前向き無作為化比較試験一

必反応要 57:  7‑13

， 2011 

過活動腸脱症状を有する前立腺肥大症に対する ナフ卜ピジルの有効性の検討一朝投与とタ投与の 前向き無作為化比較試験一

長崎大学大学1~/KJli!薬学総合研究符野必反選手続欝学

酒 井 英 樹 ， 井 川 掌 ， 大 仁 田 亨 ， 金 武 洋 佐世俣市立訴訟合病 o t i 必反務祥

古 川 正 隆 ， 計 屋 知 彰

E立病~務停長崎E療センター必反表枠

林 幹 男 ， 松 屋 福 蔵 ， 志 田 洋 平

健康保燐謙手訴訟合病1~1必反器移

西 村 直 樹 ， 与 儀 安 男 支局李渠島原病 o t l 必反表枠 鶴 崎 俊 文 ， 竹 原 浩 介 長崎市立市民病 o t ， 必反恭手宇 野俣浩一郎

重プランシスコ病'l!it

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必反暴言符 白 石 和 孝

五島中央病' l ! i t ，必反器科

正 野 武 文 ， 青 木 大 勇

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EFFICACY OF NAFTOPIDIL IN PATIENTS WITH OVERACTIVE BLADDER ASSOCIATED WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA: PROSPECTIVE

RANDOMIZED CONTROLLED STUDY TO COMPARE DIFFERENCES IN EFFICACY BETWEEN MORNING AND EVENING MEDICATION

Hideki SAKAI^I, Tsukasa IGAWA^I, Toru ONITA^I, Masataka FURUKAWA²,

Tomoaki HAKARIYA², Mikio HAYASHI³, Fukuzo MATSUYA³, Yohei SHIDA³,

Naoki NISHIMURA⁴, Yasuo YOGI⁴, Toshifumi TSURUSAKI⁵, Kousuke TAKEHARA⁵,

Koichiro NOMATA⁶, Kazutaka SHIRAISHI⁷, Takefumi SHON0⁸, Daiyu

AOJu

⁸ and Hiroshi KANET AKE I

I The Department of Nephro-Urology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences

2 The Department of Urology, Sasebo General Hospital

3 The Department of Urology, Nagasaki Medical Center

4 The Department of Urology, Isahaya General Hospital

5 The Department of Urology, Nagasaki Prefecture Shimabara Hospital

6 The Department of Urology, Nagasaki Municipal Hospital

7 The Department of Urology, St Francis Hospital

8 The Department of Urology, Goto Chuoh Hospital

A total of 100 patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) and overactive bladder (OAB) symptoms (BPH/OAB), enrolled between June 2006 to March 2008, were randomly divided into 2 groups of morning medication (M) and evening medication (E) groups, then 50 mg of naftopidil was given once a day after breakfast or supper for 8 weeks, Data were available for efficacy analysis on 80 patients (M group; 43,

E

group; 37). Naftopidil significantly improved the overall international prostatic symptom score; from 19.2 ± 7.9 to 11.7 ± 5.8 in the M group and from 19.4 ± 6.4 to 12.3 ± 6.8 in the E group (p<0.0001), QOL score from 4.9 ± 0.8 to 3.2 ± 1.4 in the M group and from 5.0 ± 0.8 to 3.6 ± 1.3 in the E group (p < 0.000 I), and OAB symptom score from 7.8 ± 2.6 to 5.0 ± 2.5 in the M group (p<0.0001) and from 8.6 ± 2.9 to 5.8 ± 3.3 in the

E

group (p < 0.000

I).

There was no significant difference in the incidence of adverse effects betwen the M group (6.1 %) and E group (2.2%). These results suggest that naftopiclil improves storage symptoms as well as voiding symptoms regardless of timing of administration.

