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coccus aureus Corynebacterium sp, Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Pseudornonas aeruginosa Pseudomonas sp., Xanthomonas maltophilia, F

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Academic year: 2021

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Grepafloxacinの 胸 水 中 移 行 な ら び に 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る 臨 床 的 有 用 性 に 関 す る 研 究 宍 戸 春 美 ・林 孝 二 ・永 井 英 明 ・三 宅 修 司 ・川 上 健 司 ・倉 島 篤 行 ・佐 藤 紘 二 国立療 養所 東京病 院呼 吸器科' ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬grepafloxacin(GPFX)に つ い て,胸 水 貯 留 患 者 に お け る胸 水 中 移 行 を 検 討 す る と共 に,呼 吸 器 感 染 症 に対 す る 臨 床 的 有 用 性 を評 価 し,体 内 動 態 を含 め 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る本 剤 の 適 応 を考 察 した 。 胸 水 貯 留 の認 め ら れ る患 者3例 に お け るGPFXのHPLC法 で の 胸 水 中 移 行 率(ピ ー ク血 中 濃 度 に対 す る 最 高 胸 水 中 濃 度 の 比)は,33.3∼50.5%(平 均43,5%)で あ っ た 。Bioassay法 で も同 様 の成 績 が 得 られ た。 呼 吸 器 感 染 症24例 を対 象 に,GPFXを 経 口投 与 して 本 剤 の 臨 床 的 有 用 性 を検 討 した 結 果,そ の有 効 以 上 の有 効 率 は95.7%と 優 れ て い た 。細 菌 学 的 効 果 はStaphylocom3aureu55株 中 の3株, Haemophilus inflmme3株 中 の3株,Klebsiella pneummiae1株 中 の1株,Pseusomomas aerugimsa 3株 中 の2株,Xanthomnas mltophilia1株 中 の1株,お よ びCorynebacterium sp,1株 中 の1株 な ど が 消 失 し た 。 全 体 で は,起 炎 菌 の 消 失 率 が84.2%(16/19)で あ っ た 。 全24例 中,副 作 用 が 認 め ら れ た症 例 は な か っ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 と して は,1例 に 軽 度 のS-GOTお よ びS.GPTの 上 昇 が 認 め られ た。

GPFXは,呼 吸 器 感 染 症 に対 す る 臨 床 的 有 用 性 の 高 い ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 で あ る と結 論 され る。 Key words: grepafloxacin,ニ ュ ー キ ノ ロ ン,胸 水 中 移 行,呼 吸 器 感 染 症

Grepanoxacin(GPFX)は,新 し く 開 発 さ れ た ニ ュ ー キ ノロ ン 薬(nuoroquinolones)の ひ と つ で あ り,こ れ ま で 研 究 さ れ て い な か っ た キ ノ ロ ン 環 に 直 接 メ チ ル 基 を 導 入 す る こ と に 着 目 し て 開 発 さ れ た 化 合 物 で あ り,そ の5位 に メ チ ル 基,1位 に シ ク ロ プ ロ ピ ル 基,6位 に フ ッ 素 お よ び7位 に3一メ チ ル ピ ペ ラ ジ ニ ル 基 を 有 す る1)。

