Synthetic Studies on Phloroglucinols Based on the Catalytic Asymmetirc

(1)

触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応を基軸としたフロログルシン類の全合成研究

Synthetic Studies on Phloroglucinols Based on the Catalytic Asymmetirc

Intramolecular Cyclopropanation

2010 年 2 月

早稲田大学大学院先進理工学研究科化学・生命化学専攻化学合成法研究室

阿部正人

(2)

(3)

序文

自然界には想像をはるかに超えた構造、生物活性、作用メカニズムを有する化合物が存在する。有機化学者は人類が発展させた化学を検証し、また発展させるべく、こうした天然物の全合成に挑戦し続けてきた。そして、有機合成化学の発展とともに、今や複雑な天然物の化学合成による大量供給も可能になるとさえ思えるようになった。しかし、

taxol のように、有用な生物活性を示すものの、炭素骨格さえも合成困難な有機化合物

が依然として自然界には存在する。したがって、有機合成化学者に課された使命のひとつは、複雑な天然物の不斉全合成を自然界における産生効率を上回る効率性で達成することである。

複雑な天然物の効率的全合成においては、不斉中心の構築は解決不可欠な問題であるが、有用な光学活性合成中間体を不斉合成により創製できれば、不斉全合成の効率が高まるので、天然物の合成研究のみならず、合成研究に基づく学際領域研究への波及効果・貢献も極めて大きいといえる。例えば多くの不斉反応は両鏡像異性体の作りわけを可能としており、天然物の絶対立体配置の決定、薬剤設計に知見を与える鏡像異性体の創出に有効である。また、光学活性中間体を与える不斉反応を触媒化できれば、効率も高く理想的である。さらに不斉触媒反応は、触媒量の不斉源からキラリティーを増殖できることから、省資源かつ経済的であり、まさに資源の有効利用という時代の要請に対応できる反応と言えよう。

このような観点から、不斉触媒反応によって効率的に光学活性な合成中間体を供給できる可能性があり、これまでに不斉全合成が検討されておらず、構造が複雑で有用な生物活性を示す化合物群として、ビシクロ[3.3.1]ノナン骨格を有する PPAP(Polycyclic polyprenylated acylphrologlucinol)類に注目した。PPAP類には、抗鬱活性を示すhyperforin、抗アルツハイマー活性を示すgarsubellin A、抗腫瘍活性を示すnemorosoneなどが含まれる。これらのPPAP類はわずかな側鎖置換基のパターンのみが構造的な差異になっているにも関わらず、各々の類縁体が、上述した魅力的な生物活性を示すことから、PPAP 類に共通するビシクロ[3.3.1]ノナン骨格は、多様な生物活性を示す医薬品リード化合物の中心骨格として大きな可能性を秘めていると思われる。したがってこの中心骨格を絶対立体構造まで含めて効率よく構築することができれば、様々なPPAP類の作りわけが可能になるとともに、医薬品候補化合物の探索研究にも大きく貢献することができる。

本研究は汎用性の高い中心骨格構築法の確立と、これら類縁体の全合成を目的として、

最初の合成ターゲットを nemorosoneに定め、研究を開始した。ここで得られた知見が PPAP類の網羅的な化学全合成につながり、さらには化学全合成の大きな強みである、

天然から誘導不可能な、高活性誘導体創出につながることを期待している。

(4)

略語表

AIBN : 2,2’-azobisisobutyronitrile

Bn : benzyl

BOM : benzyloxymethyl

CAIMCP : catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation cat. : catalytic amount

CDI : carbonyldiimidazole

conv. : conversion

DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

(DHQD)₂PHAL : bis(dihydroquinidino)phthalazine

DIBAL : diisobutylaluminiumhydride

DMAP : 4-dimethylaminopyridine

DMF : N,N-dimethylformamide DMP : Dess-Martin periodinane

DMSO : dimethylsulfoxide

ee : enantiomeric excess

equiv : equivalent

Et : ethyl

FAB : fast atom bombardment

HMPA : hexamethylphosphoramide

HRMS : high resolution mass spectrometry

ICy : 1,3-dicyclohexylimidazolium

IMCP : intramolecular cyclopropanation KPB : potassium phosphate buffer

LAH : lithiumaluminumhydride

LDA : lithiumdiisopropylamide

LHMDS : lithiumhexamethyldisilazide

Me : methyl

MOM : methoxymethyl

(5)

mCPBA : m-chloroperbenzoic acid

mp : melting point

MMPP : magnesium monoperoxyphthalate

NBS : N-bromosuccinimide

NHMDS : sodiumhexamethyldisilazide NOE : nuclear Overhauser effect

NOESY : nuclear Overhauser effect spectroscopy

Ph : phenyl

pinB : pinacol borane

PPTS : pyridinium p-toluenesulfonate

Pr : propyl

PTLC : preparative thin-layer chromatography PTSA : p-toluenesulfonic acid

quant. : quantitative

R_f : retention factor

rt : room temperature

Rh2(5R-MEPY)4 : dirhodium(Ⅱ)tetrakis(methyl 2-pyrrolidone-5(R)-carboxylate)