(Hinyokika Kiyo 57: 7-13, 20 11) Key words: Benign prostatic hyperplasia, Overactive bladder, Naftopidil, Timing of administration

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8  泌 尿 紀 要

5 7

巻

l

号

2 0 1 1

年

路症状は排尿症状よりもむしろ蓄尿症状であり，中で も夜間頻尿は最も日常生活を障害する症状である1)

また，

I

尿 意 切 迫 感 を 有 し ， 通 常 は 頻 尿 お よ び 夜 間 頻 尿を伴い，切迫性尿失禁を伴うこともあれば伴わない こ と も あ る 状 態 」 は 過 活 動 腸 脱 (overactivebladder  OAB) と定義され2) 前立腺肥大症患者の 50~75% が この OAB症 状 を 伴 っ て い る と さ れ て い る3) した がって，前立腺肥大症の薬物治療において， OAB症 状の改善はQOLの向上へと繋がる重要な治療目標で ある

ナフトピジルは， αlDアドレナリン受容体 (αlD受 容 体)に親和性が高い αlアドレナリン受容体遮断薬

(αl遮断薬)であり4) 前 立 腺 肥 大 症 に 伴 う 排 尿 症 状 に 加 え 夜 間 頻 尿 な ど の OAB症 状 に も 有 効 で あ るト7) ナ フ ト ピ ジ ル の 用 法 は 食 後 経 口 投 与 と さ れ ているだけで，朝あるいはタなどの投与時期に規定は ない 臨床治験時には朝投与で試験が行われたが，市 販 後 に お い て は 患 者 の 症 状 や ラ イ フ ス タ イ ル に よ っ て，主治医の判断により朝投与，タ投与など様々な服 用方法が選択されている8) 前 立 腺 肥 大 症 に 伴 う 下 部 尿路症状に対するナフトピジルの朝夕の投与時期に関 す る 検 討 は 山 田 ら9)が 報 告 し て い る が，OAB症状を 有 す る 前立腺 肥 大 症 患 者 だ け を 対 象 と し た 報 告 は な し=

今回われわれは， OAB症 状 を 有 す る 前 立 腺 肥 大 症 患者におけるナフトビジルの症状改善効果について，

朝投与とタ投与の前向き無作為化比較試験を実施した ので報告する

対 象 と 方 法

1.対 象

2006年 6 月 ~2008年 3 月までに長崎大学泌尿器科お よび関連施設を受診し 臨床的に前立腺肥大症と診断 された患者のうち，下記の選択基準を満たす症例を対 象とした

(1)過活動腸脱スクリーニング調査で， 1日の排尿 回数 が8回以上かっ夜間排尿回数が2回以上，かつ尿 意切迫感のある患者

(2)国際前立腺症状スコア (I‑PSS)が8点以上の患 者

(3) QOLスコアが3点以上の患者

なお，以下の除外基準に該当する患者は本研究の対 象 外 と し た

(1)排尿に影響を及ぼす可能性のある疾患 (前 立 腺 癌，慢性細菌性前立腺炎，活動性の尿路感染症，勝目光 頚 部 硬 化 症 ， 尿 道 狭 窄 ， 神 経 因￨生 腸 脱 ， 間 質 性 跨 脱 炎，尿路結石，腹圧性尿失禁など)を有する患者

( 2 )

前立腺手術

( TURP

など)や薬物療法以外の治 療 (バルーン拡張術，尿道ステント，温熱療法，骨盤

放射線療法など)を受けた^J患者

(3)カテーテル留置中および自己導尿中の患者 (4)重 篤 な 虚 血 性 心 疾 患 ， 脳 血 管 障 害 ， 肝 機 能 障 害，低血圧症，起立性低血圧症，重症高血圧症を合併

している患者

(5)過 去4週 間 以 内 に α1遮 断 薬 (降圧薬含む)に よる治療を受けた患者

(6)過 去6カ月以内に，ホルモン系の前立腺肥大症 治療薬による治療を受けた患者

(7)過去1週間以内に，ホルモン系の前立腺肥大症 治療薬以外の排尿に影響を与えると考えられる薬剤に

よる治療を受けた患者

(8)その他主治医が不適当と判断した患者

また，排尿機能に影響を及ぼすと考えられる以下の 薬剤の併用は行わないこととした.

