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FURTHER ANALYSIS OF THE METABOLIC DATA FROM THE VIEWPOINT OF THE ALMOST-ONE PARAMETER HYPOTHESIS

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Academic year: 2021

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(1)

       FURTHER ANALYS I S OF THE METABOLIC DATA FROM THE VI EWPOINT

       OF THE ALMOST−ONE PARAMETER HYPOTHESIS       Motosaburo MASUYAMA, Hiroyasu OGATA:       Nahoko KANIWA言 and Nobuo AOYAGI★        (Received March 2, 1984〕        According to the first order kinetics, the logarithm of the serum       concentration of a drug for the i・−th subj ect, say Xi rt) = Zn Oi (tノ,       administered at the instant カ=0, satisfies a linear equation        〔1)     Xa rtノ=X〆の一kiち       if the initial phase of the absoエption is neglected・where ki denotes the       rate constant for this sUbj ect.        Then taking the mean with respect to i, we obtain the equation for the       mean, or the reference subj ect, nalnely        (2〕        X.rカ, 二= X. roノ ー k・亡.        E1迦inatingちwe get the following fomula:        (3〕     Xi (t)=ai≠biX・Ct)・       、∼rhere we set

       〔4)  %一万oノーbaX・「の・・nd bi=ki/k−

       Th・n th・vari・nce・f Xi rV i・giv・n by

       〔5) ㌦r炉・。≠・・。h…r・)・%・・2飢

      wher・γ。・%・and〃。わd・n・t・th・vari鋤ce・f・t・th・t・f bτ・and th・       covariance ofα乞 and hi respectively・ or

       〔6〕 ㌦r・ノー[・α一%・・(川2・・%珍r…跳ノ

      曲ere・。・%飢dρd・n・t・th・・t飢dard d・vi・ti・n〔SD〕・f・i・th・t・f bi・and       the correlation coefficient betweenαi and bi respectively. Note that we have        (・〕 ・一・。、/脇・ヱ/2・        Now, according to the almost−one parameter hン巾othesis,ρ is almost equal        to 仁 ヱノ, so that the SD of X諺 (W is given by 11

(2)

M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI

〔8〕  ㌔「幻=・α一%x・「幻

apProximately.      Sinceρ is not exactly equal to minus one, the last fo㎜1a has a small bias. Let us estimate it.      NOW, let us set (9)

and

4=・α一SbX・ω

〔・・) Vノーd2 +・,

。nd assum。 th。t。/d2<<1. (11) and the 〔12) Then we have     ・コノ=d+・/「2d)・ bias is approximately given by where CV      Since X

monotone

of t. Hence the bias %i・°v・restimat・d・      Naturally,

first%

estlmate, so and the regression estimate of      The

availability of co㎜ercial products

according to manufacturers

     It to fit the model or three classes      Two examples five more exaJTI[)1es is used,

the relation

    ・/「2の=ひα力「ヱ≠P)x・「t)/d        ≡一・α%「2≠ρノ/ov。,「拓 。,「t)den・t・・the c・effi・i・nt・f va・i・ti・n(OV〕・f Xi 「tハ     〆幻i・am・n・t。n・decr・a・ing fun・ti・n・fち・nd・x「t)i・a

increasing fmction ofちCγrt)is a monotone increasing fmction

      あ        is a monotone decreasing function ofち which means that        when X. r古ノ is positive and the bias is neglected.         if the sample size is sufficiently large, we may estimate at  in the fo㎜ula 〔5) and then we may compute the square root of this   However, the sample size n of available data is usually one dozen or       %bec・m…。m・t迦es n・g・tiv・・  following data 〔Tables l∼ 4) were obtained to study the bio−        so that the data are classified        ,        and others. i・pref・rab1・t・classify th・d・ta acc・rdi・g t・th・m・g・it・d・・f㌔⑳          (1〕.However, to make the saJql)1e s ize n larger than ヱ0, two,          are pooled, if necessar>ア.       are given in the previous papers [1,2],we shall add       .Note that in the fo11()wing exairples the co㎜on logarithm except in th・1・・t exanrp1・・Since㌧i・dim・n・i・nless by d・finiti・n・ ’ %=0γo王・ki is valid in the co㎜on lpgaritl皿ic scale.