TBDPS : t-butyldiphenylsilyl

TBAF : tetrabutylammoniumfluoride

TBAI : tetrabutylammoniumiodide

TBHP : t-butylhydroperoxide

TBS : t-butyldimethylsilyl

TCDI : thiocarbonyldiimidazole

temp : temperature

TEA : triethylamine

TES : triethylsilyl

Tf : trifluoromethanesulfonyl

THF : tetrahydrofurane

TMS : trimethylsilyl

Triton B : benzyltrimethylammonium hydroxide Ts : p-toluenesulfonyl

(6)

第1章序論

第1節 PPAP (Polycyclic polyprenylated acylphrologlucinol)類････････････････ 1 第2節合成計画･････････････････････････････････････････････････････････････････ 3

第2章ビシクロ[3.3.1]ノナン中心骨格構築法

第1節逆合成解析(1)･････････････････････････････････････････････････････････････ 6 第2節ベンジルカーボネートを用いたシクロプロパン環の位置選択的

な開環反応による中心骨格の構築･････････････････････････････････････ 8 第3節逆合成解析(2)･････････････････････････････････････････････････････････････ 13 第4節メトキシ基を置換したシクロプロパン環の位置選択的開環反応

による中心骨格の構築･･････････････････････････････････････････････････ 16 第5節 C8位4級炭素を含むビシクロ[3.3.1]ノナン中心骨格構築･･････････ 24 第6節触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応を用いた光学活性な合

成中間体の調製･･･････････････････････････････････････････････････････････ 30

第3章 C7位β置換基の立体選択的導入

第1節ラジカル反応を用いたC7位β置換基導入の検討･･･････････････････ 32 第2節 C7位formyl基導入の検討･･･････････････････････････････････････････････ 35 第3節 Birch還元、エピメリ化を組み合わせたC7位不斉炭素の構築･･････ 40

(7)

第4章 α、β‐不飽和ケトンを経由したC7位酸素官能基導入の検討

第1節シリルエノールエーテルの酸化、α‐置換ケトンの脱離反応によるα、β‐不飽和ケトンの構築の検討･･･････････････････････････････ 42 第2節ラジカル的条件を用いたα、β‐不飽和ケトン構築と酸素ユニッ

トのMichael付加･･････････････････････････････････････････････････････ 45

第5章総括･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 49

第6章実験項･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 50

第1節ビシクロ[3.3.1]ノナン中心骨格構築法････････････････････････････ 51 第2節 C7位β置換基の立体選択的導入･･･････････････････････････････････ 86 第3節 α、β‐不飽和ケトンを経由した

C7位酸素官能基導入の検討･･･････････ 98

参考文献････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 103

謝辞

研究業績

(8)

第1章序論

第1節 PPAP (Polycyclic polyprenylated acylphrologlucinol)類

PPAP(Polycyclic polyprenylated acylphrologlucinol)類には１１０を超える多くの類縁体が存在し、代表的なものとしてFigure 1.に示すgarsubellin A、hyperforin、nemorosoneなど

がある ¹⁾。garsubellin Aは１９９７年フクギ属の常緑樹であるフクギより単離構造決定

され ¹ⁱ⁾、hyperforinは１９７１年オトギリ属のセイヨウオトギリソウより ²⁾、nemorosone は１９９６年クルシア属の常緑樹であるクルシアロゼアより^3,1ru)それぞれ単離されているが、それぞれの植物はいずれも同じオトギリソウ科に属している。これらはそれぞれ同様な生合成経路を経て生成することがCuesta-Rubioらによって提唱されている ^1a)。

Figure 1. Polycyclic polyprenylated acylphrologlucinols (PPAPs).

一方、これらの化合物の構造的差異はC1位置換基、C8位置換基、フラン環の有無等し

フクギセイヨウオトギリソウクルシアロゼア

O O

HO O O

O

O O

OH

O O

HO O

hyperforin

garsubellin A nemorosone

bicyclo[3.3.1]

nonane core

2 3

4 5

6 7

8 9 8 1

1 8

8 1 1

7 7 7

2 3 4 2

3 4 2

3 4

かないことが容易に分かるが、それにも関わらずそれぞれが異なった多彩な生物活性を示すことが知られている。garsubellin Aはアセチルコリンの合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ誘起作用を示すため、新たな抗アルツハイマー剤として期待されている ¹ⁱ⁾。hyperforinは抗鬱作用を有する天然ハーブの主成分として古くから利用されるとともに²⁾、抗菌作用⁴⁾、in vivoにおける乳癌細胞MT-450に対するtaxolと同程度の強い活性を含む抗腫瘍性 ^{1c, 5)}や、血管新生阻害活性が報告された ⁶⁾。また、nemorosone に関しても４つの癌細胞群に対する抗腫瘍活性（IC50=3.3〜7.2μM）や抗HIV活性 (EC50=0.8μM)を示すことが報告されており ^{7, 1ogk)}、PPAP類はこれらの魅力的な生物活性によって多くの注目を集めている^{8, 9, 10}。ここで特筆すべきはその中心骨格にビシクロ

