PK-PD理 論 に 基 づ い た ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 抗 菌 薬 の 投 与 回 数 別 臨 床 効 果 と 副 作 用 の 検 討 西 圭 史1)・ 金 井 隆 康1)・永 井 茂1)・篠 原 高 雄1)・小 林 治2)・河 合 伸2) 1)杏林大 学医 学部付 属病 院薬 剤部* 2)杏林大 学医 学部総 合 医療学教 室 (平成20年5月2日 受付 ・平成20年7月10日 受 理) ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 抗 菌 薬(AGs)に お け るPKPD(pharmacokinetics-pharmacodynamics)パ ラ メ ー ター はCmax/MICと され て お り,そ の 投 与 方 法 は1日1回 投 与(onceaday,OD)が1日 複 数 回投 与 (multiple daily dose,MDD)よ り臨床 効 果 や 副 作 用 抑 制 に 有 利 で あ る と され て い る。 こ れ を検 証 す る 目 的 で,杏 林 大 学 医 学 部 付 属 病 院 に お い て2006年1月1日 か ら12月31日 ま で の 期 間 にamikacin (AMK).dibekacin(DKB),gentamicin(GM),isepamicin(ISP),tobramycin(TOB)が 投 与 され た362症 例 につ い て,OD群 とMDD群 につ い て 臨 床 効 果 と副 作 用 に つ い て の 比 較 検 討 を行 った0結 果, ピー ク 濃 度 が 有 効 濃 度 域 に 達 し て い な か っ た の はAMKとGMのMDD群,投 与 日数 で はGMのOD 群 とISPのMDD群 が 有 意(GM:P=0.0226,ISP:P=0.0263)に 短 期 で あ り,末 梢 血 白血 球 数 と血 清 CRP値 の 変 化,検 出 菌 消 失 の 有 無 で は 両 群 間 に有 意 な差 は な か っ た0副 作 用 で はISPのMDD群 で 有 意 に血 清Cr値 の 上 昇 はみ られ な か っ た(P=0.0465)。 両 群 の 比 較 に お い てOD群 の ピー ク値 は有 効 濃 度 域 に達 して い た が,投 与 日数 以 外 にMDD投 与 群 との 効 果 の 差 は認 め られ ず,副 作 用 に つ い て も差 が 認 め ら れ な い結 果 と な っ た0臨 床 で 投 与 され る用 法 用 量 で はPK-PD理 論 か ら予 測 され る効 果 と副 作 用 の差 を 明 らか に検 証 す る こ とは で き な か っ た が,今 後 はAGsの 投 与 量 の 増 量 を含 め た投 与 法 の 再 検 討 が 必 要 と 示 唆 され た 。
Key words: aminoglycosides, PK-PD parameters, once a day, therapeutic drug monitoring
ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 抗 菌 薬(以 下AGs)の 臨 床 効 果 はPK-PDパ ラ メ ー タ ー で あ るCmax/MICが 相 関 し,こ の 値 が 高 け れ ば 高 い ほ ど 優 れ た 臨 床 効 果 が 得 ら れ る と報 告 さ れ て い る1,2)。 しか し,PK-PDを 考 慮 せ ず,添 付 文 書 どお りの 用 法 用 量 に てAGsを 投 与 す る結 果,期 待 す る ほ ど効 果 が 得 られ な い 場 合 や,そ れ が 長 期 投 与 に つ な が り,結 果 と し て 腎 障 害 を起 こす 症 例 も見 受 け られ る 。 こ の 原 因 は,投 与 量(1回 投 与 量)が 過 少 で ピー ク 濃 度 が 十 分 に 上 が らず,ま た 投 与 回 数 が 増 え る こ と で トラ フ 濃 度 が 一 定 濃 度 以 下 に 下 が る 前 に 次 の 投 与 が 開 始 に な り腎 臓 が 常 にAGsに 曝 露 さ れ 腎 障 害 を 来 す と さ れ て い る3)。これ らを 解 決 す べ くPK-PD理 論 に 従 う と,1日 投 与 量 を 分 割 せ ず に1日1回 投 与(once a day,OD)と す る こ と に よってCmaxが 上 昇 す る た め 臨 床 効 果 が 期 待 で き,ま た 投 与 間隔 の 延 長 に よ っ て トラ フ濃 度 が 十 分 下 降 す る た め 腎 障 害 な どの 副 作 用 の 発 生 が 抑 制 され る こ とが 期 待 で き る 。