(1)ホルモン系製剤

(2)非ホルモン系排尿障害治療薬 (3)α遮断薬

(4) 

s

遮断薬 (5)α"s遮 断薬

(6)交感神経および副交感神経に作用する薬剤 (7)抗うつ薬

2 方 法

本 研 究 の 条 件 を 満 た し た 患 者 に 対 し 文書で研究参 加 の 同 意 を 取 得 し た 後 投 与 時 期 に 関 し て 無 作 為 に 割 付をした.ナフ トピ ジ ル 朝 投 与 群 は ナ フ ト ピ ジ ル

5 0

mgをl日l回朝食後に投与し タ投与群はナフ トピ ジル

50mg

をl日 i回 夕 食 後 に 投 与 し た . ナ フ ト ピ ジルの投与期間は8週間とした

なお，本研究は各研究参加施設における臨床研究審 査 委 員 会 の 承 認 を 経 て 実 施 さ れ た

3.評価項目

投与時期別の有 効 性 すなわち朝 投与群および夕投 与群におけるナフ トピジル投与8週後のI‑PSS，QOL  ス コ ア お よ び 過 活 動 腸 脱 症 状 ス コ ア (overactiveblad‑ der symptom score: OABSS)に お け る 自 覚 症 状 改善効 果を主要評価項目とした また，副次的にナフトピジ ルの OAB症状に対する効果および切迫性尿失禁の有 無 別 で の 自 覚 症 状 に 対 す る 有 効 性 に つ い て も 解 析 し た

4 統 計 解 析

結果は平均土標 準 偏 差 で 表 し た I‑PSS，QOLスコ アおよびOABSSの投与前後の比較はWilcoxonsigned‑ rank test，朝およびタ投与の群間比較はchisquare test，  t testまたは Mann‑WhitneyU testを用いて解析した 有意水準は両側

5%

とした

結 果

l 症例の構成

酒井，ほか:前立腺肥大症・過活動腸脱・ナフトピジル 9 

Tota1 

Table 1.  Patient characteristics in each group 

p va1ue  No of patients  80 

a n︑un 

Age (years)  50三五<60 60豆<70 70豆く80 80豆

にJハHUに

U n y

円ノ

‑ A 斗A

Morning  43 

Evening  37 

η︑υ

円 令J

丹 ︑

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斗A

1ii円

ノ ﹄

円 ア

﹃

︻ // 円 へ J R J 円ノ ム

Mean::!:SD  71.7::!:6.7  7l.2 ::!:  6.2  72.4:!:7.2  ^{n  p︑ub}  Concomitant disease (%)  56.3  5l.2  62.2  ns^a  I‑PSS  Incomp1ete emptying 

Frequency  Intermittency  Un2'encv  Weak stream 

2.2:!: 2.0  3.2土l.6 2.4:!: l.9  2.9:!: l.6  3.4:!: l.8  1.7 ::!: l.9  3.5:!: 1.1  Straining 

Nocturia 

2.2:!: 2.1  3.0::!: l.6  2.3:!: l.8  2.9:!: 1.7  3.3:!: 2.0  l.9::!:2.0  3.6:!: 1.1 

2.1::!: 2.0  3.5:!: l.6  2.5:!: 2.0  3.0::!: l.6  3.5土l.7 l.5::!: l.8  3.4:!: 1.1 

