に2段
階 の イ ン ス リン 注 入 率 で 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 試 験 を 行 いSlとGIRを
測 定 し,非 肥 満 と肥 満 に
分 け てSIとGIRの
相 関 を 調 べ た.ま
た1/SIと
空 腹 時 イ ン ス リ ン値 の 相 関 も み た.
SIとGIRの
平 均 値 は 肥 満 と非 肥 満 で 差 が な か っ た が,末 梢 糖 利 用 の 用 量 反 応 曲 線 は 肥 満 群 で 右 方
移 動 して い た.SIとGIR/IRIは
肥 満 群 で よ く相 関 した.肥
満 群 で は 血 糖 値170mg/dl未
満 で1/SI
と 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 相 関 した[r=0.52(p<0.05)],肥
満 糖 尿 病 で は 末 梢 糖 利 用 の 用 量 反 応 曲
線 が 右 方 移 動 して い る の で,ク
ラ ン プ 時 の 末 梢 血 イ ン ス リ ン濃 度 も 考 慮 し てSIを
評 価 し な け れ ば な
らな い.空
腹 時 血 糖 値170mg/dl未
満 の 肥 満 糖 尿 病 で は,空
腹 時 イ ン ス リン でSlを
予 測 す る こ と
も 可 能 で あ る.
Key words:(1)イ
ン ス リ ン 抵 抗 性(2)正
常 血 糖 ク ラ ン プ 試 験(3)イ
ン ス リ ン 感 受 性 指 数
(4)2型 糖 尿 病
〔
糖 尿 病43(11):925∼933,2000〕
は じ め に イ ン ス リ ン抵 抗 性 の 指 標 の 標 準 と さ れ る の は 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 試 験 で 求 め た ブ ド ウ 糖 注 入 率(glucose infusion rate,以 下GIRと 略 す)1)や 経 静 脈 ブ ドウ 糖 負 荷 試 験(iv GTT)に ミ ニ マ ル モ デ ル を 適 用 し て 得 ら れ た イ ン ス リ ン 感 受 性 指 数(insulin sensitivity inlex, 以 下SIと 略 す)2)で あ る.iv GTTで も と め たSI[以 下 SI(GTT)と 略 す]は ク ラ ン プ 試 験 で 求 め たSI[以 下SI(clamp)と 略 す]と よ く相 関 す る3,4,5).また 簡 便 な 指 標 で あ る 空 腹 時 イ ン ス リ ン 値 とGIRの 逆 数 あ る い はSI(GTT)の 逆 数 が 比 例 す る こ と も 示 さ れ て い る6,7,8). し か しGIRが 低 い 症 例 の 中 に はSI(clamp)が 著 し く 低 下 し て い る 症 例 と そ う で な い 症 例 が 混 在 す る (Fig.1).そ こ で ク ラ ン プ 試 験 で み たSIとGIRの 関 係 を 検 討 し た. 対 象 対 象 は 当 院 に 入 院 し た2型 糖 尿 病 症 例45例 で 男 性 29例,女 性16例 で あ る.イ ン ス リ ン 治 療 例 は 除 外 した.ま
た血 清 ク レア チ ニ ン値2.0mg/dl以
上 の 腎 機 能
低 下 症 例 も除 外 し た 。 男 性29例
中,経
口 血 糖 降 下 剤
治 療 は10例
で ス ル フ ォニ ル尿 素 剤(以 下SUと
略 す)
単 独 が6例,SU+α
グ ル コ シ ダー ゼ 阻 害 剤(以 下 αGI
と略 す)が2例,SU+ビ
グ ア ナ イ ド剤(以
下BGと
略 す)が2例
で あ っ た.
女 性16例
中,経
口 血 糖 降 下 剤 治 療 は11例
でSU単
独 が4例,αGI単
独 が1例,BG単
独 が1例,SU+αGI
が3例,SU+BGが1例,SU±BG+αGIが1例
で あ
っ た.
合 併 症 は男 性29例
中,網 膜 症 が8例,腎
症7例
で,
女 性16例
中,網 膜 症4例,腎
症4例
で あ っ た.収 縮
期 血 圧140mmHg以
上and/or拡
張 期 血 圧90mmHg
以 上 を 高 血 圧 と した9).男 性29例
中12例,女
性16例
中10例
が 高 血 圧 合 併 例 で あ っ た.降 圧 剤 は カ ル シ ウ
ム 拮 抗 剤 が 男 性7例,女
性6例
で 使 用 さ れ,ACE阻
害 剤 は 男 性3例,女
性2例
で 使 用 さ れ た.