[3.3.1]ノナン骨格が共通していることである(Figure 1.)。言い換えれば、この中心骨格は

様々な生物活性を示す化学構造のプロトタイプになっているということであり、その絶対立体構造まで含めた構築は有用な生物活性を有する化合物を派生的に創出する糸口になりえるということである。

(9)

これらの天然物に対する構造的特徴としては、主として

官能基化されたビシクロ

② 位エノン

３級炭素

などが挙げ点となっている。また、このビシク

の

２節合成計画

現在までに報告されているhyperforin、garsubellin A、nemorosoneにおける合成例を以

る(±)−garsubellin Aの合成

① ２つ及び３つのプレニル基が置換した高度に酸素 [3.3.1]ノナン骨格

反応性の高いC2-4

③ ２つの橋頭位不斉４級炭素

④ C7位のネオペンチル位不斉

⑤ hyperforinにおけるC8位不斉４級炭素られ、これらの構築全てが合成上の問題

ロ[3.3.1]ノナン骨格は、橋架けされた８員環とも考えることができるが、構成炭素原子

８つの内３つが４級炭素、且つ４つがネオペンチル位に位置し、その大きな立体障害から環構築、置換基の導入及び官能基変換において非常に挑戦的であることが予想される。

したがって、現在までのところ、国内外を問わず活発に合成研究が行われている ¹¹⁾もの、上述３つの天然物に対して絶対立体構造までを含めた中心骨格の構築及び不斉全合成はhyperforinについて一例のみ、ラセミ体での合成例はgarsubellin A、nemorosoneについて三例の報告例があるのみである ¹²⁾。これらの合成については第２節で合成計画と合わせて述べる。

第

下に列挙する(Scheme 1.)。

① 2005年の柴崎らによ

② 2010年の柴崎らによる(−)−hyperforinの合成

(10)

③ 2005年、2007年のDanishefskyらによる(±)−garsubellin A、(±)−nemorosone 合

④ 7年のSimpkinsらによる(±)−garsubellin A（形式全合成）

hy

くが低収率に留まってい

cheme 1. Other group’s construction of the bicycle[3.3.1]nonane core.

考えられる。した

その中心骨格には

の成 200

perforinの合成例以外はいずれもラセミ体での合成である。

鍵となるビシクロ[3.3.1]ノナン骨格構築のステップはその多

る。柴崎らの報告した閉環メタセシスはgarsubellin Aの全合成において高収率を収めたが、この手法はhyperforinの骨格構築において適用できないことがその後報告され ¹³⁾、別法による骨格構築を行っている。Danishefsky、Simpkinsらの手法もhyperforinにおける C8位不斉4級炭素の構築が困難であることが容易に予想されるため、hyperforinの合成には適用可能でないと考えられる。すなわち、これらのPPAP類を網羅的に合成可能

(±)−garsubellin A Ring closing

metathesis Grubbs cat.

92 % M. Shibasaki (2005,2010)

S. J. Danishefsky (2005,2007)

(±)−nemorosone (±)−garsubellin A Iodocarbocyclization

32% (nemorosone) 85% (garsubellin A)

N. S. Simpkins (2007) (formal total synthesis)

Effenburger cyclization

Cl Cl

O 1) O

2) BnEt₃NCl, KOH

35%

(±)−garsubellin A O

O

O O O

O I

R² I

O H

H R¹O

O O

O

O O O

O

HO O

O R¹O

R²

OTBS

O

R² R¹O

O

I I₂, KI,

KHCO₃

TBSO O

O Cl Cl

MOMO MOMO

≡

MOMO

O O

O O O

(−)−hyperforin Intramolecular ^a)

aldol 1) NaOEt 2) DMP

≡

OMOM O

O CHO O

O

MOMO

CHO

O O

MOMO O 86%

(2 steps)

S

な、絶対立体構造まで含めた骨格構築法は未だに確立されていないと

がってこの現状を打破する、汎用性の高い骨格構築法の確立と、これら類縁体の全合成を目的とし、最初の標的をnemorosoneに定め、研究に着手した。

PPAP 類の中心骨格を注意深く分析すると、興味深い事実に気付く。

C7位及びC8位の置換基を環構築後に導入するものとし、さらにC6-C5位結合の開裂を考えると、分子内に対称性が存在していることが分かる。この対称性に着目し、合

(11)

成に適用することを考えた(Figure 2.)。

Figure 2.

一方、PPAP類中心骨格構築において最難関であると考えられるのは、２つの橋頭位不

Scheme 2. Catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation.

2.におけるシクロヘキサジ

Symmetry of the core skeleton.