(3)

      FURTHER ANALYSIS OF TI・正METABOLIC DATA 1.rndo栩ethαoin.  25m≦7 per os.    Table l and Figure 1.       h?s      T     =  ヱ  ∼  3    .    n  =  17.      mCt C        s rカノ = 0.ヱヱ8 − 0.0705 X.rt),      3 ≦ t ≦ 24,       x       ±0.038 ±0.0344      The regression estimate of Vb is negative・ 2・ rUaZdixie aoid・ 250mg per os・   Table 2 and Figure 2.        hrs      T 

=10r 2 

. n=ヱ6.      mCtX       『        s rt) = 0.241 − 0.282 X. rt),      3 ≦ t ≦ 8,       x       ±0.007   ±0◆0ヱ9      Th・・eg・essi・n・・ti・・…f Vb i・equa・t・r…2・)2・ 3・Metronidα90Ze・ 25伽≦7 per os.   Table 3 and Figure 3.       h?s      T 

=2∼3 

. n=二Z2.      mαc        s rtノ =・ 0.ヱ77 − 0.ヱ88 X. rt),       6 ≦ t ≦ 32,       ec       ±0.009  ±0.022      Th・・regressi・n・・ti・・…f ・b i・eq・・…r・…5)2 ・nd・h・・V・b・・i・・d from the regression estimates of k.ls is O.256. 4.FtzZfenmbo αeid.  ヱ00mθper os.  Table 4 [3] and Figure 4.      T −2.5h・・. n−30.      η『ζ江

     ㌔「t」=0・ヱ61−0・079X・「カハ    2・5≦t≦8・

       ±0.009   ±0.0ヱ8      1n thi・ca・e th・・egres・i・n・・t㎞・t・・f%i・n・g・tiv・・ 5.Amikaein.  200mg intramuscular inj ection.    Table 5 [4] and Figure 5.       加s      古 = ] ∼ 4   .   n = ヱ2.      s.rt)=0・]64−0・1ヱ9 X・rt),      .        ±0.009   ±0.0ヱヱ      We haveρ「・i’わ∂一一〇・988・Th・OV・bt・in・d directly f・・m the reg・essi・n esti皿ates of 2(.1s is O.127.      The authors are grateful to Dr. H. Matsuzaki. The original data for the last example were obtained through her.

(4)

M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAG工 。。X︺° ﹀°H   N   U

ひta』

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HO

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  ■

しINト,

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三言

NOふ⑰ NOO刈 −Nu⊃ひ∨ UHドひ −ドo。囚 H切吉 阜o。H切 山切o。鼻 −N∨ひO ト“ 戸N阜⑩ −ひNひ 1軌N●軌 1瓜O⑳軌 −切v⊃⑩ ーN恒鞠b。 NON鼻 −ふ⑰o。℃ 1ふ瓜軸べ oθ 1﹂⑩﹀ふ INo。﹄N −mひO H∨O∨ 1﹂㎏⑰硲 あ戸N

HNお

ムo。や H戸ひU N∨O◎o  Iべ⑳﹄瓜 ー]°切H∨ o◎nひO ﹄o。mω NO鼻切o。 o。nOひ 昏︽誤 UUo◎N ◎◎nひu⊃

mN謁

]°U◎。鳶 切UH∨ ㎏⑳句⇔ ]−mNNO 戸NHい Nド戸H Hq⊃N切 硲O口﹄ ]°やひU  >⑰﹀   軸]軌 全Uひい ドい戸o。o。 ー﹄瓜⑩△o   鞠﹄ぴ ー﹄●O硲

吉UU

Q。モ⑰ ドOO鼻 戸∨﹄や∨  ドN心鼻戸  O戸OH ふ No◎NU ひU口 NOよc。 ︿戸切∨ NドHH NUNo。 ⇔ふ⑰ UNN阜 阜o。O切 瓜 切HOO N∨u⊃o。 昏Hのド ひぺo。 切ド輪U 切UひH ﹄U与N いO∨N﹂ ◎◎ リOo◎ ⑳ HO呂切 ﹄ひOo。 ]°O呂切 ]°NN戸◎。 O鼻U戸 ◎。 nOひ 口ひひひ 戸N︽﹄ド 戸OOひO co ]﹁輪やU刈 刈ひNO ]﹁OUひN ↑与Oo。O 戸いHo。o。 ↑↑ひHN ﹂阜NON >]︹。恒 ]O℃●⑰ o。

