2): 59-63, 2014.). Case report. 日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号,202188 木村 宏. 縁疾患である小児全身性 EBV陽性 T細胞性リンパ増殖異 常症との異同も不明瞭であった10。2017年に改められた WHO分類改定第 4版では,慢性活動性 EBV感染症は chronic active EBV infection of T-and NK-cell type,systemic formとして新たに独立した疾患として定義された11。Table 1に慢性活動性 EBV感染症とその類縁疾患を列記する。. 発症病理. 慢性活動性 EBV感染症は,通常 B細胞を標的とする EBVが,T細胞あるいは NK細胞に潜伏感染し,感染細胞 が活性化し増殖した結果,様々な臓器に浸潤するととも に,高サイトカイン血症に伴う全身の炎症を生じ発症する と考えられている12-13。民族・地域集積性があるものの,家 族内発症・流行は認められていない。孤発的に免疫不全関 連遺伝子異常が見つかることもあるが,大多数の患者には 明らかな免疫不全はなく,遺伝子異常も見いだせない。本 疾患群には特定のHLAの頻度が高い(HLA-A26)14。また, 長い経過の後に,節外性 NK/Tリンパ腫や劇症型 NK細胞 性白血病などに進展することが多く,これら真性のリンパ 腫/白血病との関係も明確ではなかった12,15。 近年,筆者らは,本症患者に対して大規模な網羅的遺伝 子解析を行い,1)生殖細胞列の変異はほとんどの患者では 認められないこと,2)EBV感染細胞では,節外性 NK/T リンパ腫で報告のあるDDX3X,KMT2Dなどのドライバー 遺伝子変異が認められることが多いこと,3)経時的に観察 できた例では,ドライバー遺伝子の変異蓄積に伴いEBV感 染細胞のクローン進化が確認されることを明らかにし た16。これらの結果より,患者のほとんどは先天性免疫不 全など遺伝性疾患の素地をもたず,慢性活動性EBV感染症 は腫瘍性疾患であり,節外性 NK/Tリンパ腫と連続するス ペクトラムにあることが示唆された。興味深いことに,77 例中 22例(35%)に 73~49,847塩基の EBVゲノムの欠失 を認めた。同様の欠失は節外性 NK/Tリンパ腫(43%),び まん性大細胞型 B細胞リンパ腫(71%)にも存在し,伝染 性単核症や移植後リンパ増殖症では認められなかったこと から,この欠失がEBV陽性リンパ腫に共通する現象である ことが推測された。EBV欠失は BART microRNA cluster領. 域に集中していた。BART microRNAは EBVの前初期遺伝 子を負に制御しており17,この領域を欠損させた変異 EBV は,異種移植モデルにおいてリンパ腫形成能を高めること が示されている18。よって,欠損 EBVが潜伏したリンパ系 細胞は腫瘍化しやすいと考えている19。 慢性活動性 EBウイルス感染症では,T細胞・NK細胞あ るいは T細胞・B細胞など,複数のリンパ性細胞系列に感 染している患者が少なからず存在する15,16。T/NK細胞の両 方にEBVが持続感染した患者を全ゲノム解析したところ, T細胞と NK細胞に共通の体細胞変異・copy number異常 と,それぞれの細胞分画に固有の変異が検出された16。こ の結果は,T細胞と NK細胞に共通の造血前駆細胞(リン パ球系共通前駆細胞と推定される)が EBVに感染してドラ イバー変異を獲得し,そこから分化した T細胞と NK細胞 が末梢で追加の変異を獲得して腫瘍化したことを強く示唆 している。すわわち,EBVが骨髄幹細胞やリンパ球系共通 前駆細胞などの共通の細胞祖先に感染し,T細胞と NK細 胞にそれぞれ分化したと考えている。. 慢性活動性 EBV 感染症の臨床像. 慢性活動性 EBV感染症患者では,EBV感染 T細胞ある いは NK細胞がクローナリティを持って増殖,臓器に浸潤 し,多彩な症状を呈する12,15。本症の臨床症状は,EBV感 染細胞の臓器浸潤と活性化による高サイトカイン血症によ るものであり,発熱,リンパ節腫脹,肝脾腫,発疹,貧血, 血小板減少,下痢,下血などが主なものである15,20。合併症 として,多臓器不全,脾機能亢進症,血球貪食症候群,悪 性リンパ腫,白血病,DIC,消化管潰瘍/穿孔,間質性肺 炎,心筋炎,冠動脈瘤,ぶどう膜炎などが挙げられる。一 部の患者では種痘様水疱症や蚊刺過敏症という皮膚症状を 合併する21,22。 EBV感染細胞は 1/3の症例では NK細胞であり,残りは T細胞である15,23。T細胞は,CD4+T細胞,CD8+T細胞, γδT細胞と多彩である。一部の患者では CD4-CD8-の double negative T細胞や,CD4+CD8+細胞の double positive T細胞も見られる。感染細胞によって,浸潤する組織が異 なり,臨床像も若干異なる。また,感染細胞により予後も. Table 1.EBV-positive T-cell lymphoproliferative diseases of childhood. Disease Cell type Systemic/Local Progression Systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood T cell Systemic Subacute. Chronic active EBV infection of T- and NK-cell type, systemic form T cellNK cell Systemic Chronic. Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder T cell Local indolent Severe mosquito bite allergy NK cell Local Indolent. 日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号,2021 慢性活動性 EB ウイルス感染症 89. 異なる。例えば,NK細胞性のものは,蚊刺過敏症を伴う ことが多く,一般に経過も長い。