FURTHER ANALYS I S OF THE METABOLIC DATA FROM THE VI EWPOINT
OF THE ALMOST−ONE PARAMETER HYPOTHESIS Motosaburo MASUYAMA, Hiroyasu OGATA: Nahoko KANIWA言 and Nobuo AOYAGI★ (Received March 2, 1984〕 According to the first order kinetics, the logarithm of the serum concentration of a drug for the i・−th subj ect, say Xi rt) = Zn Oi (tノ, administered at the instant カ=0, satisfies a linear equation 〔1) Xa rtノ=X〆の一kiち if the initial phase of the absoエption is neglected・where ki denotes the rate constant for this sUbj ect. Then taking the mean with respect to i, we obtain the equation for the mean, or the reference subj ect, nalnely (2〕 X.rカ, 二= X. roノ ー k・亡. E1迦inatingちwe get the following fomula: (3〕 Xi (t)=ai≠biX・Ct)・ 、∼rhere we set〔4) %一万oノーbaX・「の・・nd bi=ki/k−
Th・n th・vari・nce・f Xi rV i・giv・n by〔5) ㌦r炉・。≠・・。h…r・)・%・・2飢
wher・γ。・%・and〃。わd・n・t・th・vari鋤ce・f・t・th・t・f bτ・and th・ covariance ofα乞 and hi respectively・ or〔6〕 ㌦r・ノー[・α一%・・(川2・・%珍r…跳ノ
曲ere・。・%飢dρd・n・t・th・・t飢dard d・vi・ti・n〔SD〕・f・i・th・t・f bi・and the correlation coefficient betweenαi and bi respectively. Note that we have (・〕 ・一・。、/脇・ヱ/2・ Now, according to the almost−one parameter hン巾othesis,ρ is almost equal to 仁 ヱノ, so that the SD of X諺 (W is given by 11M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI
〔8〕 ㌔「幻=・α一%x・「幻
apProximately. Sinceρ is not exactly equal to minus one, the last fo㎜1a has a small bias. Let us estimate it. NOW, let us set (9)and
4=・α一SbX・ω
〔・・) Vノーd2 +・,
。nd assum。 th。t。/d2<<1. (11) and the 〔12) Then we have ・コノ=d+・/「2d)・ bias is approximately given by where CV Since Xmonotone
of t. Hence the bias %i・°v・restimat・d・ Naturally,first%
estlmate, so and the regression estimate of Theavailability of co㎜ercial products
according to manufacturers
It to fit the model or three classes Two examples five more exaJTI[)1es is used,the relation
・/「2の=ひα力「ヱ≠P)x・「t)/d ≡一・α%「2≠ρノ/ov。,「拓 。,「t)den・t・・the c・effi・i・nt・f va・i・ti・n(OV〕・f Xi 「tハ 〆幻i・am・n・t。n・decr・a・ing fun・ti・n・fち・nd・x「t)i・aincreasing fmction ofちCγrt)is a monotone increasing fmction