斉４級炭素の構築であり、この問題を解決するために、当研究室で開発した触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応（CAIMCP反応）に着目した。本反応では、分子内に対称面を有するシクロヘキサジエン誘導体からその非対称化を行い、光学活性なトリシクロ[4.3.0.0⁵⁷]ノネン骨格を効率的に得ることに成功している(Scheme 2.) ¹⁴⁾。

O HO

hyperforin O

garsubellin A

O HO O

nemorosone HO

O O O O O

O R¹ HO

R¹

R⁴ R³

R²

core skeleton

O O

C-C bond formation

O

O OO

R² R¹

R¹

7 7

8 8

plane of symmetry σ_v

7 8

O MesO₂S

OTBDPS N₂

∗

∗ O MesO₂S

H

OTBDPS Bn

O N

(10 mol%) Bn

N O

iPr ⁱPr

toluene, rt→50 ^oC, 1 h→27 h 61 %, 93 % ee

H Cu

OTf H

H H

H

H H O

R¹ HO

R¹

R⁴ R³

R²

core skeleton

O O

したがってPPAP類の中心骨格に内在する対称性とScheme

エン誘導体の有する対称性を勘案すると、この反応を本系に適用し、さらにscheme 3.

に示すようにシクロプロパン体のC6−C9結合を位置選択的に開裂することができれば、

PPAP類の２つの橋頭位不斉４級炭素を一挙に構築し、且つ不斉合成に必要な光学活性体を能率的に供給することが可能であると考えた。しかしながら、本反応はシクロヘキサジエン上に置換基を持たないごく単純な系で検討されているのみであり、アルケン周

(12)

辺の環境が直接不斉収率に影響を及ぼすことが容易に想像できることから、シクロヘキサジエン部位に置換基を有する本系への適用は非常に挑戦的である。

R² R¹

R¹

R⁴R³ O

OP R²

R¹

R⁴R³ O

OP R²

Z R²

R¹

O OP R²

Z R²

R¹

O OP

Z R² R¹

N₂

(a) Catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation

(CAIMCP)

(b) Dialkylaion at C8 position

(c) Regioselective ring-opening

8 8 Z 8

1 2 3 4

9 6

5 5

6 9

O

Scheme 3. Synthetic plan.

また、C8位４級炭素に関してはシクロプロパン体2においてケトンのα位であるC8 位

2章ビシクロ[3.3.1]ノナン中心骨格構築法

1節逆合成解析(1)

構築の際に最も大きな問題になるものの一つとして、シクロプロパン環をどのようをジアルキル化すれば、その構築が可能である。加えて6‐5‐3に縮環したシクロプロパン体2は、かご状の分子構造を有しおり、生じるエノラートと反応する求電子剤は

convex面から接近することが予想され、求電子剤を順次加えることでC8 位の不斉４級

炭素を立体選択的に構築することも可能である。hyperforinにおいてはR³=ホモプレニル R⁴=メチル、garsubellin AとnemorosoneにおいてはR³=R⁴=メチルであり、それぞれの置換パターンを共通の中間体である2から派生的に作り分けることが可能である。以上の観点からシクロプロパン体2を経由し、この段階でC8 位不斉４級炭素を構築することは合理的である。したがって本研究では(a) α−ジアゾ−β−ケト化合物1の触媒的不斉分子内シクロプロパン化（CAIMCP）、(b) シクロプロピルケトン 2のC8 位ジアルキル化、(c) シクロプロパン体3の位置選択的なシクロプロパン環の開環によって中心骨格を構築することを計画し、汎用性の高い骨格構築を目指した。

第

第環

(13)

な基質及び条件で開裂させるか？という問題がある。なぜならばシクロプロパン環開裂の位置選択性の制御が必要だからである。

本系ではシクロプロパン環の C6-C9 結合を選択的に開裂させる必要があり、この問

クロプ

き

においてはC9位に酸素官能基を導入できることからも効率的である。

cheme 4. Strategy for the ring-opening

この考察と合成計画に基づき、nemorosoneの逆合成解析を行った(Scheme 5)。題を解決するためにベンジルカーボネートの分子内攻撃による開環を計画した。

すなわち、シクロプロパン体のケトン部位にルイス酸を配位させ、活性化したシロパン環に対して側鎖に結合したベンジルカーボネート酸素原子を分子内攻撃させて開環を進行させるという戦略を立てた（Scheme 4.）。本基質3において開裂する可能性のある結合はC6-C9間の結合とC6-C5間の結合で二種類考えられる。分子モデリングの結果から、本基質3の求核試薬による開環反応においては、C6-C5結合のσ結合とカルボニル基のπ^＊軌道がC6-C9 結合に比べて良好な重なりを示すため、軌道論的な見解では、求核剤の分子間反応においてC6-C5結合の開裂が優先することが示唆される ¹⁵⁾。しかし、分子内に求核剤であるベンジルカーボネート酸素原子を調製し、空間的に届うるC9位を選択的に分子内攻撃することでその選択性が発現できるのではないかと予想した。

また本手法

R¹

O

O H

EtO₂C 9 6 5

O

OBn

acid

R¹

OH O

EtO₂C R¹

O O

R¹ R¹

O

O O

OH EtO₂C

desired

undesired 9 5

6 R¹

OH O

EtO₂C R¹

O OBn

R¹ R¹

O O OBn

EtO₂C OH 9 5

6

6 5 9

S .