他方,CD4+T細胞は亜急 性の経過をたどることが多い24。. 慢性活動性 EBV 感染症の診断. 2016年に制定された慢性活動性 EBウイルス感染症とそ の類縁疾患の診療ガイドラインにより,本症の診断には以 下の4項目を満たすことが必要であると定められている25。 1)伝染性単核症様症状が 3か月以上持続(連続的または断 続的),2)末梢血または病変組織における EBVゲノム量の 増加,3)T細胞あるいは NK細胞に EBV感染を認める, 4)既知の疾患とは異なること(Table 2)。EBV関連抗体価 の VCA-IgG,EA-IgGが高いことが多いが,抗体価高値は 診断上必須ではない。 2)で掲げられている末梢血中あるいは組織中の EBV感 染細胞の増加を示すために,リアルタイム PCR法による EBV-DNA定量(2018年より保険収載),もしくは組織の EBV-encoded small RNA(EBER)in situ hybridization法が用 いられている。末梢血中のウイルス感染細胞増加を示すた めには,血漿ではなく末梢血単核球を含む分画(全血でも よい)を用いる必要がある。なぜなら,一部の患者では, 血漿中にはウイルスDNAが認められないからである26。ま た,リアルタイム PCR法は各施設で異なるシステムで実施 されていることが多いため,施設間の比較が困難であっ た。よって,近年,導入されつつあるWHO標準物質を用 いた定量が推奨される27,28。 本症の診断には,EBVが T細胞もしくは NK細胞に感染 している証明も必要であるが,実施できる施設は限られて いるため,専門施設に依頼する。磁気ビーズ法または FACSにより細胞を分画した後に,定量 PCRを実施する方 法が従来から用いられているが,複数の細胞系列にEBVが 感染していたり,稀な表面抗原形質パターンの細胞(例え ば double negative T細胞)が感染している場合には,これ らの方法では検出できない。このような場合には,表面抗 原と核内のEBER-in situ hybridizationを連続して行う flowc- ytmetric in situ hybridization法が適している29。同法は感度 が悪いことが欠点であったが,近年,感度が改良した変法 が報告され,今後,慢性活動性 EBウイルス感染症の診断 法として期待されている30。. 予後と治療. 本症の予後は,急速に進行するものから長年変化のない ものまで様々である。一部の患者には自然寛解も見られる が,概して,予後は不良で,無治療の場合には,臓器合併. 症・急性転化(血球貪食症候群・悪性リンパ腫・白血病) により死に至ることが多い。8歳以上の発症,血小板減少 を伴うものは予後不良である24。T細胞性に比して,NK細 胞性の方が経過が緩徐であることが多いが,最終的な予後 は総じて不良である15。 現在のところ,造血幹細胞移植が唯一寛解の可能性があ る治療法である25。筆者らは,80例の慢性活動性 EBV感染 症を含む EBV関連 T/NK細胞リンパ増殖性疾患 108例の 解析を行い,同種造血幹細胞移植例の生存率が良好である. Table 2.慢性活動性 EB ウイルス感染症(CAEBV)診断基準(文 献25より). 1)伝染性単核症様症状が 3 か月以上持続(連続的または断続的) 2)末梢血または病変組織における EB ウイルスゲノム量の増加 3)T 細胞あるいは NK 細胞に EB ウイルス感染を認める 4)既知の疾患とは異なること. 以上の 4 項目を満たすこと。. 補足条項 1) 「伝染性単核症様症状」とは,一般に発熱・リンパ節腫脹・肝脾腫. などをさす。加えて,血液,消化器,神経,呼吸器,眼,皮膚(種 痘様水疱症・蚊刺過敏症)あるいは心血管合併症状・病変(含動 脈瘤・弁疾患)などを呈する場合も含む。初感染に伴う EB ウイ ルス関連血球貪食性リンパ組織球症,種痘様水疱症で皮膚症状の みのものは CAEBV には含めない。臓器病変・合併症を伴う種痘 様水疱症・蚊刺過敏症は,CAEBV の範疇に含める。経過中しば しば EB ウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症,T 細胞・NK 細 胞性リンパ腫・白血病などの発症をみるが,この場合は,基礎疾 患としての CAEBV の診断は変更されない。. 2) PCR 法を用い,末梢血単核球分画における定量を行った場合,一 般に 102.5(=316)コピー/μg DNA 以上が一つの目安となる。 定性の場合,健常人でも陽性となる場合があるので用いない。組 織診断には in situ hybridization 法等による EBER 検出を用いる。. 3) EB ウイルス感染標的細胞の同定は,蛍光抗体法,免疫組織染色ま たはマグネットビーズ法などによる各種マーカー陽性細胞解析. (B 細胞,T 細胞,NK 細胞などを標識)と EBNA,EBER あるい は EB イルス DNA 検出などを組み合わせて行う。. 4) 先天性・後天性免疫不全症,自己免疫・炎症性疾患,膠原病,悪 性リンパ腫(Hodgkin リンパ腫,節外性 NK/T 細胞リンパ腫-鼻 型,血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫,末梢性 T 細胞リンパ腫-非特 定型など),白血病(アグレッシブ NK 細胞白血病など),医原性 免疫不全などは除外する。鑑別診断,病型の把握のために以下の 臨床検査の施行が望まれる。. a)EB ウイルス関連抗体価 蛍光抗体法による測定では,一般に VCA-IgG 抗体価 640 倍 以上,EA-IgG 抗体価 160 倍以上が,抗体価高値の目安とな る。加えて,VCA-IgA,VCA-IgM および EA-IgA 抗体がしば しば陽性となる。患者では抗体価が高値であることが多い が,必要条件ではなく,抗体価高値を認めない症例も存在す る。. b)クローナリティの検索 1. EB ウイルス terminal repeat probe を用いた Southern. blot 法 2.遺伝子再構成検査(T 細胞受容体など). c)病変組織の病理組織学的・分子生物学的評価 1.