す な わ ち, OD群 が1日 複 数 回 投 与(multiple daily dose,MDD)と 比 較 して 臨 床 効 果 と 腎 障 害 発 生 防 止 に優 れ て い る と い え る。 こ の よ うな,AGsに 関 す るPK-PD理 論 の 臨 床 的 有 用 性 を 検 証 す る 目的 で,本 施 設 に お い て2006年1年 間 に お け るAGs系 抗 菌 薬5種 類 が 投 与 され た 症 例 をOD群 とMDD群 に 分 け,各 群 に お け る平 均1回 投 与 量 や シ ミ ュ レー シ ョ ンか ら得 られ る 予 測 ピ ー ク濃 度,臨 床 効 果,併 用 抗 菌 薬 と副 作 用 発 現 に つ い て 調 査 し比 較 検 討 した 。 I.対 象 お よ び 方 法 1.調 査 対 象 2006年1月1日 か ら12月31日 ま で の 期 間 に 杏 林 大 学 医 学 部 付 属 病 院 でamikacin(AMK),dibekacin (DKB),gentamicin(GM),isepamicin(ISP),tobramy. cin(TOB)を 投 与 さ れ た457症 例 の う ち,小 児 科 と 小 児 外 科 お よ び 救 命 救 急 セ ン タ ー を 除 く362症 例 を 対 象 と し た 。 2.調 査 方 法 1)平 均1回 投 与 量 を 調 査 し,シ ミ ュ レ ー シ ョ ン か ら得 ら れ る ピ ー ク 濃 度 を 求 め た 。 ピ ー ク 濃 度 の 計 算 に はM. E.WinterのBasic Clinical Pharmacokinetics中 のAGs
の 分 布 容 積 と ピ ー ク 濃 度 の 式4)を 用 い(Table1-a),治 療 域 と し て の ピ ー ク 濃 度 は 日 本 感 染 症 学 会 ・日 本 化 学 療 法 学 会 「抗 菌 薬 使 用 の ガ イ ドラ イ ン 」中 のAGsピ ー ク 濃 度5)
に よ り評 価 し た(Table1-b)。
2)臨 床 効 果 と して,投 与 日数,投 与 前 後 の 末 梢 血 白血 球 数 お よ び 血 清CRP値 の 変 化 と細 菌 学 的 効 果 と して 投 与 開 始 前3日 間 まで に 採 取 さ れ た検 体 か ら培 養 同定 され た 添 付 文 書 上 で 適 応 の あ る細 菌 の投 与 終 了 後 の 消 失 状 況 を 指 標 と して 評 価 した 。末 梢 血 白 血 球 数 お よ び血 清CRP 値 の 効 果 判 定 基 準 に は 日本 呼 吸 器 学 会 「呼 吸 器 感 染 症 に 関 す る ガ イ ドラ イ ン」の 効 果 判 定 の指 標 と基 準6)を用 い, (Table1-c),細 菌 学 的効 果 で は投 与 前 後 で 同一 検 体 か ら 同定 さ れ た 細 菌 が 消 失 を 認 め た 場 合 を 「効 果+」 と判 定 した 。また,併 用 注 射 薬 はAGsが 投 与 さ れ た期 間 中 に併 用 され た 抗 菌 注 射 薬 を 富 士 通 オー ダ リ ング シス テ ム か ら 抽 出 した 。 3)副 作 用 と して,血 清 ク レア チ ニ ン値(SCr)の 変 動 を 富 士 通 オ ー ダ リ ン グ シス テ ム と トー シ ョー調 剤 支 援 シ ス テ ムか ら抽 出 した 。副 作 用 と して のSCr変 化 基 準 は 医 薬 品 副 作 用 の 重 篤 度 分 類 基 準(厚 生 省 ガ イ ドラ イ ン)7)を 用 い 「グ レー ド1」 を基 準 と した(Table1-d)。 4)統 計 処 理 統 計 処 理 は 投 与 日数 の変 化 に はstudentのt-検 定,末 梢 血 白血 球 数 血 清CRP値 菌 の 消 失,お よ びSCrの 変 化 に はFisherの 正 確 確 率 検 定 を行 い,p<0.05を も って 有 意差 あ りと評 価 した。 II.結 果 各AGs投 与 症 例 の背 景 とな る 詳細 を表 に 示 す(Table 2)。 1)1回 平 均 投 与 量 が 添 付 文 書 に記 載 の あ る1回 用 量 を超 え て い た も の はAMKのOD群 の み でAMKとISP のOD群 がMDD群 に比 して有 意 に 高 用 量 で あ っ た。 