(14)

O O

HO O

nemorosone

O O O

OH CO₂Et

O O H

EtO₂C 9 6 5

O OBn

O

EtO₂C O

O

9 5

6 OH

O

OTBDPS H

EtO₂C

O

OTBDPS H

EtO₂C

≡

8 8

O

OTBDPS

EtO₂C N₂ (a) CAIMCP

(b) Dialkylaion at C8 position

5 5 6

7 8 9

3

8

3

8

3 5

1 6

8

4 3 2

4 2

Scheme 5. Retrosynthetic analysis of nemorosone.

nemorosoneにおいて、酸化・酸性条件に脆弱な３置換オレフィン、反応性の高いβ−

ヒドロキシエノン部位（C2〜C4 位）を合成終盤で導入するものとして、5 を中間体とした。5は6のシクロプロパン体から側鎖に導入したカーボネート酸素原子の分子内攻撃によるシクロプロパン環の位置選択的な開環反応によって得られるものとした。カーボネート体6はシクロプロパン体7の側鎖の水酸基にカーボネートを結合して得られるものとした。C8位４級炭素は 8のケトンのα位をジアルキル化することによって得られるものとし、シクロプロパン体8はα−ジアゾ−β−ケト化合物9の触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応によって、その光学活性体が得られると考えた。

まず始めに、懸案事項である6→5の鍵反応を検討するにあたり、より容易に調製できる、C3、C5、C8位に置換基がない基質10を合成して検討することにした(Scheme 6)。

cheme 6. Structure of model compound.

２節ベンジルカーボネートを用いたシクロプロパン環の位置選択的な開環反応に

O O H

EtO₂C 9 6 5

O OBn

O

EtO₂C O

O

9 5

6 OH (c) Regioselective

ring-opening

6 5

3

8 3

8

H

O O H

EtO₂C 9 6 5

O H OBn

H O

EtO₂C H

O O

9 5

6 OH (c) Regioselective

ring-opening

10 11

3

8 3

8 model

S

第

よる中心骨格の構築

(15)

モデル化合物10は、既知のベンジルエーテル12 ¹⁶⁾より合成を開始した。12のBn基を

ト

cheme 7. Synthesis of the precursor of the ring-opening reaction. Reagents and conditions: (a) Li, q.NH3, -33 ^oC, 40 min; (b) TBDPSCl, imidazole, CH2Cl2, 0 ^oC, 10 h, 80% (2 steps); (c) DMSO, (COCl)2,

開環応の検討を行った。

除去してジオール13を得、水酸基の一方を保護して14とした後、もう一方の水酸基

はSwern酸化によってアルデヒド 15 へと誘導した。15に対してメトキシメチリデンフ

ォスフォランを用いたWittig反応、続く酸処理を行い一炭素増炭したアルデヒド体16とした。このアルデヒド16に対して酢酸エチルエノラートを求核付加させ17とし、生じた水酸基を酸化してβ−ケトエステル18を得た。18の活性メチレン部位をジアゾ化し、

環化前駆体であるα−ジアゾ−β−ケトエステル19へと変換した。この19に対し、触媒量の一価の銅トリフラートとアキラルなビスオキサゾリンリガンド22を用いて分子内シクロプロパン化反応（IMCP）反応を行い、所望のシクロプロパン体20を高収率で得ることに成功した。得られた 20 に対して側鎖のTBDPS基をTBAFを用いて除去して 21とし、ベンジルオキシカーボネーへ変換して開環前駆体10へと誘導した(Scheme 8)。

OH BnO

12

OH HO

OTBDPS HO

OTBDPS OHC

OTBDPS

O EtO₂C

N₂ H

H

N O

OTBDPS

O EtO₂C

H

OTBDPS H

OH EtO₂C

H

O O H

EtO₂C O H OBn

H

O OH H

EtO₂C H

H

O

OTBDPS H

EtO₂C H

13 14 15 16

17 18 19

20 21 10

e f g

h i j

22 IMCP

a b c d

S li

TEA, CH2Cl2, -78 ôC to rt, 15 min to 2 h, 94%; (d) [Ph3PCH2OMe]Cl, NHMDS, THF, 0 ôC to rt, 5 min to 15 min, then 2N-HClaq, rt, 22 h, 93%; (e) LDA, AcOEt, THF, -78 ôC, 20 min; (f) DMP, CH2Cl2, rt, 2 h;

