Mechanisms of Diazepam-induced Hyperphagia in Rats

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Title

Mechanisms of Diazepam-induced Hyperphagia in Rats( 内容の

_{要旨 )}

Author(s)

成瀬, 友裕

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(獣医学) 乙第007号

Issue Date

1997-03-14

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/1991

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氏名(本籍) 学位の種類学位記番号学位授与年月日学位授与の要件学位論文題目審査委貞成瀬友裕 (兵庫県) 博士(獣医学) 獣医博乙第7号平成9年3月14日学位規則第4条第2項該当

Xechanisms _of Diazepam-induced Eyperphagia in Eats 主査岐阜大学教授大橋副査帯広畜産大学教授西村副査岩手大学教授小林副査東京農工大学教授小久江副査岐阜大学教授武脇法数男一義秀昌晴栄論文の内容の要旨ジアゼバムは､ベンゾジアゼビン誘導体のうちの代表薬であり､抗不安薬として導入された薬物であるが､最近では睡眠薬として用いられている｡本論文は､ジアゼパムの摂食克進作用とその作用機序をラットを用いて検討した結果について述べている｡最初に､シアゼパムは摂食圭を増加させる作用を持っており､この作用に関しては連続投与しても耐性が生じないことを明らかにしている｡次いで､このジアゼパムの摂食克進作用は､投与経搾にかかわりなく発現する､非絶食ラットで観察できる､摂食選択性を保持している､そして餌強化スケジュールで訓練したラットにおいて非絶食下でレバー押し反応の克進として観察できる､ことをそれぞれ証明している｡ジアゼパムの摂食克進作用のこのような特徴を利用して研究を進展きせている｡ジアゼパムの投与によって血糖値は変動しなかった｡ジアゼバムの摂食克進作用は､G ABA-A受容休桔抗薬のピクロトキシンあるいはオピオイド受容体桔抗薬のナロキソンの腹腔内投与による前処置で抑制されるばかりでなく､ドーパミンD-1受容休措抗薬のSC H23390､選択的ドーパミンD-2受容体桔抗薬のハロペリドールあるいはクレポプリトの皮下投与による前処置でも抑制された｡SCH23390とクレポプリドの皮下投与による併用前処置で､ヂアゼパムの摂食克進作用は発現しなくなった｡ジアゼパムの摂食克進作用は､ヒスタミンH-1受容体桔抗薬のビリラミン(10または 30〟g)あるいはH-2受容体措抗薬のファモチジン(3または10〟g)の脳室内投与による前処置で影響を受けなかった｡一方､ジアゼ/1ムの摂食克進作用は､ヒスタミンH -3受容体桔抗葉のチオペラミド(10〟g)の脳室内投与による前処置で増強され､同受容体作動薬である卜αメチルヒスタミン(50〃g)の脳室内投与による前処置で抑制された｡

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-172-以上の結果に基づいて､申請者は､ジアゼパムの摂食克進作用は､血糖値の変化を介するものではなく､GABA-A受容休を介する機嫌を通して視床下部の食欲中枢が刺激されるために空腹感が惹起されることによって生じるものであると結論し､内因性オピオイドペプチド､ドーパミン作動性神経系並びにヒスタミンH-3受容体をヘテロ受容体として有しているドーパミン神経系とは別の神経系がこの作用の発現に関与レていると示唆している｡加えて､これら研究成果は､摂食障害患者に対するベンゾジアゼピン誘導体による新しい治療法の発展につながる可能性の高いことも示唆している｡審査結果の要旨成瀬友裕君の博士(獣医学)の学位請求論文は､ジアゼバムの食欲克進作用とその作用横序をラットを用いて検討したものである｡ジアゼバムは､ベンゾジアゼピン誘導体のうちの代表薬であり､抗不安薬として導入された薬物であるが､最近では睡眠薬として用いられている｡論文内容とま､以下のようにまとめられる｡ 1)ジアゼバムは､0･2または2mg/kgの用量で静脈内投与すると､摂食圭を増加させる作用を発揮した｡ジアゼバム(2mg/kg)を3時間毎に10日間連続静脈内投与しても耐性が生じず､有意な体重増加が認められた｡このことば､ジアゼパムをこのような過用量で連続投与することにより肥満が生じることを示唆している｡ 2)ジアゼバムの摂食克進作用は､投与経路にかかわりなく非絶食ラットで認められた｡また､摂食選択性はこの作用中も保持されていた｡餌強化スケジュールで訓練したラットに非絶食下でジアゼパム(1mg/kg)を皮下投与すると､レバー押し反応は明らかに克進した｡ジアゼバム(2mg/kg)の静脈内投与後､血糖値は変動しなかった｡これらの結果は､ジアゼエバムの摂食克進作用が食欲中枢刺激による空腹感の惹起によることを示唆している｡ 3)非絶食ラットにおいて､ジアゼバム(0･2mg/kg)静脈内投与により生ずる摂食克進作用は､GABA-A受容体桔抗薬のビクtjトキシン(2mg/kg)あるいはオピオイド受容体措抗薬のナロキソン(0･4mg/kg)の腹腔内投与による前処置で抑制された｡非絶食ラットにおいて､ジアゼパム(1mg/kg)の皮下投与により生じる摂食克進作用は､ドーパミンD-1受容体桔抗薬のSCH23390(0･03ng/kg)､選択的ドーパミンD-2受容休措抗薬のハロベリドール(0･1∼0･3mg/kg)あるいはクレポプリド (0･1∼0･3mg/kg)の皮下投与による前処置で抑制された｡SCrI23390(0 ･01mg/kg)とクレポプリド(0･03mg/kg)の皮下投与による併用前処置で､ヂアゼパム(1mg/kg､皮下投与)の摂食先進作用は発現しなくなった｡ 4)ジアゼバム(1mg/kg)の皮下投与で生じる摂食克進作用は､ヒスタミンH-1受容休桔抗薬のビリラミン(10または30〟g)あるいはH-2受容附吉抗薬のファモチジン(3または10〟g)の脳室内投与による前処置で影響を受けなかった｡一方､ジアゼバムの摂食克進作用は､ヒスタミンH-3受容休措抗薬のチオペラミド(10〟g)の脳室内投与による前処置で増強され､同受容体作動葉である卜αメチルヒスタミン(50〟g)

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-173-の脳室内投与による前処置で抑制された｡以上の結果に基づいて､ジアゼバムの摂食克進作用は､GABA-A受容体を介して視床下部の食欲中枢への直接作用によって生じるものであると結論し､内因性オピオイドペプチド､ドーパミン作動性神経系並びにヒスタミンH-3受容体をヘテロ受容体として有しているドーパミン神経系とは別の神経系がこの作用の発現に関与していることを示唆してい･る｡加えて､これら研究成果は､摂食障害患者に対するベンゾジアゼビン誘導体による新しい治療法の発展につながる可能性の高いことも示唆している｡平成9年1月30日に開催された学位論文書査委員会において､5名の審査委員は､提出論文について慎重に審議し､学位論文としてふさわしいものであると判定した○