GPFXのinuitrび 抗 菌 力 は,Streptococcus pneumomiaeに 対 して は 既 存 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬 の 中 で 最 も 優 れ て い る tosufloxacin(TFLX)の 抗 菌 力 に 匹 敵 し2),Moraxella (Bramhamella) catamhalisとHaemophilus infzmnzaeで1ま, ciprofloxacin (CPFX)のinuitro抗 菌 力 と 同 程 度3,4)であ り, 本 剤 経 口 投 与 時 の 体 内 動 態 で 血 中 半 減 期 が10∼12時 間5) と長 い こ と を 考 慮 す る と,1日1回 投 与 で も 本 剤 の 呼 吸 器感 染 症 に対 す る 有 用 性 は 他 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬 よ り も 高 い と期 待 さ れ て い た 。 GPFXの ラ ッ トに お け る 肺 組 織 移 行6)は 他 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 に 比 較 し て 格 段 に 高 く,ヒ ト に お け る 肺 組 織 移 行 を検 討 す る前 段 階 と し て,今 回,胸 水 貯 留 患 者 に お け る胸 水 中移 行 を検 討 し,体 内 動 態 か ら も ,呼 吸 器 感 染 症 に対 す る本 剤 の 適 応 を 考 察 し た 。 1.材 料 お よ び 方 法 以 下 に 述 べ る 患 者 に 対 す る 臨 床 試 験 で は,試 験 に 先 立 ち患 者 本 人 に 当 該 試 験 の 説 明 を 行 い 同 意 を 得 た 上 で 実 施 した 。 1.胸 水 中 薬 剤 濃 度 測 定 各 種 胸 膜 疾 患 で胸 水 の貯 留 が 認 め られ る患 者3例 を対 象 に200mgを 単 回 で 経 口 的 に投 与 し,血 清 中 お よ び胸 水 中 濃 度 を測 定 した 。 血 液 は投 与 後2,3,4,8,24時 間 に,胸 水 は投 与 後 2,3,4,6,8,24時 問 後 に可 能 な 限 り採 取 した 。 検 体 中 のGPFX濃 度 は,HPLC法(最 小 測 定 可 能 濃 度: 0.001μg/ml)お よ びBacill粥suわtilisATCC6633を 検 定 菌 とす るbioassay法(最 小 測 定 可 能 濃 度:0,025μg/ml)に よ り測 定 した。 ま た,副 作 用 の 発 現 につ い て観 察 し,併 せ て 投 与 前 後 に血 液 お よ び尿 の 一 般 臨 床 検 査 を実 施 し本 剤 投 与 に よ る異 常 の 有 無 を確 認 した 。 2.臨 床 的有 用 性 の 評 価 1)対 象 症 例 1990年12月 か ら1991年11月 ま で の 期 間 に 国 立 療 養 所 東 京 病 院 呼 吸 器 科 の入 院 また は外 来 受 診 の 呼 吸 器 感 染 症 患 者24例(急 性 気 管 支 炎1例,慢 性 気 管 支 炎18例,気 管 支 拡 張 症2例,び まん 性 汎 細 気 管 支 炎3例)を 対 象 と し た 。 年 齢 は24歳 か ら79歳(平 均57.3歳)で あ っ た。 2)投 与 方 法,投 与 量 GPFXの 投 与 は,1回 量100mg,200mg,ま た は 300mgを,1日1回 ま た は2回,経 口 的 に 投 与 した 。1日1 *〒204東 京 都 清 瀬 市 竹 丘3-1-1