方
法
GIRお
よ びSI(damp)を
測 定 す る た め,対
象 症 例
い わ き市 立 総 合 磐 城 共 立 病 院 糖 尿 病 ・内 分 泌 科(〒973-8555福 島 県 い わ き市 内 郷 御 厩 町 久 世 原16番 地) 受 付 日:1999年12月14日 採 択 日:2000年3月28日Fig.1 Individual changes in peripheral insulin concentration and glucose infusion rate during euglycemic clamping with insulin infusion rates of 1.12 or 2.24 mU/kg/min in obese (•œ) and nonobese (•›) type 2DM.
か ら イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン トを 得 て 入 院 後1週 間 以 内 に 人 工 膵(日 機 装STG-22)を 用 い て 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 試 験(2-dose step-up clamp)を 行 っ た.血 糖 ク ラ ン プ の 方 法 はDeFronzoら の 原 法1)を 一 部 改 変 し た も の10)であ る.2-dose step-upは 相 澤 ら の 方 法11)に準 じ た が,彼 ら が イ ン ス リ ン 注 入 率0.56mU/kg/minと1.12 mU/kg/minで ク ラ ン プ し た の に 対 し て,わ れ わ れ は 1.12mU/kg/minと2.24mU/kg/minで ク ラ ン プ し た.す な わ ち 一 夜 絶 食 後 の 早 朝 空 腹 時 に 人 工 膵 を 装 着 し ヒ ト速 効 型 イ ン ス リ ン を 初 期 プ ラ イ ミ ン グ し た 後, 1.12mU/kg/minで 前 腕 肘 静 脈 内 に 持 続 注 入 し た.90 分 間 血 糖 値 を80mg/dlに 維 持 し た 後,イ ン ス リ ン を 2.24mU/kg/minに 増 量 し て 再 び90分 間 血 糖 値 を80 mg/dlに 維 持 し た.血 糖 値 を80mg/dlに 維 持 す る た め に は10%ブ ド ウ 糖 を 血 糖 ク ラ ン プ 用 ア ル ゴ リ ズ ム に し た が っ て イ ン ス リ ン と 同 側 の ラ イ ン か ら 注 入 し た.静 脈 血 ブ ドウ 糖 濃 度 は 反 対 側 の 前 腕 肘 静 脈 か ら 連 続 採 血 し て モ ニ タ ー し た.1.12mU/kg/minお よ び 2.24mU/kg/minの い ず れ の 場 合 も90分 の う ち の 最 後 の30分 間 の 平 均GIR(mg/kg/min)を 求 め,そ れ ぞ れGIR1,GIR2と し た. 各 定 常 状 態 に お け る 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度(μU/ ml)も 測 定 し そ れ ぞ れIRI1,IRI2と し た.こ れ ら を 用 い てSI(clamp)=(GIR2-GIR1)/[(IRI2-IRI1)×80] を 算 出 し た(10-3×dl/kg・min perμU/ml).
Boly mass inlex(以 下BMIと 略 す)で 非 肥 満 群 (BMI<25kg/m2)と 肥 満 群(BMI≧25kg/m2)に 分 けSI(clamp)とGIR1,GIR2あ る い はSI(clamp)と GIR1/IRI1,GIR2/IRI2の 相 関 を 調 べ た.ま た 空 腹 時 血 糖170mg/dl未 満 で1/GIR1お よ び1/SI(clamp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 問 の 相 関 も 調 べ た.1/GIR1,1/SI (clamp)を 従 属 変 数,空 腹 時 イ ン ス リ ン を 独 立変 数 と し て 回 帰 分 析 を 行 っ た. ブ ド ウ 糖 は グ ル コ ー ス オ キ シ ダ ー ゼ 法(GOD-POD 法,サ ン テ ス トGLU,三 光 純 薬),イ ン ス リ ン はRIA ・二 抗 体 法(Phadeseph InsulinRIAキ ッ ト,フ ァ ル マ シ ア 社),HbA1cはHPLC法(京 都 第 一),TGはCK -グ リ セ ロ ー ル-3-リ ン 酸 オ キ シ ダ ー ゼ 法(ピ ュ ア オ ー トTG -N ,第 一化 学),TChoは コ レ ス テ ロ ー ル オ キ シ ダ ー ゼ 法(エ ス パ-TCHO-FS,ニ プ ロ),HDL-Cは 直 接 法(HDL-EX,デ ン カ 生 研)で 各 々 測 定 し た. 数 値 はMean±SDで 示 し た.2群 間 の 比 較 はnon-paired t testで,相 関 分 析 と 回 帰 分 析 はStatViewを 用