c n︑un  C 円︑υ1A I  E P︑un  c n︑un  c p︑un  c n︑un  E P

3 

n 

Tota1 I‑PSS 

I‑PSS storage s^戸nptom 1 ‑PSS voiding symptom 

19.3::!:7.2  9.6:!: 3.0  7.5 :!:4.4 

19.2::!: 7.9  9.5:!: 3.1  7.5 :!:4.7 

19.4::!:6.4  9.8:!: 3.0  7.4::!:4.0 

c n︑un  c n︑un  c n︑un 

QOL score  4.9::!:O.8  4.9::!:O.8  5.0::!: 0.8  n  ^n︑uc  OABSS 

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D N U U  

0.9::!:O.6  2.7:!: 0.5  3.3:!: l.3  l.2::!:l.7 

0.8::!:O.6  2.7:!: 0.5  3.3:!: l.3  l.O::!: l.5 

1.1 ::!:  0.6  2.8 ::!:O.5  3.2:!: l.3  l.6::!:l^目8

c n︑un  c n︑un  c n︑un  c n︑un 

Tota10ABSS  8.2:!: 2.8  7.8土2.6 8.6:!: 2.9  ^n n︑uc  Data are shown as mean::!: SD.  a) Comparison between morni時andevening at pre‑administration恰re)by chi square test.  b)  Comparison between morning and evening at pre by t test.  c) Comparison between morning and evening at pre by Mann^司 Whitney U test. 

登録症例は100例であり，朝投与群53例，タ投与群 47例であった 初診後来院しなかった5例，合併症に より入院した l例を除き安全性解析症例数は94例(朝 投与群49例，夕投与群45例)であった さらに，併用 薬違反3例，選択基準違反2例，有害事象による中止 2例，評価時期逸脱l例，途中来院せずl例，他疾患 治療による中止l例 データ不備4例の14例を除いた 80例で有効性解析を行った(朝投与群43例，タ投与群 37例)

2 .

患者背景

有効性解析対象症例の年齢，合併症，投与前の 1‑ PSS， QOLスコアおよびOABSSのいずれも朝投与，

タ投与の両群聞に有意差は認められなかった (Tab1e 1) 

3.有効性

(1)投与時期別の有効性の比較

ナフトピジル投与前および投与8週後における L PSS， QOLスコアおよびOABSSのデータを投与時期 別に示した (Table2， 3)  投与前と投与8週後の比較

p<O.0001a 

100% 

90弘 80% 

70% 

60% 

50% 

40% 

30% 

20弘 10弘 0% 

Pre  8 weeks  Mild ill Moderate圃Severe Fig.  1.  Efficacy of naftopidil on change of OABSS 

severity (n = 80).  a)  Chi square test. 

ハU

唱EEA 泌尿紀要 57巻 l号 2011年

では，朝投与および、夕投与の各群において I‑PSSの各 症 状，蓄尿症状サブスコア，排尿症状サブスコア，合 計スコアおよびQOLスコアはいずれもナフトピジル 投与により有意な改善が認められた.OABSSについ ても同様に，各症状スコアおよび合計スコアは朝投与 群およびタ投与群において有意に改善した 朝投与お よびタ投与による I‑PSS，QOLスコアおよびOABSS の差はみられず，いずれも同程度の改善効果が認めら れた

(2) OAB重症度分類によるナフトピジルの有効性

有 効 性 を 評価した全80症例を対象として， OAB重 症度分類に基づいたナフ トビジルの効果を解析した.

ナフトピジ、ル投与前は中等症以上の症例が65例 (81.3

%)であったが，投与8週後には33例 (41.3%)と減 少 し 重 症 度 の 有 意 な 改 善 が 認 め ら れ た (p<O.OOO，l Fig. 1) 

(3)切迫性尿失禁の有無別のナフトピジルの有効性 投与前の OABSSの切迫性尿失禁スコアがl点以上 の症例を OABwet， 0点の症例を OABdryと定 義 し 切迫性尿失禁の有無別にナフトビジルの効果を検討し

Table 2.  Efficacy of naftopidil on I‑PSS and QOL score in each administration time  Admini‑

stratlOn  Pre  8 weeks  (8 wee^d ks‑Pre) 

p va1ue  Intra‑groupa  Inter‑grouplコ

1 ‑PSS  Incomp1ete emptying  Morning  Evening  Tota1  Frequency  Morning 

Evening  Tota1  Intermittency  Morning 

Evening  Total  Urgency  Morning 

Evening  Tota1  Weak stream  Morning 

Evening  Tota1  Straining  ^u児

ug

n  

‑

‑ L   口n守a c E t  

[ V O  

N E T   Nocturia  Morning 

Evening  Tota1  Tota1I‑PSS  Morning 

Evening  Tota1  I‑PSS storage s戸nptom Morning 

Evening  Tota1  I‑PSS voiding s戸nptom Morning 

Evening  Tota1  QOL score  Morning 

Evening  Tota1 

2.2:t2.1  2.1 :t 2.0  2.2:t 2.0  3.0:t l.6  3.5:t l.6  3.2:t l.6  2.3 :t l.8  2.5 :t 2.0  2.4:t l.9  2.9土l.7 3.0:t l.6  2.9:t l.6  3.3 :t 2.0  3.5:t l.7  3.4:t l.8  l.9:t 2.0  l.5:t l.8  1.7 :t l.9  3.6:t 1.1  3.4:t 1.1  3.5:t 1.1 