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回 の 投 与 で は 朝 食 後 に,1日2回 で は 朝 食 後 お よ び 夕 食 後 に 内 服 した 。 そ の 内 訳 を1日 投 与 量 で 示 す と,200mg (分1)が17例,200mg(分2)が1例,お よ び300mg(分1) が6例 で あ っ た 。 投 与 期 間 は7日 間 か ら14日 間 で あ っ た 。 3)臨 床 効 果 判 定 基 準 起 炎 菌 の 消 長,自 覚 症 状,他 覚 所 見,臨 床 検 査 所 見 等 に基 づ き,著 効(excellent),有 効(good),や や 有 効(fair), 無 効(poor)の4段 階 で判 定 した 。 4)臨 床 的 安 全 性 の 検 討 臨 床 症 状 の 詳 細 な観 察 を行 う と と もに,血 液 学 的 検 査, 生 化 学 的 検 査 お よ び尿 検 査 を実 施 し,副 作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 の 有 無 を検 討 した 。 五.成 績 1.胸 水 中 薬 剤 移 行 に 関 す る検 討 対 象 症 例 は,結 核 性 胸 膜 炎1例,肺 癌 に伴 う癌 性 胸 膜 炎2例,計3例 で あ っ た 。GPFXを200mg単 回 投 与 した3 例 に お け る 血 清 中 お よ び 胸 水 中 濃 度 を 測 定 し た 成 績 を Table1に 示 した 。HPLC法 で 測 定 した胸 水 中 濃 度 は 血 中 濃 度 に比 べ や や 遅 れ て緩 や か に上 昇 し投 与 後6時 間 に最 高 に 達 し,そ の 後24時 間 後 に は血 中 濃 度 とほ ぼ 同 等 の 値 と な っ た 。HPLC法 の 最 高 胸 水 中濃 度 と胸 水 中移 行 率 (ピ ー ク血 中濃 度 に 対 す る最 高 胸 水 濃 度 の 比)は,症 例1 で0.27μg/ml(33.3%),症 例2で0-36μg/ml(46、8%),症 例3で0.51μg/ml(50.5%)で あ り,胸 水 中 移 行 率 の 平 均 値43.5%で あ っ た 。Bioassay法 で も同 様 の 成 績 が 得 られ た 。 ま た,胸 水 中 薬 剤 移 行 に 関 す る 検 討 を行 っ た3例 につ い て,副 作 用 な らび に本 剤 に起 因 す る臨 床 検 査 値 の 異 常 は認 め られ なか っ た 。 2.臨 床 的 有 用 性 に 関 す る成 績 本 剤 を投 与 し,臨 床 的 有 用 性 を検 討 した24例 の 概 要 をTable2,疾 患 別 の 臨 床 効 果 をTable3,細 菌学 的効果 をTable4に,臨 床 検 査 成 績 をTable5に 示 す 。 な お,1例(症 例24)は 本 剤 投 与 中 に基 礎 疾 患 で ある気 管 支 喘 息 の 発 作 が 出現 し副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 を併用 し た た め,有 効 性 の 評 価 が で き な か っ た の で,本 症例 を除 く23例 に て 臨 床 効 果 を検 討 し た。 1)臨 床 効 果 本 剤 の 臨 床 効 果 は23例 中 著 効5例,有 効17例,無 効1 例 で あ り,有 効 以 上 の 有 効 率 は95,7%で あ っ た。 2)細 菌 学 的 効 果 喀 痰 定 量 培 獲 法 に よ り23例 中17例 に お い て,起 炎菌 が 決 定 さ れ た 。17例 の 喀 痰 か ら分 離 され た19株 につい て の 本 剤 の 細 菌 学 的 効 果 は,グ ラ ム 陽 性 菌 で はStaphylo-coccus aureus 5株 中 の3株, Corynebacterium sp, の1株 が消

失 し た 。 グ ラ ム 陰 性 菌 で はHaemophilus inflmmaeの3株, Haemophilus parainfluenzae の3株, Klebsiella pneumoniae の1株, Pseudornonas aeruginosa 3株 中 の2株,お よ び Pseudomonas sp., Xanthomonas maltophilia, Flavobacter-imsp.の 各1株 が 消 失 し た 。 全 体 で は,起 炎 菌 の 消 失 率 が84,2%(16/19)で あ っ た 。 3)安 全 性 24例 中.全 例 に 副 作 用 は 認 め な か っ た 。 ま た,本 剤 に よ る 臨 床 検 査 値 の 異 常 は,1例 にS-GOTお よ びS-GPT の 軽 度 上 昇 が 認 め ら れ た が,投 与 終 了 後 の 追 跡 に て 正常 に 復 し て い る こ と を 確 認 し た 。 皿.考 察 Ohmoriら6)の 報 告 に よ れ ば,GPFXの ラ ッ トに お け る 肺 組 織 移 行 は 他 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬 よ り も 極 め て 高 か っ た 。GPFXの ピ ー ク 血 中 濃 度 に 対 す る 最 高 肺 組 織 濃 度 の 比 は6.86で あ っ た の に 比 し,同 時 に 検 討 し たnor且oxacin (NFLX)で は0.78,0FLXで は0.68,enoxacin(ENX)で は