シ ミ ュ レー シ ョ ンか ら得 られ る ピー ク濃 度 が 有 効 血 中濃 度 に 達 し て い た の は 全OD群 とDKB,ISP,TOBの MDD群 で あ った(Table3,Fig.1)。 2)投 与 日数 で はGMのOD群 とISPのMDD群 が 有 意 に短 期 投 与(GM:p=0.0226,ISP:p=0.0263)で あ っ た が,末 梢 血 白血 球 数 血 清CRP値 の変 化 と投 与 前 後 で の 菌 の検 出 状 況 に つ い て は どのAGsに お い て も有 意 差 は な く,有 効 な症 例 も末梢 血 白 血 球 数 血 清 で は40%未 満, 投 与 前 後 で の 菌 の 検 出状 況 で は13%未 満 で あ っ た(Ta-ble3)。 併 用 薬 に つ い て はAGs単 剤 投 与 もあ っ た が,ほ とん ど の 症 例 で 多 剤 併 用 療 法 が 行 わ れ て お り,β ラ ク タム系 抗 菌 薬 との 併 用 が 多 くみ られ る傾 向 が あ っ た 。 平 均 す る と AGsに 加 え1薬 剤 併 用 の 症 例 が 多 か っ た(Table4)。 3)腎 障 害 にお い て はISPのMDD群 で 有 意 にSCrの 上 昇 が な か った(P=0.0465)(Table3)。 なお,DKBに つ い て は89症 例 中88例 がOD群 で あ り比 較 で き ない た め 効 果 と副 作 用 の 比 較 検 討 か らは 除 外 した 。 III.考 察 Thomasら8)やMirzaら9)の 報 告 に よ る と,AGs系 抗 菌 薬 の 投 与 法 の 違 い に よ る効 果 に つ い て は,OD群 とMDD
Table 1-a. Equation of peak concentration
Table 1-d. Serious degree classification of adverse effects 群 で は 効 果 と副 作 用 は 同等 と され て い る。 一 方 で,近 年 AGsのPK-PD理 論 に基 づ い た 投 与 法 と して は,OD投 与 と1回 投 与 量 の 増 量 が 臨床 効 果 増 強 お よ び副 作 用 防 止の 観 点 か ら推 奨 さ れ て い る10)。Craigら11)はAGsの 効 果 を 得 る た め に はCmax/MIC≧8∼10が 条 件,と して い る が,後 藤 ら12)の報 告 に よれ ば,当 該 施 設 で 最 も良 く投 与 さ れ て い るAMKを 例 に 挙 げ る と,Pseudomonas aerugfnosa に 対 す るMIC90は4μg/mLで あ り上 記 の 条 件 を満 た す た め に はME.WinterのBasic Clinical Pharmacokinet-ics中 のAGsの 分 布 容 積 と ピー ク濃 度 の 式4)を用 い る と, 最 低 で もAMK8mg/kgをODに て 投 与 す る 必 要 が あ る。 しか し,本 報 告 の 結 果 か らは,1回 投 与 量 は添 付 文 書 の 用 法 用 量 の 範 囲 内 で投 与 され る場 合 が 多 く,そ の 範 囲 を唯 一 超 え てMDD群 と比 して も有 意 に投 与 量 の多 か っ たAMKのOD群 に お い て も添 付 文 書 の 上 限200mgを 231mgと わず か に 上 回 る に す ぎず,全OD群 で シ ミュ レー シ ョ ン し たCmaxは 治 療 域 に達 し て は い た も の の ISP以 外 で は低 値 と な りCmax/MIC≧8∼10の 条 件 を満 た す こ とが で きな か っ た。結 果 と して 高 いCmaxが 効 果 と結 び つ く とい わ れ て い る が,用 法 用 量 に従 え ばCmax は 高 値 に な らず,ま たMICが 高 い 菌 に対 す る 治療 となれ
Table 2. Patient profiles
ば基 準 の 有 効 血 中 濃 度 を 超 え,さ らに 高 くす る必 要 もあ り1回 投 与 量 の 増 量 が 必 要 と考 え られ た 。 しか し本 施 設
ではOD群 で さえ投 与量が過少 であ りMDD群 との 間で
Table 3. Results of clinical efficacy and nephrotoxicity in OD and MDD
Fig. 1. A predict value of the peak concentration of OD and MDD groups in each AGs.