い て 行 な っ た. 成 績 イ ン ス リ ン を1.12mU/kg/minあ る い は2.24mU/ kg/minの 速 度 で 注 入 し て 得 ら れ た 定 常 状 態 の 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 は そ れ ぞ れ60±16μU/ml,111±38 μU/mlで あ っ た. 性 別 に み る と,空 腹 時 血 糖 値(mg/dl)は 男 性127 ±31,女 性147±40で あ っ た.TCho(mg/dl)は 男 性177±35,女 性210±24と 女 性 が 高 値 で あ っ た. GIR1(mg/kg/min)は 男 性 が4.4±1.7,女 性 が3.3± 1.4と 女 性 で 低 値 で あ っ た.GIR2(mg/kg/min)は 男 性7.2±1.8,女 性6.3±2,4で あ っ た.IRI1とIRI2(μU/ ml)は そ れ ぞ れ 男 性 が59±18,107±39,女 性 が62 ±12,117±35で あ っ た.SI(clamp)は 男 性0 .91±0.58 で 女 性0.96±0.73で あ っ た.罹 病 期 間(年)は 男 性8 ±7,女 性8±7,空 腹 時 イ ン ス リ ン(μU/ml)は 男 性
103•~dl/kg• min per ƒÊU/ml
dur: duration FPG: fasting plasma glucose fIRI: fasting immunoreactive insulin GIR: glucose infusion rate SI: insulin sensitivity index BMI: body mass index TG: triglyceride TCho: total cholesterol OHA: oral hypoglycemic agent SU: sulfonyl urea a GI: a-glucosidase inhibitor BG: biguanide. Data is shown as Mean •} SD
*p<0 .05 (obese DM vs nonobese DM) **p<0 .01 (obese DM vs nonobese DM) 7±3,女 性8±2,BMI(kg/m2)は 男 性24.0±3.8, 女 性24.7±4.4,TG(mg/dl)は 男 性138±93,女 性 153±59,HDL-C(mg/dl)は 男 性53±24,女 性49± 8と 性 差 を 認 め な か っ た.合 併 症 に も 性 差 は み ら れ な か っ た.治 療 法 は 男 性 で 食 事 療 法 例 が 多 か っ た.BG 剤,ACE阻 害 剤 の 投 与 例 数 に も 大 き な 差 は な か っ た. 一 方,非 肥 満 と 肥 満 に 分 け て み る と(Table1)罹 病 期 間(年)は 非 肥 満 群10.3±7.8,肥 満 群4.9±4.5, 空 腹 時 血 糖 値(mg/dl)は 非 肥 満 群140±37,肥 満 群 125±31,TG(mg/dl)は 非 肥 満 群132±63,肥 満 群 164±108で あ っ た.合 併 症 は 肥 満 群 が 網 膜 症,腎 症 い ず れ も2/17,2/17と 非 肥 満 群 の10/28,9/28に 比 べ て 少 な か っ た.高 血 圧 合 併 例 は 非 肥 満 群12/28,肥 満 群10/17で あ っ た.空 腹 時 イ ン ス リ ン(μU/ml) は 非 肥 満 群7±2,肥 満 群 が9±3と 肥 満 群 で 高 値 を 示 し た.GIR1とGIR2(mg/kg/min)は そ れ ぞ れ 非 肥 満 群4.1±1.8,6.7±2.1,肥 満 群3.8±1.4,7.1±2.1で あ っ た.IRI1(μU/ml)は 非 肥 満 群 が55±13,肥 満 群 が68±18と 肥 満 群 で 高 値 で あ っ た.IRI2(μU/ml) も 非 肥 満 群98±27,肥 満 群133±43と 肥 満 群 が 高 値 で あ っ た.SI(clamp)(10-3×dl/kg・min perμU/ml) は 非 肥 満 群 が0.92±0.6,肥 満 群 が0.94±0.7で あ っ た.BG剤 の 使 用 は 非 肥 満 群 が 多 か っ た.Ca拮 抗 剤 は 肥 満 群8例,非 肥 満 群5例 で 使 用 さ れ,ACE阻 害 剤 は 肥 満4例,非 肥 満 群1例 で 使 用 さ れ た. 空 腹 時 血 糖 値170mg/dl未 満 の35症 例 を 非 肥 満 (20例)と 肥 満(15例)に 分 け て み る と,罹 病 期 間(年) は 非 肥 満 群11.7±8.5,肥 満 群4.3±4.2,空 腹 時 血 糖