1.3:tl.4  l.3:t  l.6  l.3:t l.5  2.3:t l.5  2.1:tl.5  2.3:t l.5  1.3:tl.4  l.6:t  1.7  l.4:t l.5  l.2:t l.3  l.5:t  l.5  l.3:t l.4  2.0:t l.6  2.4:t l.6  2.2:t l.6  l.3:t1.3  0.9:t l.4  1.1 :t l.4 

2.3 :t l.2  2.5:t l.0  2.4:t  1.1  19.2:t7.9  1l.7:t5.8  19.4:t6.4  12.3:t6.8  19.3:t7.2 

9.5:t3.1  9.8:t 3.0  9.6 :t 3.0  7.5:t 4.7  7.4:t4.0  7.5:t4.4  4.9 :t 0.8  5.0:t 0.8  4.9:t 0.8 

12.0:t 6.2  5.9 :t 3.0  6.1:t 3.3  6.0:t3.1  4.6:t 3.6  4.9:t 3.9  4.8:t3.7  3.2:t l.4  3.6:t l.3  3.4:t l.4 

‑l.0:tl.7 

‑0.8:t l.7  0.9:t l.7 

‑0.7:t1.7  l.4士1.7

‑l.0:t  l.7 

‑l.0:t l.5  0.9:t2.1 

‑l.0 :t l.8  一1.7:t l.8  l.5:t l.6 

‑l.6:t l.7 

‑l.3 :t l.6 

‑1.1:t1.7 

‑l.2 :t  l.6 

‑0.6:t l.4 

‑0.6:t l.4 

‑0.6 :t l.4 

‑l.2 :t 0.9  0.9:t 0.9 

‑1.1 :t 0.9  7.5:t 6.8 

‑7.1:t 6.2 

‑7.3:t6.5 

‑3目6:t3.5 

‑3.7:t3.1 

‑3.7土3.3 2.9:t 3.6 

‑2.5 :t 3.8  2.7:t 3.7  1.7 :t l.6 

‑l.4:t 1.3  l.6:t  l.5 

0.001  0目0071

<0.0001  0.0194  0.0002  く0.0001 0.0002  0.0293  く0.0001 く0.0001

<0.0001 

<0.0001  く0.0001 0.0012  く0.0001 0.0087  0.0133  0.0003  く0.0001

<0.0001 

<0.0001 

<0.0001 

<0.0001  く0.0001 く0.0001

<0.0001  く0.0001 く0.0001 0.0006 

<0.0001  く0.0001 くO^目0001

<0.0001 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

ns 

Data are shown as mean:t SD， Morning: n = 43， Evening: n = 37， Tota1: n = 80.  a) Intra‑group: Comparison between pre and 8 weeks  by Wilcoxon signed‑rank test.  b) Inter‑group : Comparison of changes between morning and evening after treatment by Mann‑Whitney  U test 

酒井，ほか 前立腺肥大症・過活動腸脱・ナフトピジル 11 

Table 3.  Efficacy of naftopidil on OABSS in each administration time 

Admini‑ d  p va1ue 

stratlOn  Pre  8 weeks  (8 weeks‑Pre)  Intra‑groupa  Inter‑groupb  OABSS  Daytime frequency  Morning  0.8:t 0.6  0.6:t 0.5  ‑0.2 :t 0.6  0.04.55  ns 

Evening  l.1 :t 0.6  0.6 :t 0.5  ‑0.4:t0.7  0.0018  Tota1  0.9 :t 0.6  0.6 :t 0.5  ‑0.3:t 0.6  0.0002 