あ is a monotone decreasing function ofち which means that when X. r古ノ is positive and the bias is neglected. if the sample size is sufficiently large, we may estimate at in the fo㎜ula 〔5) and then we may compute the square root of this However, the sample size n of available data is usually one dozen or %bec・m…。m・t迦es n・g・tiv・・ following data 〔Tables l∼ 4) were obtained to study the bio− so that the data are classified , and others. i・pref・rab1・t・classify th・d・ta acc・rdi・g t・th・m・g・it・d・・f㌔⑳ (1〕.However, to make the saJql)1e s ize n larger than ヱ0, two, are pooled, if necessar>ア. are given in the previous papers [1,2],we shall add .Note that in the fo11()wing exairples the co㎜on logarithm except in th・1・・t exanrp1・・Since㌧i・dim・n・i・nless by d・finiti・n・ ’ %=0γo王・ki is valid in the co㎜on lpgaritl皿ic scale.FURTHER ANALYSIS OF TI・正METABOLIC DATA 1.rndo栩ethαoin. 25m≦7 per os. Table l and Figure 1. h?s T = ヱ ∼ 3 . n = 17. mCt C s rカノ = 0.ヱヱ8 − 0.0705 X.rt), 3 ≦ t ≦ 24, x ±0.038 ±0.0344 The regression estimate of Vb is negative・ 2・ rUaZdixie aoid・ 250mg per os・ Table 2 and Figure 2. hrs T
=10r 2
. n=ヱ6. mCtX 『 s rt) = 0.241 − 0.282 X. rt), 3 ≦ t ≦ 8, x ±0.007 ±0◆0ヱ9 Th・・eg・essi・n・・ti・・…f Vb i・equa・t・r…2・)2・ 3・Metronidα90Ze・ 25伽≦7 per os. Table 3 and Figure 3. h?s T=2∼3
. n=二Z2. mαc s rtノ =・ 0.ヱ77 − 0.ヱ88 X. rt), 6 ≦ t ≦ 32, ec ±0.009 ±0.022 Th・・regressi・n・・ti・・…f ・b i・eq・・…r・…5)2 ・nd・h・・V・b・・i・・d from the regression estimates of k.ls is O.256. 4.FtzZfenmbo αeid. ヱ00mθper os. Table 4 [3] and Figure 4. T −2.5h・・. n−30. η『ζ江㌔「t」=0・ヱ61−0・079X・「カハ 2・5≦t≦8・
±0.009 ±0.0ヱ8 1n thi・ca・e th・・egres・i・n・・t㎞・t・・f%i・n・g・tiv・・ 5.Amikaein. 200mg intramuscular inj ection. Table 5 [4] and Figure 5. 加s 古 = ] ∼ 4 . n = ヱ2. s.rt)=0・]64−0・1ヱ9 X・rt), . ±0.009 ±0.0ヱヱ We haveρ「・i’わ∂一一〇・988・Th・OV・bt・in・d directly f・・m the reg・essi・n esti皿ates of 2(.1s is O.127. The authors are grateful to Dr. H. Matsuzaki. The original data for the last example were obtained through her.M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAG工 。。X︺° ﹀°H N U
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NOふ⑰ NOO刈 −Nu⊃ひ∨ UHドひ −ドo。囚 H切吉 阜o。H切 山切o。鼻 −N∨ひO ト“ 戸N阜⑩ −ひNひ 1軌N●軌 1瓜O⑳軌 −切v⊃⑩ ーN恒鞠b。 NON鼻 −ふ⑰o。℃ 1ふ瓜軸べ oθ 1﹂⑩﹀ふ INo。﹄N −mひO H∨O∨ 1﹂㎏⑰硲 あ戸NHNお