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1,14,CPFXで は1.06と 低 か っ た 。 ま た,ラ ッ ト に お け る気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 中 へ の 移 行 比 も,GPFXで0,89, NFLXで0.06,0FLXで0,18で あ り,GPFXの 移 行 性 が 優 れ て い た 。 動 物 実 験 の 成 績 に基 づ き,私 共 はGPFXの ヒ トにお け る肺 組 織 喀 疾,胸 水 中 へ の 移 行 性 が 優 れ て い る と の仮 説 を た て,呼 吸 器 疾 患 患 者 に お け る 本 剤 の 体 内

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Table 2-2. Clinical summary of grepafloxacin treatment

Table 3. Clinical effect of grepafloxacin

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Table 5. Laboratory findings in patients before and after administration of grepafloxacin

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動 態 に関 す る研 究 を行 って きた 。 今 回 は,肺 組 織 移 行 を 検 討 す る前 段 階 と して,胸 水 貯 留 患 者 に お け る胸 水 中 移 行 を検 討 した 。Table1に 示 す 今 回 の 成 績 を,少 数 例 で の 報 告 で は あ る が,fleroxacin(FLRX)7)お よ びsparno-xacin(SPFX)8)と 比 較 す る と,必 ず し もGPFXの 胸 水 申 移 行 性 が 優 れ て い る とは い え な い 。この1つ の 原 因 と して, 次 の よ う に考 え られ る 。Tairaら9)の 報 告 で は,GPFXは ヒ ト好 中 球 内へ の 高 い 移 行 性 が 証 明 さ れ た 。 細 胞 外 濃 度 が5μg/mlの 実 験 で は,37℃,30分 間 培 養 後 に お け る生 細 胞 の 細 胞 内 濃 度/細 胞 外 濃 度 比(1/Eratio)は,GPFXが 66.2,0FLXが7.6,levofloxacin(LVFX)が7.9,DR-3354が5.8と な り,GPFXの 細 胞 内 移 行 性 は 高 か っ た 。 今 回胸 水 中移 行 を検 討 した 症 例 で は 胸 水 中 の 細 胞 成 分, 特 に好 中 球 が 少 な い た め,胸 水 中 移 行 が 低 か っ た もの と 考 え られ る 。 今 後,好 中球 成 分 の 豊 富 な胸 水 中へ の 移 行 を検 討 した 上 で,結 論 を 求 め た い 。 な お,現 在 私 共 は 同 一 呼 吸 器 疾 患 患 者 に お け るGPFXの 喀 疾 中 移 行 と肺 組 織 移 行 を検 討 中 で あ る。 今 回 臨 床 的 有 用 性 の 検 討 対 象 と した患 者 は,外 来 患 者 で は あ っ て も入 院 歴 の あ る 患 者 が 多 数 含 ま れ て い た た め,典 型 的 なcommunity-acquiredと 考 え られ る 呼 吸 器 感 染 症 の 起 炎 菌 は 少 な か っ た 。 特 に,今 回S.pneumoniaeを 起 炎 菌 とす る症 例 が な く,こ の 点 につ い て は 今 後 さ ら に 検 討 を加 え た い。 前 述 の患 者 背 景 に よ り,今 回 の 起 炎 菌 は,methicillin-resistant S. ameus(MRSA), Paemginosa,

Xmaltophi-liaな どの 院 内 感 染 と 関 連 す る 菌 種 も含 ま れ る結 果 と な っ た が,起 炎 菌 の 消 失 率 は,起 炎 菌 の 種 類 と患 者 背 景 を 考 慮 す れ ば,84.2%と 高 く,有 効 率 も95.7%と 極 め て 優 れ て い た 。 安 全 性 に も臨 床 上 全 く問 題 点 は な く,GPFX は,呼 吸 器 感 染 症 に対 す る 臨 床 的 有 用 性 の 高 い ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 で あ る と結 論 され る。 呼 吸 器 感 染 症 の 第1選 択 薬 で あ る か 否 か は,経 口 β一ラ ク タ ム 薬 との 厳 密 な比 較 試 験 を行 っ た 上 で結 論 す べ きで あ る。 文 献