Nighttime frequency  Morning  2.7:t0.5  2.1:t0.9  ‑0.6:t 0.8  0.0001  ns  Evening  2.8 :t 0.5  2.2:t0.7  ‑0.5:t0.7  0.0003 

Tota1  2.7:t0.5  2.2 :t 0.8  0.6:t0.7  く0.0001

Urgency  Morning  3.3:t l.3  1.7 :t  l.5  l.6:t  l.3  く0.0001 ns  Evening  3.2:t l.3  2.1:tl.7  1.1 :t 2.0  0.0019 

Tota1  3.3土l.3 l.9:t  l.6  ‑l.4士l.6 <0.0001 

Urgency incontinence  Morning  ^l.0土l.5 0.5 :t 0.9  ‑0.5 :t 1.2  0.0122  ns  Evening  ^l.6^{:t  l.}8  0.8^{:t  l.}4  ‑0.8^{:t  l.}4  0.0015 

Tota1  l.2:tl.7  0.6:t 1.1  ‑0.6:t  1.3  く0.0001

Tota10ABSS  Morning  7.8:t2.6  5.0:t 2.5  ‑2.8 :t 2.3  <0.0001  ns  Evening  8.6:t2.9  5.8:t 3.3  ‑2.9:t 3.2  <0.0001 

Tota1  8.2:t 2.8  5.3 :t 2.9  2.8:t2.7  <0.0001 

Data are shown as mean:t SD， Morning: n = 43， Evening: n = 37， Tota1: n = 80. a) Intra‑group: Comparison between pre and 8 weeks  by Wilcoxon signed‑rank test.  b) Inter‑group : Comparison of changes between morning and evening after treatment by Mann‑Whitney  U test 

Table 4.  Efficacy of naftopidil on I‑PSS^うQOLscore and OABSS with OAB wet or OAB dry  OAB wet (n = 38)  OAB dry (n = 42) 

Pre  8 weeks  p va1uea  Pre  8 weeks  p va1uea  I‑PSS  I‑PSS storage s戸nptom 10.6:t2.6  6.8土3.6 <0.0001  8.7:t 3.1  5.3 :t 2.5  く0.0001

I‑PSS voiding symptom  6.5:t 4.6  4.4:t 3.9  0.0010  8.4:t 4.0  5.0土3.5 く0.0001 I‑PSS post micturition symptom  l.9:t 2.0  1.1 :t 1.4  0.0021  2.4:t 2.0  l.5:t  l.6  0.0030  Tota1I‑PSS  19.1:t7.6  12.2 :t 6.9  く0.0001 19.5:t6.9  1l.8:t5.7  <0.0001  QOL score  5.1:t0.9  3.6:t 1.5  <0.0001  4.8:t0.7  3.2:t l.2  <0.0001  OABSS  Daytim^巴frequency 0.9:t 0.6  0.6 :t 0.5  0.0073  0.9 :t 0.6  0.7:t 0.5  0.0116 

Nighttime frequency  2.9:t0.3  2.2 :t 0.8  <0.0001  2.6 :t 0.6  2.2 :t 0.8  0.0005  Urgency  3.8:t 1^.3  2.6:t 1.7  0.0008  2.8土1.1 1.3:t1.3  <0.0001  Urgency incontinence  2.6:t  1.5  l.2:t  l.4  <0.0001 

o 

:t0  。:t0.2 

Tota10ABSS  10.2:t 2.4  6.7:t 3.2  く0.0001 6.3:t  l.4  4.1:t1.8  <0.0001  Data are shown as mean:t SD.  a) Comparison between pre and 8 weeks by Wilcoxon signed‑rank test. 

た.その結果，ナフトピジルは OABwet症例におい ても I‑PSS，QOLスコア， OABSSおよび切迫性尿 失 禁を含む OAB各症状を有意に改善した (Table4).. 