一般的な病理組織所見 2.免疫組織染色 3.染色体分析 4.遺伝子再構成検査(免疫グロブリン,T 細胞受容体など). d)免疫学的検討 1.末梢血マーカー分析(含 HLA-DR) 2. 一般的な免疫検査(細胞性免疫[含 NK 細胞活性]・抗. 体・補体・食細胞機能など) 3.各種サイトカイン検索. 日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号,202190 木村 宏. ことを報告した15。移植にあたっては,移植関連合併症の 頻度が高いことに留意すべきである31。ことに,発症から 移植までの期間が長い症例においては,移植成績が悪い。 また,活動性のある患者(発熱や肝障害など)では,移植 成績が悪いことも示されている。Kawaらは,29例の同種 造血幹細胞移植を受けた慢性活動性 EBV感染症の後方視 的解析を行い,骨髄破壊的前処置例よりも強度減弱前処置 例で成績が良好であることを報告しており32,移植に際し ては強度減弱前処置が推奨される。また,同前処置による 同種臍帯血移植例は,同種骨髄移植例と同様に良好な生存 率を達成しうるため33,幹細胞源として臍帯血も選択しう る。 最近,新井らにより慢性活動性 EBウイルス感染症の治 療と予後に関する後方視調査が行われ,小児発症例と高齢 発症例では異なる病像・病態を示すこと,既存の化学療法 のみでは根治は得られないこと,移植実施例では生存率が 改善されることが再確認された34。また,診断から移植ま での期間が長い患者では,臓器障害に起因する移植関連合 併症・死亡率が高い15。皮膚に限局する患者(種痘様水疱 症・蚊刺過敏症)に対しての,移植の必要性・時期につい. ては,コンセンサスは得られていないが,繰り返す発熱・ 肝障害などの活動性のある患者に対しては,早期の移植が 勧められる。化学療法のみで感染細胞の消失を認めること は一部の例外を除き,ないと考えるべきである。. おわりに. 慢性活動性 EBV感染症は,EBVに感染した T細胞/NK 細胞がクローナリティを持って増殖・臓器浸潤する難治性 疾患であり,EBV関連 T/NKリンパ増殖性疾患と位置づけ られている。近年,基礎的・臨床的研究が進み,診療ガイ ドラインも発刊され,本疾患に対する理解も深まった。一 方,未解決の課題も多く,ことに高齢者を含む成人例につ いてはその発症病理を含め不明な点が多い。今後,本症の 診断法の整備・治療法が確立され,予後の改善と患者の生 活の質の改善につながることを期待してやまない。. 著者役割 木村 宏 論文執筆. Figure 1.慢性活動性 EB ウイルス感染症(CAEBV)の診療アルゴリズム(文献25より改変). 日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号,2021 慢性活動性 EB ウイルス感染症 91. 利益相反の開示 助成金(グラクソスミスクライン,ブリストルマイヤーズス クイブ,MSD生命科学財団). 文献. 1. Virelizier JL, Lenoir G, Griscelli C. Persistent Epstein-Barr. virus infection in a child with hypergammaglobulinaemia and. immunoblastic proliferation associated with a selective defect. in immune interferon secretion. Lancet. 1978; 8083: 231‒234. 2. Rickinson AB. Chronic, symptomatic Epstein-Barr virus infec-. tion. Immunology Today. 1986; 7: 13‒14. 3. Jones J, Shurin S, Abramowsky C, et al. T-cell lymphomas. containing Epstein-Barr viral DNA in patients with chronic. Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med. 1988; 318: 733‒ 741.. 4. Kikuta H, Taguchi Y, Tomizawa K, et al. Epstein-Barr virus. genome-positive T lymphocytes in a boy with chronic active. EBV infection associated with Kawasaki-like disease. Nature.. 1988; 333: 455‒457. 5. Harabuchi Y, Yamanaka N, Kataura A, et al. Epstein-Barr virus. in nasal T-cell lymphomas in patients with lethal midline gran-. uloma. Lancet. 1990; 335: 128‒130. 6. Kawa-Ha K, Ishihara S, Ninomiya T, et al. CD3-negative lym-. phoproliferative disease of granular lymphocytes containing. Epstein-Barr viral DNA. J Clin Invest. 1989; 84: 51‒55. 7. Kawa K, Okamura T, Yagi K, et al. Mosquito allergy and. Epstein-Barr virus-associated T/natural killer-cell lymphopro- liferative disease. Blood. 2001; 98: 3173‒3174.. 8. Cohen J, Kimura H, Nakamura S et al. 2009. Epstein-Barr. virus-associated lymphoproliferative disease in non-immuno-. compromised hosts: a status report and summary of an interna-. tional meeting, 8‒9 September Ann Oncol. 