Resistance to Friend Murine Leukemia Virus Infection Conferred by the Fv-4 Gene is Recessive but Appears Dominant From the Effect of the Immune System

全文

(1)Title. Author(s). Citation. Issue Date. URL. Resistance to Friend Murine Leukemia Virus Infection Conferred by the Fv-4 Gene is Recessive but Appears Dominant From the Effect of the Immune System( Abstract_要 旨) Zhang, Fengmin. 京都大学. 2001-03-23. http://hdl.handle.net/2433/150599. Right. Type. Textversion. Thesis or Dissertation. none. Kyoto University.

(2) ⊂6 7 0コ ズアン. フン. ミン. 張. 鳳. 民. 学位( 専攻分野). 博. 士 ( 医. 学). 学 位 記 番 号. 論 医 博 第 1749 号. 学位授与の 日付. 平 成 13 年 3 月 23 日. 学位授与の要件. 学 位 規 則 第 4条 第 2項 該 当. 学位論 文題 目. Res i s t anc et oFr i e ndMur i neLe uke mi aVi r usI nf ec t i onConf e r r edby t heFv4Ge nei sRece s s i vebutAppe a r sDomi nantFr om t heEf f ec t oft hel mmuneSys t e m (マウスの Fv4遺伝子 による Fr i e ndマウス白血病 ウイルスの感染 に対す る. 氏. 名. 抵抗性 は劣性遺伝であるが宿主の免疫系の機能 により優性遺伝の ように見 え る) ( 主 査). 論文調査委員. 教 授 下遠野邦忠. 論. 文. 内. 義 元. 教 授 桂. 容. の. 要. 教 授 石 本 秋 稔. 旨. レ トロウイルスの感染性,病原性 は宿主側の遺伝子 により規定 されているものが多い。マウスの Fr i e nd白血病 ウイルス は赤芽球性 白血病 を起 こす レ トロウイルスで, このウイルスの感染及び白血病発症 に関与する宿主遺伝子が多数報告 されて いる。その内,Fvl 1 ,Fv2,Fv4遺伝子 は既 に分子 クローニングされ,分子 レベルでその作用機構が解明 されつつある。. Fv4遺伝子 は他の遺伝子 よ り早 く遺伝子が分離,クローニングされたが,その作用機構 は分子 レベルで証明 されていない ことが多い。. Fv4遺伝子 は Fr i e nd白血病 ウイルスの他,すべての同種指向性 白血病 ウイルスの感染 に,マウスに抵抗性 を賦与する遺 伝子 で,マウスの1 2 番染色体上 にあ り,Me nde lの遺伝法則 に従 った優性遺伝子 とされている。 クローニ ングされた Fv4 遺伝子 はマウス白血病 ウイルスの Po l区域 の 3 ′か ら e nv全域 に,3 ′ LTR を含 む内在性 白血病 ウイルスの断片であった。. Fv4遺伝子 を持つマウスの リンパ球細胞表面 には,マウス白血病 ウイルス 占 nv遺伝子様糖蛋白質のつ よい発現が見 られた。 これ ら Fv4遺伝子の生物学的解析か ら Fv4遺伝子の作用機構 は,細胞表面上のウイルス感染 に必要なレセプターに対す る競合 によ りウイルス感染 に抵抗性 を賦与す ると説明 されるようになった。 ところが, これまでに報告 されて きた Fv4遺 伝子 関連の生物学的な知見 は, これ らの分子生物学的な解析か らは説明困難 な面が多い。Fv4遺伝子 の抵抗性 は in. vi vo. のみの現象で培養細胞でははっきりしないことや,Fv4遺伝子産物が レセプターに結合 していることが証明で きない事 な. 4遺伝子の実体 は不明な点が多い。Fv4遺伝子 をヌー ドマウスに導入 した場合,Fv4遺伝子 は劣性遺伝子 として ど,Fv働 くことが明 らかにな り,Fv4遺伝子 による抵抗性は免疫系の関与がある事が示唆 されている。 本論文では Fv4遺伝子のマウス白血病 ウイルスに対す る抵抗性 には宿主の免疫系の関与があることを明 らかに した。こ れまで成熟マウスでは Fv4遺伝子の He t e r oz ygo t eFv4 r/ーマウスは F v4遺伝子の Ho moz ygo t eFv4 r/r マウス と同様 に 抵抗性であると報告 されて きた。今 回,新生児 Fv4 r/ マウスにウイルスを感染 させた ところ,F v4 r/r マウスは完全 な抵 抗性 を示 したが,Fv4 r/ マ ウスでは 4週 間以内に全マウスに白血病 を発症 をみたことか ら,免疫系 の未熟 な新生児では. Fv1 4遺伝子 は劣性遺伝子であることが明 らか になった。 4週令の Fv4 r /-マウスや F v4 r / rマウスは, ウイルス感染 に対 して両者 とも完全抵抗性であることよ り, 4週令マウスでは優性遺伝のように見 え, これは免疫能の成熟 によると考 えられ た。 4週令マウスでの Fv4遺伝子 の発現様式 に免疫の関与があることを確認するため, 4週令 Fvl 4 r/ マウス と Fv4 r / r マウスに免疫抑制剤 FK 5 0 6投与 して後 にウイルスを感染 させた ところ,Fv4 r/-マウスはウイルスが感染 し白血病が発生 すること明 らかになった。ちなみに,Fv4遺伝子の発現の FACS解析 を行 った ところ,新生児や FK5 06処理マウスにお いて も,正常成熟マウス と同様 に発現が認め られた。Fv4遺伝子の生物学的機能発現 に Fv4 r/-マウス と F v4 r / rマウス に差のあることは,Ge nedos a ge効果 と考 えられる。FACSの解析 において抗 Fv4抗体 FI TC染色 を直接法 と間接法で比 較 した とこう,Fv4 r/-マウス と F v4 r'r マウスでは,間接染色の場合明 らかに F v4 r' マウスでは F v4抗原の発現が弱. -1 5 8 1 -.