準 で は有 効 な 症 例 も半 数 に達 さ なか っ た と考 え られ た。 投 与 日数 に お い て はGMで はOD群,ISPで はMDD群 が 有 意 に短 期 投 与 で あ り,他3薬 剤 はOD群 が短 期 の傾 向 に あ っ たが 有 意 差 は 検 出 され な か っ た 。ISPでMDD 群 が 有 意 に短 期 投 与 と な った 理 由 と して は,血 液 内科 は 調 査 期 間 中 にISPをODで 最 も多 く投 与 して い た2診 療 科 の う ち の 一 つ で あ り,詳 細 は示 して い な いが 血 液 内 科 に 限 っ た平 均 投 与 日数 は12.3日 と長 期 に な り,こ の影 響 でMDD群 が 短 期 に な っ た と考 え ら れ た。 一 般 的 に AGsは 速 や か な 殺 菌 効 果 が 得 られ る こ と が 知 られ て い る が,投 与 量 が 過 少 な た め 効 果 発 現 す る時 間 に影 響 を及 ぼ し投 与 日数 に差 が 出 な か った と考 え られ る。 調 査 項 目 と して 併 用 抗 菌 薬 の 調査 も行 った が.併 用 抗 菌 薬 のPK-PDや 投 与 日数AGsと の投 与 順 序,ま た 主 にペ ニ シ リ ン 系 で注 意 を要 す る 配合 変 化 を考 慮 す る と さ ま ざ ま な要 因 が 影響 す る こ とが 考 え られ,今 回 はAGsの 有 効 血 中 濃 度 の み で 効 果 や 副 作 用 の判 定 を行 っ た が,今 後 は 併 用 薬 も 考 慮 して 有 効 な投 与 方 法 を評 価 す る 必 要 性 が 考 え られ た. 副 作 用 の 腎 障 害 に つ い て はISPの み 期 待 と は 逆 の MDD群 でSCrの 変 動 が 少 な か っ た 。ISPは 添 付 文 書 で 唯 一,静 注 の1日1回 投 与 の記 載 が あ るAGsで あ りOD 群 で は ピー ク濃 度 は 治 療 域 を超 え て,そ の 結 果 トラ フ値 が安 全域 まで 下 が らず に次 回投 与 が 開 始 に な り,そ れ に 比 べMDD群 の シ ミュ レー シ ョン した ピー ク 濃 度 は 治 療 域 下 限 で あ り,次 回 の 投 与 ま で 十 分 に 血 中濃 度 が 下 が る た め 腎 毒 性 はAGsの な か で も低 い 薬 剤 と さ れ る が13), OD群 で は 腎 毒 性 が 高 い と考 え ら れ た0今 後 のISPの1 日1回 投 与 につ い て は投 与 間 隔 延 長 の 必 要 性 が示 唆 され た 。 他 のAGsに つ い て はThomasら8)やMirzaら9)の 報
Table 4. Results of antimicrobial agent combination 告 と同様 に 両 群 で 差 が み られ ず 腎 障 害 発 生 防 止 の 面 で は 投与 間隔 を延 長 す る こ とが 理 論 上 は 安 全 な投 与 につ なが る7)と考 え られ るが,残 念 な が ら本 研 究 で は これ を証 明す る結 果 は得 られ な か っ た。 しか し,こ の理 論 を証 明 で き なか った もの の,今 後 は 腎機 能 が 低 下 して い る高 齢 者 や 日々腎 機 能 が 変 動 す る よ う な 重 症 症 例 な ど を 中 心 に AGsのOD投 与 を推 奨 し なが ら,可 能 な か ぎ り トラ フ値 を測定 し,併 用 す る抗 菌 薬 に お い て もAGsの 腎 障 害 を助 長 しない 薬剤 を選 択 す る こ とで 安 全 な抗 菌 薬 療 法 を推 奨 して い くこ との 重 要 性 を 感 じた0さ らに 今 回 は調 査 項 目 に含 め な か っ た がAGsの 注 意 す べ き副 作 用 と して 聴 覚 障害や神 経 節 遮 断 が あ り,こ れ ら につ い て も今 後 は モ ニ ターが 重 要 と考 え られ た0近 年,微 生 物 の 耐 性 化 が 進 む なかで 臨 床 か ら分 離 さ れ るP.aerulginosaに は カ ル バ ペ ネ ム系や ニ ュ ー キ ノロ ン系 抗 菌 薬 に は 高 いMIC90を 示 す が AGsに は低 いMIC90を 示 す 株 が 存 在 し14),治療 に お い て AGsを 選 択 せ ざ る を え な い よ う な症 例 で の投 与 方 法 は, 確実 に効 果 を得 る た め に 十 分 な投 与 量 を 用 い,副 作 用 の 防止 の た め投 与 間 隔 を あ け る 工 夫 が 重 要 と考 え られ た0 さらに,今 回 は効 果 判 定 に 末梢 血 白血 球,血 清CRP値 を 用 いたが 検 査 対 象 の そ れ ぞ れ に異 な る 患 者 背 景 や基 礎 疾患 を考 慮 す る と,こ れ らの 指 標 だ け で 効 果 を判 定 す る ことは 困難 な症 例 もあ り,年 齢,脱 水 の 有 無,酸 素 飽 和 度 な ど よ り詳 細 な情 報 を 包 括 的 に考 慮 した う え で 感染 症治療 の 効 果 と結 び つ け る 必 要 性 を感 じた 。 