九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
ゲノム酸化損傷修復因子 MUTYH は酸化ストレス下で ミクログリアを活性化させ網膜変性を促進する
中武, 俊二
http://hdl.handle.net/2324/1806919
出版情報：Kyushu University, 2016, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：Public access to the fulltext file is restricted for unavoidable reason (2)
氏 名 ： 中 武 俊 二
論 文 名 ：MUTYH promotes oxidative microglial activation and inherited retinal degeneration
（ ゲ ノ ム 酸 化 損 傷 修 復 因 子 MUTYHは 酸 化 ス ト レ ス 下 で ミ ク ロ グ リ ア を 活 性 化 さ せ 網 膜 変 性 を 促 進 す る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
酸 化 ス ト レ ス は 、 遺 伝 性 難 治 性 疾 患 で あ る 網 膜 色 素 変 性 （retinitis pigmentosa: RP） を 含 む 様 々 な 神 経 変 性 疾 患 の 病 態 に 密 接 に 関 わ っ て い る 。 し か し な が ら 、 酸 化 ス ト レ ス が 細 胞 レ ベ ル あ る い は 分 子 レ ベ ル で ど の よ う な メ カ ニ ズ ム で 神 経 細 胞 死 を 引 き 起 こ す の か は ほ と ん ど 明 ら か に な っ て い な い 。 本 研 究 に お い て 我 々 は 、RP モ デ ル マ ウ ス で あ る rd10 マ ウ ス を 用 い て 、DNA酸 化 損 傷 は MUTYHに よ る 塩 基 除 去 修 復 機 構 を 介 し て ミ ク ロ グ リ ア を 活 性 化 し 、 網 膜 炎 症 と 変 性 を 増 悪 さ せ る こ と を 明 ら か に し た 。 網 膜 変 性 早 期 で は DNA 酸 化 損 傷 は ミ ク ロ グ リ ア に 蓄 積 し 、DNAの 一 本 鎖 切 断（single-strand breaks: SSBs） と ポ リ （ADP -リ ボ ー ス ） ポ リ メ ラ ー ゼ （PARP） の 活 性 化 を 引 き 起 こ し て い た 。 一 方 、 Mutyh を 欠 失 さ せ た rd10マ ウ ス で は ミ ク ロ グ リ ア に お け る SSB の 形 成 が 抑 制 さ れ 、ミ ク ロ グ リ ア の 活 性 化 と 視 細 胞 死 が 抑 制 さ れ た 。さ ら に Mutyh が 欠 失 し た 初 代 培 養 ミ ク ロ グ リ ア で は 、 酸 化 ス ト レ ス 刺 激 に よ る 炎 症 型 な ら び に 細 胞 傷 害 型 へ の 極 性 変 化 が 抑 制 さ れ た 。す な わ ち 、RP な ら び に 酸 化 ス ト レ ス が 関 連 す る 神 経 変 性 疾 患 に お い て 、酸 化 に よ る ミ ク ロ グ リ ア 活 性 化 を 介 在 す る MUTYH 依 存 性 塩 基 除 去 修 復 経 路 は 、 病 気 の 進 行 を 抑 制 す る 新 し い 治 療 標 的 と な り う る 可 能 性 が 示 さ れ た 。