(g) TsN3, TEA, CH3CN, rt, 12 h, 83% (3 steps); (h) (CuOTf)2・PhMe (0.05 equiv), ligand 22 (0.15 equiv), toluene, 80 ^oC, 3 h, 88%; (i) TBAF, THF, rt, 3 h, 94%; (j) ClCO2Bn, DMAP, CH2Cl2, rt, 12 h, 98%

開環前駆体 10が得られたので、鍵反応であるシクロプロパン環の位置選択的な反

CH₂Cl₂中Lewis酸を添加して反応を検討し、所望の開環体 11 を与えるLewis酸は、

(16)

TESOTfとBF3・Et2Oであることを見出した (Table 1.)。Lewis酸としてTESOTf (1.0 equiv) )

とから、開裂する結合の位置選択性は狙い通りに制御できたと考えられる。また

g-opening reaction.

を用いると所望の開環体11が33% (at 50% conv)得られた(entry 1。しかし変換率が低いため、ルイス酸の等量数を 3.0 equivまで増加させたが変換率に改善は見られなかった

(entry 2)。さらに反応時間を長くして反応を試みたが、やはり原料は消失しない結果と

なった(entry 3)。一方、Lewis酸としてBF3・Et2O (1.0 equiv)を用いると変換率は低いながらも、収率良く11を与えることが判明した(entry 4)。そこで等量数を6.0 equivまで増加させると変換率に改善が見られ(entry 5)、長時間反応させると原料の消失を確認でき、

所望の開環体11を93%という高収率で得ることに成功した(entry 6)。開環体11におけるC7 位ケトンは 100%エノール形で存在することを各種スペクトルデータで確認している。

全ての反応条件において、望みでないC6-C5結合が開裂した生成物11’は観測されなかったこ

、シクロプロパン環をカーボネートで開環する反応は今までのところ報告例がなく、

有機合成上興味深い。

Table 1. Regioselective rin

H

O O H

EtO₂C O H OBn

10

entry Lewis acid (equiv.) temp (^oC) time (h) yield of 11 (%)^a

1 2 3 4 5 6

TESOTf (1.0) TESOTf (3.0) TESOTf (3.0)

-78, -78 to -10 -78, -60, -60 to -20

-78, -20 -78, -78 to -10

-78, -50, -20 -78, -20

4, 11.5 0.75, 1, 13

0.2, 36 4, 11.5 0.2, 1.5, 6.5

0.2, 47

33^b 44^c 73^d quant^e

61^f 93

H O

EtO₂C H

O O

9 5

6 OH 11

H H

O

O O

EtO₂C OH 6 5 9 O

H H

O O

OH CO₂Et 5 9

6 H

≡

11 11'

Lewis acid CH₂Cl₂ 9

6 5

aIsolated yields.

bAt 50% conversion.

cAt 14% conversion.

dAt 29% conversion.

eAt 34% conversion.

fAt 84% conversion.

BF₃•OEt₂ (1.0) BF₃•OEt₂ (6.0) BF₃•OEt₂ (6.0)

7

モデル化合物10から11への位置選択的な開環反応に成功したので、次に、C3 5位にアリル基を有する実際の基質23を調製して反応を検討することにした(Scheme 8)

位と C

。

(17)

H

O O H

EtO₂C O H OBn

10

H O

EtO₂C H

O O

9 5

6 OH 11

O

H H

O O

OH CO₂Et 5 9

6 H

≡

11 9

6

5 BF₃・Et₂O

(6.0 equiv) CH₂Cl₂, -78 ^oC to -20 ^oC,

0.2 h to 47 h, 93 %

O O O

OH CO₂Et O

O H

EtO₂C 9 6 5

O OBn

O

EtO₂C O

O

9 5

6 OH

≡

24 24 23

3 3

3 5

9 6

Scheme 8

me 9)。25 水酸基をメチルエーテル化した後、エステルを加水分解し、カルボン酸 26を得た。

Bi

. Application of the regioselective ring-opening reaction to compound 23.

実際の基質23は、既知のフェノール誘導体25 ¹⁷⁾より合成を開始した(Sche の

rch還元の検討において、まず26のメチルエステル体における反応を検討したが、エステル部位が還元されてベンジルアルコール体が得られてくることが分かった。そこでより還元を受けにくいカルボン酸26において同条件を試みたところ、所望の 1,4-還元体27を得ることができた。エステルのp位に置換しているメトキシ基は本反応中、脱離させることができた。得られた 1,4-還元体27 のカルボキシル基をメチルエステル化して 28 とした後、28のエステルのα位にベンジルオキシメチルクロリドを用いてC1 ユニットを導入し四級炭素を構築した。29 のエステル部位をLAH還元してアルコール体へと変換し、さらにベンジル基を除去してジオール体30を得た。注意深くTBDPSClを反応させることで、二つの水酸基のうち一方のみを保護して31とした後、もう一方の