2008; 20: 1472‒ 1482.. 9. Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treat-. ment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year. experience in the United States. Blood. 2011; 117: 5835‒ 5849.. 10. Quintanilla-Martinez L, Kimura H, Jaffe ES. EBV+T-cell lymphoma of childhood. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris. NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al.(eds). WHO Classifica- tion of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th. edn. WHO Press: Lyon, 2008, pp 278‒280. 11. Quintanilla-Martinez L, Ko YH, Kimura H, et al. EBV-positive. T-cell and NK-cell lymphoproliferative diseases of childhood:. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lym-. phoid Tissues. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds.. Revised 4th ed, IARC Press, Lyon, 2017, p355‒362. 12. Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus. Infection: Is this an infectious disease, lymphoproliferative. disorder, or immunodeficiency? Rev Med Virol. 2006; 16: 251‒261.. 13. Kimura H, Cohen JI. Chronic Active Epstein-Barr Virus Dis-. ease. Front Immunol. 2017; 8: 1867. 14. Ito Y, Suzuki R, Torii Y, et al. HLA-A*26 and HLA-B*52 are. associated with a risk of developing EBV-associated T/NK lymphoproliferative disease. Blood e-Letter. 2013; blood-. journal_el; 8085.. 15. Kimura H, Ito Y, Kawabe S, et al. EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferative diseases in nonimmunocompromised. hosts: prospective analysis of 108 cases. Blood. 2012; 119: 673‒686.. 16. Okuno Y, Murata Y, Sato Y, et al. Defective Epstein-Barr virus. (EBV)in chronic active EBV infection and EBV-related hematological malignancy. Nat Microbiol. 2019; 4: 404‒413.. 17. Iizasa H, Wulff BE, Alla NR, et al. Editing of Epstein-Barr. virus-encoded BART6 microRNAs controls their dicer target-. ing and consequently affects viral latency. J Biol Chem. 2010; 285: 33358‒33370.. 18. Lin X, Tsai MH, Shumilov A, et al. The Epstein-Barr Virus. BART miRNA Cluster of the M81 Strain Modulates Multiple. Functions in Primary B Cells. PLoS Pathog. 2015; 11: e1005344.. 19. Münz C. Latency and lytic replication in Epstein-Barr virus-. associated oncogenesis. Nat Rev Microbiol. 2019; 17: 691‒ 700.. 20. Kimura H, Hoshino Y, Kanegane H, et al. Clinical and viro-. logical characteristics of chronic active Epstein-Barr virus. infection. Blood. 2001; 98: 280‒286. 21. Miyake T, Yamamoto T, Hirai Y et al: Survival rates and prog-. nostic factors of Epstein-Barr virus-associated hydroa vaccin-. iforme and hypersensitivity to mosquito bites. Br J Dermatol.. 