Fig.2 Mean peripheral insulin concentrations and glucose infusion rates during euglycemic clamping with insulin infusion rates of 1.12 or 2.24 mUlkg/min in obese (•œ) and nonobese (•›) type 2 DM. 値(mg/dl)は 非 肥 満 群120±21,肥 満群117±25, TG(mg/dl)は 非 肥 満 群133±58,肥 満 群172±113 で あ っ た.網 膜 症 は 肥 満 群 が2/15,非 肥 満 群 が7/20, 腎 症 は 肥 満 群 が2/15,非 肥 満 群6/20と い ず れ も 肥 満 群 が 少 な か っ た.高 血 圧 合 併 例 は 肥 満 群8/15,非 肥 満 群8/20で あ っ た.空 腹 時 イ ン ス リ ン(μU/dl)は 非 肥 満 群7±3,肥 満 群 が9±3と 肥 満 群 で 高 値 を 示 し た.GIR1とGIR2(mg/kg/min)は そ れ ぞ れ 非 肥 満 群 4.6±1.7,7.4±1.7,肥 満 群3.9±1.4,7.5±1.9で あ っ た.IRI1(μU/ml)は 非 肥 満 群 が53±13,肥 満 群 が69 ±16と 肥 満 群 で 高 値 で あ っ た.IRI2(μU/ml)も 非 肥 満 群94±27,肥 満 群136±39と 肥 満 群 が 高 値 で あ っ た.SI(clamp)(10-3×dl/kg・minperμU/ml)は 非 肥 満 群 が1.00±0.6,肥 満 群 が0.92±0.7で あ っ た. 空 腹 時 血 糖 値170mg/dl未 満 の35症 例 の う ち 食 事 療 法 群(21例)の み を 非 肥 満(10例)と 肥 満(11例) に 分 け る と,罹 病 期 間(年)は 非 肥 満 群9.0±6.9,肥 満 群4.3±4.5,空 腹 時 血 糖 値(mg/dl)は 非 肥 満 群128 ±20,肥 満 群108±19,TG(mg/dl)は 非 肥 満 群115 ±48,肥 満 群186±122で あ っ た.網 膜 症 は 肥 満 群 が 0/11,非 肥 満 群 が3/10,腎 症 は 肥 満 群 が0/11,非 肥 満 群2/10で あ っ た.高 血 圧 合 併 例 は 肥 満 群5/11,非 肥 満 群2/10で あ っ た.空 腹 時 イ ン ス リ ン(μU/ml) は 非 肥 満 群6±0.7,肥 満 群 が9±4で あ っ た.GIR1と GIR2(mg/kg/min)は そ れ ぞ れ 非 肥 満 群4.3±1.8,6.8 ±1 .9,肥 満 群4.0±1.4,7.6±1.8で あ っ た.IRI1(μU/ ml)は 非 肥 満 群 が56±17,肥 満 群 が70±16で あ っ た.IRI2(μU/ml)は 非 肥 満 群99±33,肥 満 群139± 35と 肥 満 群 が 高 値 で あ っ た.SI(clamp)(10-3×dl/ kg・min perμU/ml)は 非 肥 満 群 が0.87±0.5,肥 満 群 が0.77±0.4で あ っ た. SI(clamp)とGIR1の 相 関 お よ びSI(clamp)と GIR1/IRIIの 相 関 は,肥 満 群 で は そ れ ぞ れr=0.35(p =0 .18),r=0.52(p<0.05)で あ っ た.こ れ に 対 し 非 肥 満 群 で はr=0.04(p=0.82),r=0.06(p=0.75)で あ っ た.SI(clamp)とGIR2の 関 係 は 肥 満 群 はr=0.39 (p=0.12),非 肥 満 群 はFO.41(P<0.05)で あ っ た. SI(clamp)とGIR2/IRI2の 関 係 は,肥 満 群 はr=0.82 (P<0.01)と よ く 相 関 し 非 肥 満 群 もr=0.54(P<0.01) と な っ た.GIRIとGIR2の 相 関,GIR1/IRI1とGIR2/IRI2 の 相 関 お よ びIRI1とIRI2の 相 関 は 非 肥 満 群 が そ れ ぞ れFO.81(p<0.01),r=0.84(p<0.01),r=0.80(p <0.01),肥 満 群 が そ れ ぞ れr=0.86(P<0.01),r= 0.89(P<0.01),r=0.79(P<0.01)と い ず れ も 良 好 で あ っ た 。 肥 満 群 で は1/GIR1お よ び1/SI(clamp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 間 の 相 関 係 数 は,空 腹 時 血 糖170mg/dl 未 満 で そ れ ぞ れr=0.69(p<0.05),r=0.52(p< 0.05)で あ っ た.回 帰 分 析 で 得 ら れ た 回 帰 式 は1/GIR1 ニ0.026× 空 腹 時 イ ン ス リ ン+0.068,1/SI(clamp)= 0.141× 空 腹 時 イ ン ス リ ン ±0.396で あ っ た.こ れ に 対 し 非 肥 満 群 で は 血 糖 値170mg/dl未 満 で1/GIR1,1/ SI(clamp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 問 の 相 関 係 数 はr =-0 .08(p=-0.75),r=-0.22(p=0.35)で あ り 相 関 を 認 め な か っ た.空 腹 時 血 糖170mg/dl未 満 の う ち 食 事 療 法 群 の み21例 で 分 析 す る と1/GIR1お よ び1/ SI(damp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 間 の 相 関 係 数 は そ れ ぞ れ 肥 満 群 がr=0.60(p=0.05),r=0.38(p=0.25), 非 肥 満 群 がr=-0.60(p=0.06),r=-0.07(p=0.86) で あ っ た.