水酸基はSwern酸化によってアルデヒドへと誘導して32 を得た。32 のアルデヒド体に

対してメトキシメチリデンフォスフォランを用いたWittig反応、続く酸処理を行い一炭素増炭したアルデヒド体33とした。ここで33に対して酢酸エチルのエノラートを求核付加させ、生じた水酸基をDMPによって酸化してβ−ケトエステル34を得た。34の活性メチレン部位をジアゾ化し、環化前駆体であるα−ジアゾ−β−ケトエステル35へと変換した。この35に対し、触媒量の一価の銅トリフラートとアキラルなビスオキサゾリンリガンド22 を用いてIMCP反応を行い、所望のシクロプロパン体36を低収率ながら得ることに成功した。得られた 36 に対して側鎖のTBDPS基をTBAFによって除去し、生じた水酸基をベンジルオキシカーボネートとして開環前駆体 23 へと誘導した (Scheme 9)。

(18)

O

OTBDPS H

EtO₂C 36 25

CO₂Me HO

26 CO₂H MeO

27 CO₂H H

28 CO₂Me H

29 CO2Me BnO

30 31

HO OH

32

HO

OTBDPS

OHC

OTBDPS

33

OTBDPS OHC

a, b c d

OTBDPS

O EtO₂C

34

OTBDPS

O EtO₂C

N₂

35

O O H

EtO₂C

O OBn

23 f, g

k, l m

e h i

j

n o, p

N O

22 IMCP

Scheme 9. Synthesis of the precursor of the ring-opening reaction. Reagents and conditions: (a)

2CO3, MeI, acetone, rt, 3 h, 99%; (b) KOH, MeOH/H2O(3/1), 50 ^oC, 3 h; (c)Li, liq.NH3, -78 ^oC, 40 min;

あるシクロプロパン環の位置選択的な開反応の検討を行った。モデル化合物10における11への変換に成功している条件を実際

K

(d) K2CO3, MeI, acetone, rt, 12h, 89% (3 steps); (e) LDA, HMPA, BOMCl, THF, -20 ôC, 1.5 h, 92%; (f) LAH, Et2O, 0 ôC, 20min; (g) Li, liq.NH3, -33 ôC, 2 h, 90% (2 steps); (h) TBDPSCl, imidazole, CH2Cl2, 0

oC, 10 h, 90%; (i) DMP, CH2Cl2, rt, 1 h, 79%; (j) [Ph3PCH2OMe]Cl, NHMDS, THF, 0 ôC to rt, 5 min to 11 h, then 2N-HCl, rt, 48 h, 91%, (k) LDA, AcOEt, THF, -78 ôC, 50 min; (l) DMP, CH2Cl2, rt, 16 h; (m) TsN3, TEA, CH3CN, rt, 2.5 h, 85% (3 steps); (n) (CuOTf)2・PhMe (0.05 equiv), ligand 22 (0.15 equiv), toluene, rt to 50 ôC to 80 ôC, 50 min to 70 min to 60 min, 36%; (o) TBAF, THF, rt, 3 h, quant; (p) ClCO2Bn, DMAP, CH2Cl2, 0 ôC to rt, ovn, 90%.

開環前駆体 23が得られたので、懸案事項で環

の基質23に適用したところ、予想に反して所望の開環体24が全く得られず、複雑な

(19)

混合物が生成する結果になった(Scheme 10)。

Scheme 10

をより電子求引性の強スルホニル基へ変換した基質、カーボネート酸素原子の求核性を向上させるために酸

cheme 11.

ことから、狙ったようベンジルカーボネートの分子内攻撃は全く起こっていないことが示唆された。C5 位に

3節逆合成解析(2)

換基を有するシクロプロパン体 23の開環反応は望み通りに進 . Studies on the regioselective ring-opening reaction of 23.

また、反応促進を期待し、C6 位に置換しているエステル部位い

素原子を硫黄原子に変換した基質を調製して反応を検討したが、望みの開環反応は進行せず、複雑な混合物が得られるのみであった(Scheme 11)。

BF₃・Et₂O

O O O

OH CO₂Et O

O H

EtO₂C 9 6 5

O OBn

O

EtO₂C O

O

9 5

6 OH

≡

24 24 23

3 3

3 5

1 CH₂Cl₂ 6

variety of conditions

X O O

OH Z O

O H

Z 9 6 5

X Y

O

Z X

O

9 5

6 OH

≡

38 38 37

3 3

3 5

9 6

Z = CO₂Et, SO₂Ph X = O, S ; Y = SBn, NMe₂

Z = CO₂Et, SO₂Ph X = O, S

S Studies on the regioselective ring-opening reaction of 37.