2015; 172: 56‒63. 22. Cohen JI, Iwatsuki K, Ko YH, et al. Epstein-Barr virus NK and. T cell lymphoproliferative disease: report of a 2018 interna-. tional meeting. Leuk Lymphoma. 2020; 61: 808‒819. 23. Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al. Differences between T. cell-type and natural killer cell-type chronic active Epstein-. Barr virus infection. J Infect Dis. 2005; 191: 531‒539. 24. Kimura H, Morishima T, Kanegane H, et al. Prognostic factors. for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis.. 2003; 187: 527‒533. 25. 日本小児感染症学会監修:慢性活動性 EBウイルス感染 症とその類縁疾患の診療ガイドライン 2016.http://www. jspid.jp/pub/sguideline/guideline_EB_virus.pdf. 26. Kimura H, Kwong YL. EBV Viral Loads in Diagnosis, Moni-. toring, and Response Assessment. Frontiers Oncol. 2019; 9: 62.. 27. Ito Y, Suzuki M, Kawada J, et al. Diagnostic values for the viral. load in peripheral blood mononuclear cells of patients with. chronic active Epstein-Barr virus disease. J Infect Chemother.. 2016; 22: 268‒271. 28. Kawada JI, Kamiya Y, Sawada A, et al. Viral DNA loads in. various blood components of patients with Epstein-Barr virus-. positive-T/NK cell lymphoproliferative diseases. J Infect Dis.. 日本造血細胞移植学会雑誌 第 10 巻 第 2 号,202192 木村 宏. 2019; 220: 1307‒1311. 29. Kimura H, Miyake K, Yamauchi Y, et al. Identification of. Epstein-Barr virus(EBV)-infected lymphocyte subtypes by flow cytometric in situ hybridization in EBV-associated lym-. phoproliferative diseases. J Infect Dis. 2009; 200: 1078‒1087. 30. Fournier B, Boutboul D, Bruneau J, et al. Rapid identification. and characterization of infected cells in blood during chronic. active Epstein-Barr virus infection. J Exp Med. 2020; 217: e20192262.. 31. Gotoh K, Ito Y, Shibata-Watanabe Y, et al. Clinical and viro-. logic characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-. Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell trans-. plantation. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1525‒1534.. 32. Kawa K, Sawada A, Sato M et al. Excellent outcome of alloge-. neic hematopoietic SCT with reduced-intensity conditioning. for the treatment of chronic active EBV infection. Bone Mar-. row Transplant. 2011; 46: 77‒83. 33. Sawada A, Inoue M, Koyama-Sato M, et al. Umbilical cord. blood as an alternative source of reduced-intensity hematopoi-. etic stem cell transplantation for chronic Epstein-Barr virus-. associated T or natural killer cell lymphoproliferative diseases.. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20: 214‒221. 34. Yonese I, Sakashita C, Imadome KI, et al. Nationwide survey of. systemic chronic active EBV infection in Japan in accordance. with the new WHO classification. Blood Adv. 2020; 4: 2918‒ 2926.. Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 10 No. 2, 2021 Chronic active EB virus infection 93. Chronic active EB virus infection. Hiroshi Kimura. Department of Virology, Nagoya University Graduate School of Medicine. Abstract Chronic active EB virus infection is an intractable disease. EBV latently infects T cells or NK cells, proliferates in a clonal manner, infiltrates organs, and triggers various symptoms. The prognosis is generally poor; in the absence of treatment, organ complications and a blast crisis often cause death. Recently, we performed a large-scale, comprehensive genetic analysis of patients with chronic active EB virus infection, and found: 1)it is unlikely that any primary immunodeficiency is in play(because mutations in germ cell sequences were rarely observed); 2)EBV-infected cells contained mutations in driver genes such as DDX3X and KMT2D and, in cases that could be observed over time, clonal evolution of EBV-infected cells was evident; and, 3)defective EBV was frequently observed and may be involved in disease onset. This review outlines the pathology of chronic active EB virus infection revealed by our genetic analyses, and the latest views on optimal diagnosis and treatment.(Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 10(2): 87—93, 2021.)

参照

関連したドキュメント

Keywords: continuous time random walk, Brownian motion, collision time, skew Young tableaux, tandem queue.. AMS 2000 Subject Classification: Primary:

We present sufficient conditions for the existence of solutions to Neu- mann and periodic boundary-value problems for some class of quasilinear ordinary differential equations.. We

In Section 13, we discuss flagged Schur polynomials, vexillary and dominant permutations, and give a simple formula for the polynomials D w , for 312-avoiding permutations.. In

Analogs of this theorem were proved by Roitberg for nonregular elliptic boundary- value problems and for general elliptic systems of differential equations, the mod- ified scale of

Then it follows immediately from a suitable version of “Hensel’s Lemma” [cf., e.g., the argument of [4], Lemma 2.1] that S may be obtained, as the notation suggests, as the m A

Definition An embeddable tiled surface is a tiled surface which is actually achieved as the graph of singular leaves of some embedded orientable surface with closed braid

Correspondingly, the limiting sequence of metric spaces has a surpris- ingly simple description as a collection of random real trees (given below) in which certain pairs of

“Indian Camp” has been generally sought in the author’s experience in the Greco- Turkish War: Nick Adams, the implied author and the semi-autobiographical pro- tagonist of the series