1) OPC-17116. Drugs of Future 17: 286•`290 , 1992

2) Imada T, Miyazaki S, Nishida M, Yamaguchi K and Goto S: In vitro and in vivo antibacterial acti-vities of new quinolone, OPC-17116. Antimicrob Agents Chemother 36: 573-579, 1992

3) Neu H C, Fang W, Gu J and Chin N: In vitro activ-ity of OPC-17116. Antimicrob Agents Chemother

36: 1310-1315, 1992

4) Wakebe H and Mitsuhashi S: Comparative in vitro activities of a new quinolone, OPC-17116, posses-ing potent activity against gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 36: 2185•`191,

1992

5) 守 殿 貞 夫, 副 島 林 造: 第41回 日本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。Grepano-xacin(OPC-17116), 神 戸, 1993

6) Ohmori K, Kuramoto M, Mukai F, Tamaoka H and

Kikuchi M: OPC-17116; a novel broad-spectrum

5-methyl quinolone derivative: Therapeutic effects

against variuos infections in amimals. 31st

ICAAC, abstract no. 1475, Chicago, October,

1991

7) 谷 村 弘, 副 島 林 造: 第37回 日 本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。Fleroxacin (AM-833), 和 歌 山, 1989 8) 河 田 幸 道, 原 耕 平: 第38回 日 本 化 学 療 法 学 会 西 日 本 支 部 総 会, 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。Sparflo-xacin(AT-4140), 岐 阜, 1990

9) Taira K, Koga H and Kohno S: Accumulation of a

new developed fluoroquinolone, OPC-17116, by

human polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob

(7)

Penetration

into

pleural

fluid

and

clinical

evaluation

of grepafloxacin

for

respiratory

tract

infections

Harumi Shishido, Koji Hayashi, Hideaki Nagai, Shuji Miyake, Kenji Kawakami,

Atsuyuki Kurashima and Koji Satoh

Department of Respiratory Diseases, Tokyo National Chest Hospital 3-1-1 Takeoka, Kiyose, Tokyo 204, Japan

We studied the penetration into plueral fluid of grepafloxacin (GPFX) and evaluated its clinical

efficacy for respiratory tract infections. The penetration rate of GPFX into pleural fluid (ratio of

maximum pleural fluid concentration to peak serum concentration) determined by theHPLC method in 3

patients with pleural fluid was 33.3-50.5%

(mean: 43.5%). A similar result was obtained by bioassay.

The efficacy rate (more effective) for 24 cases with respiratory infection was 95.7% after oral

administration of GPFX.

Bacteriologically, 19 strains were isolated, including 5 strains of Staphylococcus aureus, 3 strains of

Haemophilus

influenzae, 1 strain of Klebsiella pneumoniae, 3 strains of Pseudomonas aeruginosa, 1 strain of

Xanthomonas

maltophilia and 1 strain of Corynebacterium

sp. and so on. Sixteen strains (except for 2 strain

of S. aureus and 1 strains of P. aeruginosa) were eradicated, an eradication rate of 84.2%. No side effect

was observed in any of the cases examined. In the laboratory tests, however, slightly elevated s-GOT and

s-GPT were observed in 1 case.

Based on the above results, GPFX is considered a useful new quinolone derivative for the treatment of

respiratory tract infections.

Table  1.  Concentration  of  grepafloxacin  in  serum  and  pleural  fluid  after  a  single  dose  of  200  mg
Table  2-1.  Clinical  summary  of  grepafloxacin  treatment
Table  2-2.  Clinical  summary  of  grepafloxacin  treatment
Table  5.  Laboratory  findings  in  patients  before  and  after  administration  of grepafloxacin

参照

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