反応の生成物を解析するとベンジルカーボネートが残っているな

置換基がない基質10における開環反応が狙い通り進行するものの、C5位に置換基を導入した基質23で反応が進行しないことを勘案すると、ベンジルカーボネートの分子内攻撃の前に、C6-C5結合が開裂してC5位に比較的安定な3級カチオンが生じていることなどが推測される。

第

C3 位およびC5位に置

(20)

行しなかった。モデル化合物10に対して反応が進行するにも関わらず、実際の基質23 に

chem

じるC5位の３級カチオ

の方が、C6-C9結合が開裂して生じるC9位の2級カチオンより、安定であるという

対して反応が進行しなかった原因として考えられるのは、C5 位に置換基を導入したことで、C5 位のカチオン性が向上し、酸でケトンを活性化した段階で、C6-C5 結合が開裂してC5 位 3 級カチオンが生じ、様々な副反応が起きているということである

(Scheme 12)。モデル化合物10においては、同様なC6-C5結合の開裂が起きた場合であ

っても、C6位に生じるのは2^oカチオンであり、40の3^oカチオンに比べて安定性は低く、

この副反応が起こらないことが予想される。

S e 12. Comparison of the regioselective ring-opening reaction.

以上を作業仮説として考える場合、C6-C5結合が開裂して生ン

考察に展開できる

(Scheme 13)。

13

H

O O H

EtO₂C O H OBn

10

11

9 6 5

O O

EtO₂C 9 6 5

O OBn

O

EtO₂C

O O

9 5

6 OH 24

23

3

BF₃

complex mixture H

O O

EtO₂C 9 6 5

O H OBn 3

BF3 BF₃・Et₂O

No byproduct

39

H

OH O

EtO₂C H

O O

9 5

6 H

O O

EtO₂C H

O OBn

9 5

6 BF₃ 3

3 3

O O

EtO2C 9 6 5

O OBn 3

BF₃ BF₃・Et₂O

40 O

O

EtO₂C O

OBn

9 5

6 BF₃ 3

O OP H

EtO₂C 9 6 5

BF₃ ⁵ OP

O OP

EtO₂C 9 6 5

BF₃ C6-C9

cleavage

C6-C5

cleavage more stable

less stable C9 cation

(21)

Scheme 13. C5 cation vs C9 cation.

こで導き出せる次なるアイデアは、

もしもC9 位にカチオン安定化効果の高い置換基を導入してC9 位に生じるカ

ということである。

そこで、C9 位にカチオン安定化効果の高いメトキシ基の置シシ

e 14)。

性の高いβ−

ヒこ

チオンを、C5 位に生じるカチオンより安定化することができるならば、開裂する可能性のある二つの結合のうち、C6-C5結合のみを選択的に開裂させることができるのではないか？

換を着想し、メトキクロプロパンの位置選択的な開環反応を検討することにした。C9 位にメトキシ基が置換したシクロプロパン体の開環反応は、C5 位に置換基が存在してもメトキシ基のカチオン安定化効果により位置選択的に進行するものと予想した。

そこで逆合成解析及び合成計画は以下のように修正した(Schem

nemorosoneにおいて、酸化・酸性条件に脆弱な３置換オレフィン、反応

ドロキシエノン部位（C2〜C4位）を合成終盤で導入するものとして、41を中間体とした ¹⁸⁾。C7 位β置換基はC7 位ケトンを足がかりとして立体選択的に導入できるものとして41はジケトン42より導けるものとした。ジケトン42はメトキシシクロプロパン 43の位置選択的な開環とエステル基等の電子求引性基置換基Ｚの除去によって得られるものとした。C8位４級炭素は44のケトンのα位をジアルキル化することによって得られるものとし、シクロプロパン体44はα−ジアゾ−β−ケト化合物45のCAIMCP 反応によって、その光学活性体が得られると考えた。

(22)

OMe OTBDPS O

O nemorosone

O O

HO O

O OTBDPS MeO

O

≡

OMe OTBDPS

O Z

N₂ MeO OMe

OTBDPS

O MeO

Z ⁸

MeO H O O

H

7 7

OMe OTBDPS

O MeO

Z (d) removal of 8

the Z group

(a) CAIMCP (b) Dialkylaion

at C8 position (c) Regioselective

ring-opening

41 42 42

43 44 45

Scheme 14. Modified retrosynthetic analysis.

まず始めに、懸案事項であるメトキシシクロプロパン体の開環反応を検討するにあたり、より容易に調製できる、C3、C5、C8 位に置換基がないモデル化合物 48 を合成して検討することにした(Scheme 15)。基質43、44、45における置換基Zはこれまで検討してきた基質10及び23と同様Z = CO2Etを選択した。

model

OMe H

H OTBDPS

O OH OMe

H

H OTBDPS

O MeO EtO₂C

8

49 48

EtO2C 9

5

6 3

5 9

6

3 O OTBDPS

H MeO

H 49 9

≡ 5 6

CO₂Et OH OMe

OTBDPS

O MeO EtO₂C

8

OMe OTBDPS O

OH EtO₂C

5 9

6 3

O OTBDPS MeO

9

≡ 5 6

CO₂Et OH

46 47 47

Scheme 15. Structure of model compound.

Synthetic Studies on Phloroglucinols Based on the Catalytic Asymmetirc

触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応を 基軸としたフロログルシン類の全合成研究