and GIR1/IRI1 in45 padents with type2 DM GIR:glucose infusion rate(mg/kg/min) IRI:immuno-reactive insulin(μU/ml)
Fig.4Relationship between 1/SI and fasting insulin concentration in 35 patients with type 2DM(FPG<170mg/dl)
SI:insulin sensitivity index(10-3×dl/kg・min/μU/ml)
考 案 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 試 験 で 求 め たGIR1)やiv GTTに ミ ニ マ ル モ デ ル を 適 用 し て 得 ら れ たSI21は イ ン ス リ ン 抵 抗 性 の 標 準 的 な 指 標 で あ る.ivGTTで も と め たSI (GTT)が ク ラ ン プ 試 験 で 求 め たSI(clamp)と 比 例 す る こ と はBeardら3),Bergmanら41,Coatesら5)が 報 告 し た.Bergmanら4)は15mU/m2/minと40mU/m2 /min,Coatesら5)は40mU/m2/minと160mU/m2/min の イ ン ス リ ン 注 入 率 で ク ラ ン プ 試 験 を 行 な いSI (clamp)を 求 め た.Bergmanら4)の 得 た 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 は 各 々41±4μU/ml,114±6μU/mlで あ っ た.彼 ら は 同 時 に 肝 で の 糖 産 生(hepatic glucose production,以 下HGPと 略 す)も 測 定 し てGIRを 補 正 し た. 理 論 上 は 縦 軸 にGIR,横 軸 に 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 を と っ て 用 量 反 応 曲 線 を 描 く と 糖 消 費 のinitial slope [SI(clamp)に 相 当 す る]を 求 め る こ と が で き る11). こ の 用 量 反 応 曲 線 を 分 析 す る こ と は,イ ン ス リ ン 感 受 性 低 下 の 質 的 な 評 価 に つ な が る の で 重 要 で あ る12,13,14). GIRと 末 梢 イ ン ス リ ン濃 度 の 用 量 反 応 曲 線 を 詳 細 に 解 析 す る に は 多 段 階 に イ ン ス リ ン 濃 度 を 変 え て ク ラ ン プ し な け れ ば な ら ずKoltermanら13)は4∼5段 階 で 行 っ た.し か し 同 一 被 験 者 に イ ン ス リ ン 注 入 率 を 変 え て3 回 以 上 ク ラ ン プ す る こ と は 負 担 が 大 き く 臨 床 検 査 と し て は 実 行 し に く い.小 川 ら14)はイ ン ス リ ン 注 入 率40 mU/m2/minと200mU/m2/minの2doseで ク ラ ン プ を 行 い 最 大 反 応 を 調 べ た.相 澤 ら11)は0.56mU/kg/min と1.12mU/kg/minの2doseで ク ラ ン プ し てinitial slopeを 求 め た. わ れ わ れ は,相 澤 ら11)の方 法 に 準 じ て2-dose step up clampを 行 っ た が,イ ン ス リ ン 注 入 率 は 彼 ら と 異 な り 1.12mU/kg/minと2.24mU/kg/minと し た.こ れ は 0.56mU/kg/minで はHGPを 十 分 に 抑 制 で き る 末 梢 イ ン ス リ ン 濃 度 が 得 ら れ な い た め で あ る.1.12お よ び
2.24mU/kg/minで 得 ら れ た 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 は そ れ ぞ れ60μU/ml,111μU/mlで あ っ た.イ ン ス リ ン 濃 度70μU/mlで はHGPは0.6mg/kg/min程 度 で あ り15),110∼120μU/mlで は0.08mg/kg/minと な り 95%以 上 抑 制 さ れ る16).し た が っ て 今 回 用 い た イ ン ス リ ン 注 入 率 の 範 囲 で はGIRを 末 梢 の 糖 利 用(glucose disposal rate,GDR)と み な し て 分 析 し た. ST(clamp)の 正 常 範 囲 はBeardら3)の デ ー タ で は, 2.9±0.9×10-3dl/kg・min per μU/ml(Mean±SD)