g

戸ひりOO ]−∨ひq⊃ひ NO輪mo。 戸Omo。ひ ﹂ひH電⊃◎。 H切o。切O NO昏切o◎ ]°轟o◎戸頃 NO﹄切o。 NNH◎◎  よや∨い  OOO⑩ひ  ↑HやOO∨ ]aO切O◎ひ N]°ドド ∨U謡 ひ︽N戸 H忘ひ 戸o。切H HOO鼻 込ON◎ や昌H い戸いN 切UU声 戸戸ひ↑N 軌瓜軌oo Uぶ゜。 や阜◎◎ひ やo。切切 切OU口 Oドo。ひ 鼻ひNN 戸OU戸切 戸出ひ切 ひひ切切 ゜。 nOひ o。nひり ↑NOO∨ 戸ひ]−O◎◎ ピドO這 OやひO ひN口U  ︽∨回∨  魁㎏軌N ドやO阜O ﹂o◎o◎O戸 謡や切 ﹂Nよ宇﹂ O∨Oひ 戸NO∨ひ HいOドO ﹂やO◎。O ]°NOま 戸o。Nω0   8 戸NONや ﹂o◎NUO

H冶冶

↑O切o◎ひ ドo。NU㊤ H切NN㊨ ]°ひ∨∨o。 ∨O切切 戸鼻U]−◎o 臼、 Jひ戸⑦﹂ Q。^︺°

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ドUやひo。 ひOひo。 ﹄N⑩m ﹂U戸o◎c。 ﹂HひU NOo。や ふ NNドo。 −軌∩O ー㎏べ℃ ∨o。ON ド◎。Om 戸H]°o◎ 戸Oよωc◎   ⑳O軌   ⑳口O oomひo◎  NON鼻  ]°U∨O ド戸N命0   8 ]°OUひN ]°Oひo。ひ 戸OO◎。o。

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﹂魎ひ㏄硲 まや切 阜ひひO ひ∨Wo。 ↑切い∨ひ o◎

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巴刈 Oひひひ N∨∨阜

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江Oo。 戸ひ]bO。 NNOド N]軌] O]°切 ふ ㎏句随へ Hぶひ ひひい 昏Nq⊃O t﹄良O∩ 1>ふ“  N軌N Nふやド 戸ぶ切 へ 切﹂やU Nい切H 切O﹂刈 ﹄NふO も切N NN戸o◎ ωまo。 いや﹂O Uo。ひN 軌 ↑Nい戸o。 OHO戸 OO戸よ 心NひO 切]°H心

ぶ這

゜。ミq⊃∨ 刈のO切 H↑阜o。刈 ーNN I●ふO軸  Uoo刈N ふ瓜c。 口ひO∨ 戸Nや○ ー∩●O O戸切 NO︽◎。 U刈刈o。 N心やド NNひO 囚o。Oい ﹂園﹂W   ㎏N ﹂Oよひ c。v軌 NO瓜硲 N軌﹀ いc◎いO ︽﹄o。ひ ー]﹁NO I㎏Oふ⑰ Hゴ牛o∋Φ叶ゴ知n↑昌n①廿む力⊆戸o o。 メBn鼻

HU誤

よNO切 ひHOo◎ ひ阜刈o。 ひ↑Oo。 切v⊃o◎ひ u⊃撃t﹂ o。nひO ふ ド鼻o。戸切 Oひひひ HH阜o◎∨ o。mひo◎ ONOo◎ HOOひゆ O刈o。o。 ↑NOやひ ↑N切戸o。 o。

Z

↑ONOo。 ドひOOO 戸ひミo。 ドo。m冶 戸阜Oo。O Hc。NUv⊃ 戸ひOOO

H茸鵠

↑ONOo。 o◎@Hひ 戸U∨ひo◎内 句O℃N o。ノ㊨鼻 OOUド HOUひN ドOO﹂切 昌ひHN Oしno。ひ 戸NON輪 HNUひひ ドo◎Nい○ 戸切Oc。ひ 戸∨ひOひ Hひmま 戸ひUo。U ドo。切UO ]°切o。mO NO阜切o。 ]−mひo。ひ 切やOひ  ]°O刈Oひ N切NNO

(5)

FURTHER ANALYSIS OF T[肥METABOLIC DATA ○⑳H ゜o mO∩ 卜⑳O◎o− 寸ONN NOuっN OOめN− H◎o◎◎寸 トOO めH㌣ 卜H◎o㌣ OへN

NNO㌣

吟OO? O⇔口㌣ NO寸 めOのHー マ゜o卜吟− 守め◎。め ○守トめ ◎o 瘁H

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N⇔mN 寸めO O◎o柏H− ◎o

め寸寸パ ①め口H 用㌣ O卜﹂[めI NO寸 吟O寸Nー ◎oOパHー OOOO、[1め.[O◎oI め吟め寸ー 頃寸Oめー ト◎o寸Nl oo寸ooNー めNNO一IONO卜1 °。@ ぬ.Q ゜o gH寸 OO吟 ONON− のON口 鳴内軌∀ 卜NNN O軌O鳴 ①めト寸