(3) いことが明 らかにされ, この Fv4遺伝子産物の量的な差が抵抗性発現の差 として現れたもの と考えられる。 以上の実験成績 よりFv4遺伝子 は本来は劣性遺伝子であるが宿主の免疫達の機能 により優性遺伝子のように見えると考 えられる。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨. i e nd白血病 ウイルスは,マウスに赤芽球性 白血病 を起 こすウ レ トロウイルスのマウスモデル実験系 として利用 される Fr イルスである。 このウイルスのマウスにおける感染性,病原性は多 くの宿主遺伝子 に支配 されてお り,中で も野生マウス由 来 とされ る Fv4遺伝子 は Fr i e ndウイルスに対 して完全 な抵抗性 をマウスに賦与す る事が知 られている。 分子 クローニ ン グされた Fv4遺伝子の構造か ら,Fv4遺伝子 の抵抗性発現機構 は,細胞のウイルスに対す るレセプターを,ウイルス と. Fv4遺伝子産物が競合す るため と考 えられて きた。 しか し, これまでの研究で Fv4遺伝子産物が直接 レセプターに結合 している証明はない。Fv4遺伝子 は動物実験では優性遺伝子 として働 く強い抵抗性が知 られているが,i nvi t r oの培養細胞 では抵抗性 は弱 く,i nvi voでは宿主の免疫能な ど他の因子の関与 により優性遺伝子の様 に見 えることが考 えられて きた。. Fv4をヌー ドマウスに導入 した ところ,Fv1 4はヌー ドマウスでは劣性遺伝子であることが明 らかになった。免疫能の弱い 新生児マウスや免疫抑制剤 FK5 06 処理マウスの解析か ら,Fv4遺伝子 をヘテロに持つマウスでは宿主の免疫能の作用 によ り一見優性遺伝子の様 に見 えることが明 らかにされた.以上の研究はレ トロウイルスに対する抵抗性遺伝子の作用機構の解 明に貢献 し, ヒ トをも含めたレ トロウイルスによる疾患の予防治療法の確立 に寄与するところが多い。 したが って,本論文 は博士 (医学)の学位論文 として価値のあるもの と認める。 なお,本学位授与申請者は,平成1 3 年2. 月2 8日実施の論文内容 とそれに関連 した研究分野並びに学識確認のための試問を受け,合格 と認められたものである。. -1 5 8 2-.

(4)

Updating...

参照

Updating...

関連した話題 :