と な る.こ れ は 平 均 肥 満 度 が+9%(BMIの24kg/m2 に 相 当)の 健 常 者10例 で 得 ら れ た 値 で あ る.Beard ら3)の 得 た 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度(20.6±4.6μU/ml, 35.5±5.8μU/ml)と わ れ わ れ の 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 は 異 な る も の の い ず れ も 健 常 者 の 糖 消 費 のinitial slopeの 範 囲 内 に あ る17).従 っ て 健 常 者 の 場 合 はBeard ら3)の イ ン ス リ ン 濃 度 で 得 ら れ たSIと わ れ わ れ の イ ン ス リ ン 濃 度 で 得 ら れ たSIは 理 論 上 ほ ぼ 等 し い 値 に な る と 予 想 さ れ る.そ こ で 彼 ら の 正 常 範 囲 を 参 考 に し た. GIRの 正 常 範 囲 は,わ れ わ れ は2-dosestep-upclamp の は じ め の 段 階 をDeFronzoら1)の 原 法 を 一 部 改 変 し た 植 田 ら の 方 法10)に 準 じ て 行 っ て い る の で,植 田 ら10) の 求 め た 健 常 者GIR16.81±1.65(Mean±SD)を 参 照 し た. 非 肥 満 と 肥 満 に 分 け て み る と(Table1)IRI1,IRI2 は,肥 満 群 で 高 値 で あ っ た.し か しGIR1,GIR2は 非 肥 満 群 と 肥 満 群 で 差 が な か っ た.肥 満 症 例 で は,体 重 あ た り 一 定 量 の イ ン ス リ ン を 注 入 し て 得 ら れ る 血 中 イ ン ス リ ン 濃 度 が 非 肥 満 症 例 に 比 べ て 高 く な る こ と が 知 ら れ て い る18).わ れ わ れ も 同 様 の 結 果 で あ っ た.こ の た め イ ン ス リ ン 濃 度 で 補 正 し たGIR1/IRI1やGIR2/ IRI2も 用 い た.な お 対 象 の 項 目 に も記 し た よ う に 血 清 ク レ ア チ ニ ン2.0mg/dl以 上 の 腎 機 能 低 下 症 例 は 除 外 し た の で 腎 障 害 の 影 響 は 少 な い と 考 え て よ い.ク レ ア チ ニ ン2.0mg/dlは 糸 球 体 濾 過 率60ml/minに 相 当 す る が,こ の 程 度 の 腎 機 能 障 害 で は 腎 で の イ ン ス リ ン ク リ ア ラ ン ス は 変 化 し な い か ら で あ る'9).
Fig.1は,縦 軸 にGIR1,GIR2を 横 軸 にIRI1,IRI2を プ ロ ッ ト し て2点 を 直 線 で 結 ん だ も の で あ る.こ の 直 線 の 傾 き(initial slope)はSI(clamp)と 比 例 す る11)1. こ れ を み る とGIRが 低 い 症 例 の 中 に は,SI(clamp) の 低 下 が 著 明 な 症 例 と そ う で な い 症 例 が 混 在 し て い る.Fig.2で は こ れ を 非 肥 満 群 と 肥 満 群 に わ け て 平 均 値 を み た.SI(clamp)(10-3×dl/kg・min per μU/ml) は 肥 満 群 が0.94±0.7,非 肥 満 群 が0.92±0.6と 差 が な く,GIR1とGIR2も そ れ ぞ れ 肥 満 群3.8±1.4,7.1± 2.1,非 肥 満 群4.1±1.8,6.7±2.1と 差 は み ら れ な か っ た.一 方,IRI1とIRI2は そ れ ぞ れ 肥 満 群68±18,133 ±43,非 肥 満 群55±13,98±27と 肥 満 群 が 有 意 に 高 値 で あ り,両 群 で 傾 き に は 差 が な い が 肥 満 群 の 用 量 反 応 曲 線 が 右 方 移 動 し て い る の が わ か る.こ の 成 績 か ら 肥 満 糖 尿 病 で はKahnら12)の い うsensitivityが 低 下 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た がresponsivenessの 低 下 は 明 ら か で な か っ た.GIRやSIに は 差 が な く て も sensitivityが 低 下 し て い た こ と か ら,GIRやSIの み で な く ク ラ ン プ 時 の 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 も 含 め て 評 価 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ た.Bergmanら20)は △GIR を △IRIで 割 っ たinitial slopeの 方 がGIRよ り 優 れ た
イ ン ス リ ン 作 用 の 指 標 に な り得 る こ と を 指 摘 し た が, initial slopeは 必 ず し も用 量 反 応 のKmの 変 化(Kahn