最 後 に本 邦 では英 米 と比 しAGsに 関す る 臨 床 エ ビデ ンス が 少 な く, また添付 文 書 に記 載 され た投 与 量 で は効 果 に乏 しい と さ れてお り15),国内 に お い て もAGsの1回 投 与 量 の 増 量 と ODが 標 準 化 され る こ とが 切 望 され る16)。以 上,本 報 告 が 日本 にお け るAGsの 適 正 使 用 の 一 助 と な れ ば 幸 い で あ る。 本 論 文 要 旨 は 第55回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会(2007年6 月,仙 台)で 発 表 した もの に加 筆 した もの で あ る。 文 献
1) Kashuba A D, Nafziger A N, Drusano G L, Bertino J S Jr: Optimizing aminoglycoside therapy for noso-comial pneumonia caused by Gram-negative bacte-ria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 623-9 2) Gilbert D N: Once-daily aminoglycoside therapy.
An-timicrob Agents Chemother 1991; 35: 399-405 3) Evans W E, Schentag J J, Jusko W J, Harrison H:
Ap-plied pharmacokinetics. 2' ed. ApAp-plied Therapeu-tics. 1986; p. 331-81
4) Winter M E: Basic clinical pharmacokinetics. Ap-plied Therapeutics. 1996; p. 128-76 5) 日本 感 染 症 学 会, 日本 化 学 療 法 学 会 編: 抗 菌 薬 使 用 の ガ イ ドラ イ ン, 協 和 企 画, 2005; 13 6) 日本 呼 吸 器 学 会 「呼 吸 器 感 染 症 に 関 す る ガ イ ドラ イ ン」: 成 人 市 中 肺 炎 診 療 ガ イ ド ラ イ ン, 日本 呼 吸 器 学 会, 2005 7) 医 薬 品 副 作 用 の 重 篤 度 分 類 基 準, 厚 生 省 ガ イ ドラ イ ン
8) Bailey T C, Little J R, Littenberg B, Richley R M, Du-nagan W C: A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminogly-cosides. Clin Infect Dis 1997; 24: 786-95
9) Mirza Z A, Matthew B G: A meta-analysis of the rela-tive efficacy and toxicity of single daily dosing ver-sus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin In-fect Dis 1997; 24: 796-809
10) 宮 崎 修 一, 三 鴨 廣 繁, 森 田 邦 彦: 日常 診 療 に役 立 つ 抗 菌 薬 のPK/PD, 戸 塚 恭 一 監 修, ユ ニ オ ン エ ー ス, 2006; 36-7
11) Craig WA: The role of pharmacodynamics in effec-tive treatment of community-acquired pathogens. Advanced Studies in Medicine 2002; 2: 126-34
12) 後 藤 元, 武 田 英 紀, 河 合 伸, 渡 邊 卓, 岡 崎 充 宏, 島 田 馨, 他: 呼 吸 器 感 染 症 患 者 分 離 菌 の 薬 剤 感 受 性 に つ い て(2004年)。The Japanese Journal of Antibi-otics 2006; 59: 323-54 13) 清 水 喜 八 郎, 松 本 文 夫: 抗 菌 薬 投 与 の 科 学, 医 薬 ジ ャ ー ナ ル 社, 1998; 184 14) 山 口恵 三, 石 井 良 和, 岩 田 守 弘, 谷 口信 行, 山 田 俊 幸, 渡 邊 直 樹. 他: Meropenemを 含 む 各 種 注 射 用 抗 菌 薬 に 対 す る2006年 臨 床 分 離 株 の 感 受 性 サ ー ベ イ ラ ン ス 。The Japanese Journal of Antibiotics 2007; 60:
344-77 15) 高 橋 孝: ア ミノ グ リ コ シ ド系 抗 菌 薬 。臨 床 と微 生 物 2006; 33: 493-6 16) 小 林 昌 宏, 斉 京 明 子, 相 馬 一 亥, 矢 後 和 夫, 砂 川 慶 介: PK/PD解 析 に 基 づ くarbekacinの 至 適 投 与 法 。 日化 療 会 誌2006; 54; 18-24