4.安全性

副作用は朝投与群49例中 3例(めまいと立ちくらみ l例，ふらつき l例，立ちくらみ l例)，タ投与群45 例中 l例 (動惇 l例)に み ら れ 両 群 聞 に 有 意 な 副 作 用発現率の差は認められなかった (p=O.35).いずれ の症状も軽微であり，中止あるいは減量にて症状は回 復した

考 察

これまでOAB症状を伴う前立腺肥大症患者を対象 として，ナフトピジルの投与時期(朝投与対タ投与) による効果の違いを前向きに検討した報告はない 今 回，ナフトピジルの用法による効果の違いを前向き に検討 し た 結 果，朝 投 与 群 お よ び タ 投 与 群 い ず れ に おいてもナフトピジルは I‑PSS，QOLス コ ア お よ び OABSSを有意に改善させ 投与時期による効果の違 いは認められなかった 副作用発現頻度においても，

両群間で有意な差は認められず ナフトピジルは投与 時期に関わらずOAB症状を伴う前立腺肥大症治療薬

1 2  

^泌尿紀要

5 7

巻

l

号

2 0 1 1

年

として有用であることが示された

山田らは下部尿路症状を有する前立腺肥大症患者46 例を対象として，ナフトピジルの投与時期別の効果を 検 討 し 全 般的には朝投与の効果が優れているが，夜 間頻尿についてはタ投与群のみで有意な改善がみられ たと報告している9) また杉野らは，一晩に3回以上 の夜間頻尿症状を有する前立腺肥大症患者

3 5

例を対象 として，ナフトピジルの投与時期別に解析を行い，夜 間頻尿および残尿感を含めた

I ‑ P S S

蓄尿症状スコアで は朝投与した群に比べて，タ(もしくは就寝前)に投 与した群で有意に症状の改善が大きかったと報告して いる8) 今回のわれわれの検討では，夜間頻尿をはじ めとする

OAB

症状に対して，朝投与とタ投与いずれ も同程度に有意な改善効果を認め，両群聞に差はな かった.このように夜間頻尿に関する結果がこれまで の報告と異なった理由として 以前の研究は症例数が 少なかったことに加え，山田らは下部尿路症状を伴う 前立腺肥大症，杉野らは3回以上の夜間頻尿症状を有 する前立腺肥大症を対象とし われわれの研究とは患 者背景が異なった可能性が考えられる

なお，ナフトピジル

50mg

錠 を 空 腹 時 単 回 投 与 し た場合の最高血中濃度到達時間 (Tmax)は

0 . 7 5

時間，

半減期

( T

1I

2 )

は

1 0 . 3

時間であり，ナフトピジルは速 やかに吸収され，反復投与しても蓄積性がないという 特性を持つ10) つまり タ 投 与 群 で は 朝 投 与 群 と 比 べ，夜間の薬剤血中濃度が高いと考えられる それに もかかわらず，症状の改善に群間差がなかった理由と して，ナフトピジルの血中濃度と受容体との結合状態 の推移が一致していない可能性も考えられるが，詳細 は不明である

過活動勝脱診療ガイドラインによると

OAB

の診断 基準と して

I O A B S S

の 尿 意 切 迫 感 ス コ ア が2点 以 上，かつ

OABSS

合 計 が 3点 以 上 」 が 推 奨 さ れ て い る3) しかし今回の研究では，前述のように夜間頻尿 に 対 す る ナ フ ト ピ ジ ル タ 投 与 の 有 用 性 を 示 す 報 告 が あることから8，9) 夜間排尿回数を重要な評価項目と 考え， 11日排尿回数8回 以 上 夜 間 排 尿 回数2回以 上，かつ尿意切迫感のある」症例を対象とした.その ため尿意切迫感スコアについては l点 の 症 例 が

1 1

例 (1

3 . 8 % )

あり，ガイドラインで推奨されている診断 基準に合致しない症例も含まれていた た だ し l例

( OABSS 

3点 ) を 除 く 全 例 が

OABSS

5点以上であっ た.また，ナフトビジル投与開始時点での

OABSS

合 計の平均は

8 . 2

点であり，

7 0

例

( 8 7 . 5 % )

が中等症あ るいは重症の症例であった.