ら12)の定 義 す るsensitivityの 変 化)を 反 映 し て い な い こ と も 示 さ れ た. SI(clamp)とGIR1の 相 関 お よ びSI(clamp)と GIR1/IRI1の 相 関 は,全 体 で はr=0.15(p=0.33),r =0 .16(p=0.29)で あ っ た.し か し 肥 満 群 で は そ れ ぞ れr=0.35(p=0.18),r=0.52(p<0.05)で あ り, IRIで 補 正 す る とSI(clamp)とGIR1/IRI1と の 間 に 相 関 が み ら れ た(Fig.3).非 肥 満 群 で はr=0.04(p= 0.82),r=0.06(p=0.75)で あ っ た.SI(clamp)は GIR2/IRI2と さ ら に よ く相 関 し,肥 満 群 で はr=0.82(p <0.01),非 肥 満 群 で はr=0.54(p<0.01)で あ っ た. こ の 成 績 は 非 肥 満 群 よ り 肥 満 群 の ほ う がGIRの 低 下 に 伴 いSI(clamp)も 低 下す る 傾 向 が つ よ い こ と を 示 し て い る(Fig.3). GIRやSI(clamp),SI(GTT)は 測 定 が 煩 雑 な た め,簡 便 な 指 標 で あ る 空 腹 時 イ ン ス リ ン で 代 用 で き な い か 検 討 さ れ,GIRの 逆 数 あ る い はSI(GTT)の 逆 数 と 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 比 例 す る こ と も 示 さ れ て い る697,8).Kahnら7)はSI(GTT)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 問 に 双 曲 線 関 係 が み ら れ る と 報 告 し た.Raynaudら81 もSI(GTT)の 逆 数 と 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 比 例 す る と 報 告 し た.し か し血 糖 値 が 高 い 領 域 で は 糖 毒 性 に よ り高 血 糖 自 体 が イ ン ス リ ン抵 抗 性 の 増 大 あ る い は イ ン ス リ ン 分 泌 の 低 下を も た らす21,22,23).肥満 糖 尿 病 で は 血 糖 値160∼170mg/dl以 上で 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 低 下 す る の で イ ン ス リ ン値 の み で は イ ン ス リ ン 抵 抗 性 を 低 く 見 積 も っ て し ま う6).ま た 肥 満 と 非 肥 満 で は イ ン ス リ ン 分 泌 が 低 下 し 始 め る 閾 値 が 異 な る6,22).し た が っ てSI(GTT)の 逆 数 と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 間 に 比 例 関 係 が 成 り立 つ と し て も 制 限 が あ る と 考 え ら れ る. わ れ わ れ も 肥 満 を 有 す る2型 糖 尿 病 で は,空 腹 時 血 糖 値170mg/dl未 満 の 領 域 で1/GIR1と 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 比 例 し て お り,イ ン ス リ ン でGIRを 予 測 で き る こ と を 報 告 し た6).今 回 の 分 析 で 肥 満 群 で はSI (clamp)がGIRの 低 下 に 伴 い 下降 す る 傾 向 に あ っ た の で1/GIR1と 同 様 に1/SI(clamp)も 空 腹 時 イ ン ス
腹 時 血 糖170mg/dl未 満 の 食 事 療 法 群 に 限 っ て み て も,1/GIRIお よ び1/SI(clamp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 問 の 相 関 は そ れ ぞ れ 肥 満 群 がr=0.60(p=0.05), r=0.38(p=0.25),非 肥 満 群r=-0.60(p=0.06),r =-0 .07(p=0.86)と 全 体(食 事 療 法 群+経 口 血 糖 降 下剤 群)と 同 様 の 傾 向 で あ っ た.肥 満 群 の1/GIR と 空 腹 時 イ ン ス リ ン の 相 関 は 既 報 告6}の 相 関 係 数(r= 0.82)と 比 べ て 低 か っ た が,こ の 理 由 と し て1/GIRが 低 くIRIも 低 い 領 域 の 症 例 が 少 な か っ た こ と が 挙 げ ら れ る. と こ ろ で,Fig.4左 図 の 非 肥 満 群 で 相 関 係 数 が 負 に な る の は,SIが 低 値 に も か か わ ら ず 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 低 い 症 例(左 上 の3症 例)が 存 在 す る た め で あ る.こ れ ら が イ ン ス リ ン 分 泌 不 全 症 例 で あ れ ば 分 析 に 加 え る の は 適 切 で な い.試 み に こ れ ら の 症 例 を の ぞ い て 非 肥 満 群 と 肥 満 群 を 合 わ せ て 分 析 す る と,相 関 係 数 は 肥 満 群 単 独 時 よ り低 い も の のr=0.42(p<0.05)と 有 意 な 相 関 が 得 ら れ た.従 っ て こ の よ う な 症 例 を 除 外 す れ ば 非 肥 満,肥 満 を 問 わ ず1/SIと 空 腹 時 イ ン ス リ ン が 比 例 す る と い う 可 能 性 は 残 さ れ る.し か し こ の3 症 例 の 空 腹 時 血nL糖値,TG,TChoは 高 く な く,特 徴 的 な 臨 床 特 性 を 見 出 す こ と は で き な か っ た. 