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門⑳晦口 HN◎o ∀へ嶋内 uうモト寸 OへQ∀ W“Oぬ ●∨∨鳴 m卜今 N寸守 的ト㌣ ぬト寸﹁− ぬ ]O﹁£d]づ叶O目 O門×﹃弓ぺ目之 門へoo嶋  め寸︵︸寸 己ONN ◎o フ寸 鈍硲へも 頃OH寸 N∋Oめ O◎o ×硲Q嶋 嶋OO℃ O卜NN ゜。 求B m寸 OO守N めN寸寸 [[へ∀ ﹃㎏℃∀ 的OO°。−. −[寸ON ∋O鵠 O◎o寸㌣ 寸uうN守  OO“Qo 寸◎o吟 口⑳硲▽ ﹁寸鵠 ⇔Nロマ ①゜oのめ H﹁自 ⑳NH㎡ ⇔◎o寸∋ Hめ∩叶 ∀ へ門×内 ゜og守可 α口めめ のH用 ◎o@めN ⑳へOぬ めNO寸 ◎o@HN OO°⊃∀ 鴎 HNO− 口へ鳴鳴 OO°oめ O寸ON ◎onのN ◎on﹁寸 卜卜HOH− 卜⑳Hめ− °0Wめ OめOめ− やミ×× ﹁己めH− Q寸卜NI OO吟N 恥㎏N∀ 吟恰H 寸⑤マヴ O◎。㌣  8 O①⑦め− O◎。N OO卜㌣ OめO寸  ooめ寸め 頃寸吟− °。 フ寸∩ OぬO∀ 叶晩OH のめNめ Nトめ− ﹁︿寸⇔ SQへO Oトめ cq ︼寸寸﹃ N⇔Oマー め頃寸 のNO⑰ O⑩eq“  8 ∨O[へ 日◎o卜叶 Q心 K。n[ C↑己㌣ ◎oミNめ− め専− めOO㌣ 口Nめ巾  8

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(6)

M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI SUbj.

123

A

4.5/0

789

012

マ﹂45

111 111

    h? 0.75

8G28

10626

10500

9652

−2076

5786

8831

5775

11679

.66ヱ8

11926

8401

9232

7388

9754

ヱ.5 ヱ0966

8965

ヱ082ヱ

9777

4425

9217

9504

9253

9238

6222

10298

9586

9850

ヱヱ565 7076 2.5

8109

4955

7050

6920

1ユ937 ヱ1059 7427

9196

6284

6922

7931

7218

7474

8363

6712

4.0

2577

1584

6149

2833

7520 7505

3181

5011

3636

4150

4249

5490

3636

4914

7832 6.0 一223 −6021

1931

一2366

3483

1335

一1249 −132 −915 一1192   934   828

828

294

2014

8.0 一602] −3468 −2676 一3768 −915 −6576 一5086 −5528 −2566 一3979 −555 −3279 一3468 −2291 −1612

123

C

4・567只︶9

012345

111 111占

4166

8904

5694

5198

二ZO781 −3279 一4089

5105

8000

   oo −10969 −13979 一1821

11183

−1675

7126

6767

7789 ’9969 「9528   253

9112

ヱヱ504 ヱ0382

3579

6776

9227

一5376

9304

ヱヱ297 8519

6875

5944

8357

7945

1847

0﹁︾7

013535

8QンOO

5611

ユ0103 ヱ0ヱ03

7466

6160

8370

5694

2765

6435

4014

4116

7152

5105

6325

4742

8062

6513

8704

6702

1987

4728

3243

899

4757

一1367   −44 7404 531

1732

2227

1875

2227

3838

2577

−2147   531 一362 −275ソ ー410 一4815 −4437

1492

一4089 −2676 −1135 一431S −605 −1249 一132   00 −2147

123

E

4・56 7’8Q︼

012 34・5

111 111

◎o  oo 76ヱ2  一757

11884

   0D 一5086   co

8762

一15229 −15229

10261

3766

8531

10615

4983

6222

7284

8129

9680

334

7846

−6778

8904

   oo −−

T528

11106

8142

8102

ヱ0752

9562

9633

6785

8351 7505

9952

8621

1584

5999

   co

11661

9703

8162

5635

8287

Table 3a   X x lO4

7372

5717

5809

5366

5527

8585

5263

5999

3711

6415

7760

6053

5132

2553

5172

4548

−177

3483

一315

969

4728

541

︹﹂83

705

 7

7642

3160

2788

1644

−1024   531

2577

−2366   492 一4089 −1938

1847

一1192

2095

−−

Q147

1492

−2076 −2G76 一862 −7447 −1938

Fulfenamic acid capsule

(7)

FURTiMR ANALYSIS OF TI正 METABOLIC DATA Subj.