αl遮 断薬は前立腺肥大症による下部尿路の機能的 閉塞を軽減するが， αl受容体サブタイプに対する特 異性にかかわらず，排尿症状だけでなく蓄尿症状にも 効果があるlト13) 男性における

OAB

の主な原因は前

立腺肥大症を含む下部尿路閉塞と考えられ， αl遮 断 薬は前立腺肥大症の

OAB

症状に対して第一選択薬で ある3)

本研究の結果でもナフトピジルは

OAB

症状に対し て 有 意 な 改 善 効 果 を 認 め た さ ら に わ れ わ れ は

OABSS

の切迫性尿失禁に着目して解析を行った 今 回 有 効 性 を 解 析 し た

8 0

例 中，切迫 性 尿失 禁 の あ る

OAB 

wet症例は

3 8

例

( 4 7 . 5 % )

であったが，

OAB 

dry  症例に比べ全般的に より重症の

OAB

症状を有して いた (Table4)  さらに，

OAB 

wet症例では投与前の

QOL

ス コ ア が

OAB

dry症 例 に 比 べ て 有 意 に 高 く

( p 

= 

0 . 0 4 9 8 )

， 

OAB 

wet症例は

QOL

障害がより重い 可能性が示唆された このような

OAB

wetを伴う前 立 腺 肥 大 症 患 者 に お い て も ナ フ ト ピ ジ ル は 有 効 で、あ

り

，

OAB 

wet症 例

3 8

例中

1 5

例(3

9 . 5 % )

で 切 迫 性 尿 失 禁 が 消 失 し た 以 上 よ り 前 立 腺 肥 大 症 に 伴 う

OAB

症状に対するナフトビジルの有用性が示された ナフトピジルの腸脱蓄尿機能を改善する機序はまだ 解明されていない.ナフトビジルは αlアドレナリン 受 容 体 サ ブ タ イ プ の 中 で αlD受容体にもっとも親和 性 が高い薬剤である4) ChenらはαlD受容体欠損マ ウスの実験から蓄尿期の腸脱機能の調節に αlD受容 体が関与していると報告している14) αlD受容体はヒ トの仙髄に存在し15) ラットに対する脊髄髄腔内投 与の実験から，ナフトビジルはラット脊髄において勝 脱の過活動を抑制することが報告されている16) 最 近ではラット腸脱上皮細胞における αlD受容体 の 存 在17) ナフトピジルの跨脱上皮細胞からの

ATP

放出 抑 制 作 用 お よ び 頻尿抑制効果が報告されている18)

臨床においてもナフトピジルは， 1回 排 尿 量 の 増 加6，19)や初発尿意時腸脱容量の増加5，20) 勝 脱コンブ ライアンスの改善21)など 腸 脱 の 蓄 尿機能を改善さ せるとの報告が散見される これらの報告から，ナフ トピジルの腸脱蓄尿機能改善の機序として， 下部尿 路 閉塞解除による二次的な作用だけでなく，腸枕上皮あ るいは脊髄への作用による腸脱の過活動抑制効果が示 唆されるが， この点については今後の検討が待たれる

ところである

結 = = 口 ^{五 回}

前立腺肥大症に伴う

OAB

症状に対するナフトピジ ルの自覚症状改善効果を朝投与群とタ投与群で前向き に比較検討した

結 果 と し て ， 治 療 前 と 比 較 し た

8

週 後 の

I P S S

，

QOL

スコアおよび

OA B S S

のすべてが有意 に 改 善 し 投与時期による群間の差はなかった また，ナフトピ

ジルは

OAB

重 症 度 分 類 を 用 い た 評 価 で も 有 効 で あ り，切迫性尿失禁の改善効果も認められた

以上より，

OAB

症状を伴う前立腺肥大症に対して，

酒井，ほか:前立腺肥大症‑過活動腸脱 ・ナフトピジル 13 

ナフトピジルは投与時期にかかわらず下部尿路症状す べてを有意に改善する薬剤として有用である

文

献

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(

「

^{PFFR長Rece町 悶C白 吋e}

Accepted on September 1し，2010/