今 回 の 分 析 か ら,肥 満 糖 尿 病 で は 末 梢 糖 利 用 の 用 量 反 応 曲 線 が 右 方 移 動 し て い る こ と,空 腹 時 血 糖 値170 mg/dl未 満 で1/SI(clamp)と 空 腹 時 イ ン ス リ ン 値 が 相 関 す る こ と が 示 さ れ た.従 っ てSI(clamp)を 評 価 す る 際 に は ク ラ ン プ 時 の 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 も 考 慮 し な け れ ば な ら な い.ま た 空 腹 時 イ ン ス リ ン でSI (GTT)が 子測 で き る と い う 報 告8}が あ る が,空 腹 時 血 糖 値 やBMIに も 留 意 す る 必 要 が あ る. 結 語 肥 満 糖 尿 病 で は 末 梢 糖 利 用 の 用 量 反 応 曲 線 が 右 方 移 動 し て い た.SI(clamp)は ク ラ ン プ 時 の 末 梢 血 イ ン ス リ ン 濃 度 も 考 慮 し て 評 価 し な け れ ば な ら な い. 肥 満 を 有 す る2型 糖 尿 病 で は,空 腹 時 血 糖 値170
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of Internal Medicine,
Iwaki Kyouritsu
General Hospital
We compared the insulin sensitivity index (SI) measured by euglycemic clamping with the glucose infusion rate (GIR) and fasting insulin concentration. Euglycemic clamping was conducted at 2 insulin infusion rates
(1.12 mU/kg/min and 2.24 mU/kg/min) in 45 patients with type 2 diabetes mellitus treated with diet or oral hypoglycemic drugs. Patients were 29 men and 16 women, 58•}11 years of age, and either obese (body mass
index [BMI] 25 kg/m2, 17 patients) or nonobese (BMI<25 kg/m2, 28 patients).
In obese patients, greater peripheral insulin concentrations (68•}18 ƒÊU/ml, 133•}43 ƒÊU/ml) than those of nonobese patients (55•}13 ƒÊU/ml, 98•}27 ƒÊU/ml) were required to maintain a quantitatively equivalent GIR (3.8•}1.4 mg/kg/min, 7.1•}2.1 mg/kg/min) to those of nonobese patients (4.1•}1.8 mg/kg/min, 6.7•}2.1 mg/kg/min). SI of obese patients (0.94•}0.73•~10-3 dl /kg•Emin/ƒÊU/ml) did not differ from that of nonobese patients (0.92•}0.57•~10-3dl /kg•Emin/ƒÊU/ml).
SI and GIR/IRI correlated (r=0.52, p<0.05) in obese patients, but not in nonobese patients. Obese patients had much higher fasting insulin (8.9•}3.2 ƒÊU/ml) than that of nonobese patients (6.9•}2.4 ƒÊU/ml) and fasting insulin concentration correlated with the reciprocal of SI (r=0.52, p<0.05) or reciprocal of GIR (r=
0.69, p<0.01) at a fasting plasma glucose of<170 mg/dl.
In conclusion, we showed that a while GIR or SI of obese type 2 DM subjects did not differ from that of nonobese DM subjects, insulin resistance was increased more in obese patients than in nonobese patients. Peripheral insulin concentration must therefore be cousidered during clamping for evaluating SI, b) Fasting insulin concentration is useful as a surrogate for GIR or SI in obese type 2 DM subjects when insulin-glucose feedback is operative.