123

B

456

78∩フ

01234・5111 111

    hr O.75

2201

ヱ0554

9823

3927

8055

3838

  co −7447

6656

  8716 −12218   8837

7551

7853

10000

ヱ.5

9671

8482

9731

8000

10434

5340

20453

−1549 1ヱ183

7917

7896

10132

9345

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8388

2.5

9058

5658

7267

6571

8055

5775

8325

5658

7853

7059

7738

9063

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5563

4.0

5366

2014

S119

1335

4409

4330

4900

7752

4518

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6551

4065

3032

1644

6.0   374 −3979

1644

一4815   294

4378

1987

5740

128

一1079 −1487   755 一555 −2218 −862 8.0 一2007 −10000 −3010   oo −2076 −362 一3188 _555 −5376 一4437 −7959 −4949 一4815 −3872 −7212

123

D

456789

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111

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5S14

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128

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1206

1303

1673

3820

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5775

4232

755 294

4314

一1135 −4559 −3768 一5086 −3565 −5528 一2007 −555 −2007 531

1644

−88 一410 −1024

1038

Table 3b

(8)

KANIWA AND N. AOYAGI M.MASUYAMA, H. OGAI’A, N 。。

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(9)

0.5 0.0 0.5 0.0 FURTHER ANALYSIS OF「R E METABOLIC DATA (t) 一1.5

Indomethacin

        8         0 6

0

   一1.O

Fig.1

4一〇

一〇.5 hア 8 一〇.5

Naldixic acid

0.0

Fig.2

0.5

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19

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(10)

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タt汀呼H・°GATA・N・

         Pulfenamic acid          6 KANIWA AND N. AOYAGI ノ 亡 r 8 ● ㌘ カ 8

srt)

O.O

Fig.3

0.5 0.0

Fig.4

0.5 ,”rtノ

(11)

FURT団ER ANALYSIS OF[EII旺三METABOLIC DA「王’A 0μ9/lmZ Subj.

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3693

4338

3936

4265

3451

3914

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4184

5519

3833

3511

3928

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  4

10a.

2461

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ヱ04わ.     z

9123

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10335

13635

9468

8673

9702

Table 5

mean

4048   2875

Amikacin

O lOOOO

s(t) 0.10 0.05 0.5 1.0

Fig.5

(12)

M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI

REFERENCES

[1] [2] [3] [4] Masuyama, M.〔1984〕:The almost−one parameter hypothesis on the   metabolic tumover, TRU Mathematios,20−1,1−4. Masuyama, M.,Ogata, H.,and Aoyagi, N.〔1984):Individuality of   metabolism from the viewpoint of the almost−one parameter hypothesis,   ibid., 7−10. Niwa, N.,Ogata, H.,Shibaza]d, T.,Ej ima, A.,Watanabe,, YりMotohashi,   K.,Sasahara, K.,Nakaj ima, E.,Morioka, T.,and Nitanai, T.(1983〕:   The bioavailability of flufenamic acid and its dissolution rate   from capsules, lnt.」. OZin.Ph zrmαeoZ.T,ク㎡co Z.., 21, 56−63. Saionj i, K.}Hayashi, Y.,Kosakai, N.,Kudo, Y.,Ota, H.,Kawai, T.,   Adachi, F.,1(unii,0.,Kataoka, N.,Kamidono, S., Ishigami, J., 1, N.,   Tadano, J.,.and Kumazawa, J.〔1983〕: Fluorescence polarlzatlon lmmuno−

assヴfor the monitoring of迦noglycoside antibiotics level in se㎜

  一一 Gentamicin, Tobramycin, A皿ikacil1 −一, Seibutu−silY∂ Bunseki, 6, No・2,   24−39. 〔in Japanese with English abstract) DEPAR[IrvlENI’ OF APPLIED lttATlHEMATICS SCIENCE UNIVERSITY OF TOKYO      tDIVISION OF DRUGS

NATIONAL INSTITUTE OF HYGIENIC

SCIENCES

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