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Activated M2 Macrophages Contribute to thePathogenesis of IgG4-Related Disease via Toll-Like Receptor 7/Interleukin-33 Signaling

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Academic year: 2021

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九州大学学術情報リポジトリ

Kyushu University Institutional Repository

Activated M2 Macrophages Contribute to the

Pathogenesis of IgG4-Related Disease via Toll- Like Receptor 7/Interleukin-33 Signaling

石黒, 乃理子

https://doi.org/10.15017/4060075

出版情報:九州大学, 2019, 博士(歯学), 課程博士 バージョン:

権利関係:© 2019 The Authors. Arthritis & Rheumatology published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American College of Rheumatology. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial License, which permits use, distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited and is not used for commercial purposes.

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(様式6-2)

氏 名 石黒 乃理子

Activated M2 Macrophages Contribute to the Pathogenesis of IgG4-Related Disease via Toll-Like Receptor 7/Interleukin-33 Signaling

(活性化したM2マクロファージは TLR7/IL-33シグナルを介して IgG4関連疾患の発症に関与する。)

論文調査委員 査 九州大学 教授 西村 英紀 査 九州大学 教授 自見 英治郎 査 九州大学 准教授

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨

IgG4関連疾患(IgG4-related disease: IgG4-RD)は、高 IgG4血症と罹患臓器への 著明な IgG4陽性形質細胞の浸潤や線維化を伴う腫脹を特徴とする。IgG4 は Th2サイ トカインにより産生が促進されることから、特異な Th 細胞サブセットが IgG4-RD の 病態形成に重要な役割を果たすことが示唆されてきた。しかし近年、獲得免疫だけでは なく、自然免疫も発症に関与することが指摘されたことから、自然免疫に必須な病原体 センサーである Toll様受容体(TLR)に注目し検討を行った。まず、IgG4-RD 6 例、

唾石症3 例、健常者3例の顎下腺におけるTLRファミリー(TLR1-TLR10)の発現を DNA マイクロアレイにて比較した。IgG4-RD で発現亢進を認めた TLR ファミリーに ついては、さらに症例数を増やして検証を行い、発現細胞についても検討した。その結 果、IgG4-RD では TLR7のみ有意な発現亢進を認め、病変局所の主な TLR7 発現細胞 は濾胞周囲に集積する CD163 陽性M2 マクロファージであった。一方、二次リンパ組 織であるリンパ節と扁桃(健常者)ではIgG4-RD同様、濾胞周囲にTLR7の発現を認 め、その主な発現細胞は CD123 陽性形質細胞様樹状細胞であった。マクロファージを TLR7 アゴニストで刺激すると、Th2 活性化因子である IL-33 が産生されることから、

TLRファミリーとIL-33との関連を調べたところ、TLR7 のみIL-33と正の相関を認め た。さらに、ヒト PBMC から分化させた CD163 陽性細胞(M2 マクロファージ)を TLR7 アゴニストで刺激すると、培養上清中の IL-33 濃度が上昇した。そこで、ヒト TLR7トランスジェニック・マウスTLR7ノックアウトマウス(huTLR7 Tg/mTLR7 KO マウス)を作製して同週齢の野生型マウスと比較検討したところ、huTLR7 Tg/mTLR7 KO マウスのみ IgG4-RD の好発部位である顎下腺と膵臓でリンパ球浸潤と線維化の亢 進を認め、血清 IgG1 値(ヒトの IgG4 に相当)が野生型マウスと比較して有意に高値 を示した。さらに、TLR7 アゴニストによる刺激実験(4 週間)を行なったところ、

mTLR7 KO マウスではいずれの臓器(顎下腺、膵臓、腎臓、肺、肝臓)においてもリ

ンパ球浸潤や線維化は認めなかったが、huTLR7 Tg/mTLR7 KOマウスでは顎下腺と膵 臓でのリンパ球浸潤と線維化の増強を認めた。

以上から本研究は、病変局所に浸潤するM2 マクロファージが、TLR7/IL-33シグナ ルを介してTh2サイトカイン産生を促進させ、IgG4-RD の病態形成に関与しているこ とを示すものであり、新規性に富む。従って本論文は博士(歯学)の学位授与に値する。

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