ムo。や H戸ひU N∨O◎o Iべ⑳﹄瓜 ー]°切H∨ o◎nひO ﹄o。mω NO鼻切o。 o。nOひ 昏︽誤 UUo◎N ◎◎nひu⊃mN謁
]°U◎。鳶 切UH∨ ㎏⑳句⇔ ]−mNNO 戸NHい Nド戸H Hq⊃N切 硲O口﹄ ]°やひU >⑰﹀ 軸]軌 全Uひい ドい戸o。o。 ー﹄瓜⑩△o 鞠﹄ぴ ー﹄●O硲吉UU
Q。モ⑰ ドOO鼻 戸∨﹄や∨ ドN心鼻戸 O戸OH ふ No◎NU ひU口 NOよc。 ︿戸切∨ NドHH NUNo。 ⇔ふ⑰ UNN阜 阜o。O切 瓜 切HOO N∨u⊃o。 昏Hのド ひぺo。 切ド輪U 切UひH ﹄U与N いO∨N﹂ ◎◎ リOo◎ ⑳ HO呂切 ﹄ひOo。 ]°O呂切 ]°NN戸◎。 O鼻U戸 ◎。 nOひ 口ひひひ 戸N︽﹄ド 戸OOひO co ]﹁輪やU刈 刈ひNO ]﹁OUひN ↑与Oo。O 戸いHo。o。 ↑↑ひHN ﹂阜NON >]︹。恒 ]O℃●⑰ o。g
戸ひりOO ]−∨ひq⊃ひ NO輪mo。 戸Omo。ひ ﹂ひH電⊃◎。 H切o。切O NO昏切o◎ ]°轟o◎戸頃 NO﹄切o。 NNH◎◎ よや∨い OOO⑩ひ ↑HやOO∨ ]aO切O◎ひ N]°ドド ∨U謡 ひ︽N戸 H忘ひ 戸o。切H HOO鼻 込ON◎ や昌H い戸いN 切UU声 戸戸ひ↑N 軌瓜軌oo Uぶ゜。 や阜◎◎ひ やo。切切 切OU口 Oドo。ひ 鼻ひNN 戸OU戸切 戸出ひ切 ひひ切切 ゜。 nOひ o。nひり ↑NOO∨ 戸ひ]−O◎◎ ピドO這 OやひO ひN口U ︽∨回∨ 魁㎏軌N ドやO阜O ﹂o◎o◎O戸 謡や切 ﹂Nよ宇﹂ O∨Oひ 戸NO∨ひ HいOドO ﹂やO◎。O ]°NOま 戸o。Nω0 8 戸NONや ﹂o◎NUOH冶冶
↑O切o◎ひ ドo。NU㊤ H切NN㊨ ]°ひ∨∨o。 ∨O切切 戸鼻U]−◎o 臼、 Jひ戸⑦﹂ Q。^︺°PH
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゜。ミq⊃∨ 刈のO切 H↑阜o。刈 ーNN I●ふO軸 Uoo刈N ふ瓜c。 口ひO∨ 戸Nや○ ー∩●O O戸切 NO︽◎。 U刈刈o。 N心やド NNひO 囚o。Oい ﹂園﹂W ㎏N ﹂Oよひ c。v軌 NO瓜硲 N軌﹀ いc◎いO ︽﹄o。ひ ー]﹁NO I㎏Oふ⑰ Hゴ牛o∋Φ叶ゴ知n↑昌n①廿む力⊆戸o o。 メBn鼻HU誤
よNO切 ひHOo◎ ひ阜刈o。 ひ↑Oo。 切v⊃o◎ひ u⊃撃t﹂ o。nひO ふ ド鼻o。戸切 Oひひひ HH阜o◎∨ o。mひo◎ ONOo◎ HOOひゆ O刈o。o。 ↑NOやひ ↑N切戸o。 o。Z
↑ONOo。 ドひOOO 戸ひミo。 ドo。m冶 戸阜Oo。O Hc。NUv⊃ 戸ひOOOH茸鵠
↑ONOo。 o◎@Hひ 戸U∨ひo◎内 句O℃N o。ノ㊨鼻 OOUド HOUひN ドOO﹂切 昌ひHN Oしno。ひ 戸NON輪 HNUひひ ドo◎Nい○ 戸切Oc。ひ 戸∨ひOひ Hひmま 戸ひUo。U ドo。切UO ]°切o。mO NO阜切o。 ]−mひo。ひ 切やOひ ]°O刈Oひ N切NNOFURTHER ANALYSIS OF T[肥METABOLIC DATA ○⑳H ゜o mO∩ 卜⑳O◎o− 寸ONN NOuっN OOめN− H◎o◎◎寸 トOO めH㌣ 卜H◎o㌣ OへN
NNO㌣
吟OO? O⇔口㌣ NO寸 めOのHー マ゜o卜吟− 守め◎。め ○守トめ ◎o 瘁HOON叶
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め寸寸パ ①め口H 用㌣ O卜﹂[めI NO寸 吟O寸Nー ◎oOパHー OOOO、[1め.[O◎oI め吟め寸ー 頃寸Oめー ト◎o寸Nl oo寸ooNー めNNO一IONO卜1 °。@ ぬ.Q ゜o gH寸 OO吟 ONON− のON口 鳴内軌∀ 卜NNN O軌O鳴 ①めト寸NN用
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∀°。°。°。 [軌O°。 寸⇔①卜 ㎡OO⇔ H峠○ト O°o① ON寸N 寸卜寸O ぺ口℃ 日 H守ON− ㎡守卜 ⇔°oN ︹卜゜o Oめ吟め Oの②−菖H∩
寸OめH HめNN 寸OON 自N卜 めNO卜 O穗卜 Q口心゜。 Oぬ∀氏 ⑳O㌻軌 “硲ooへONOH
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M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI SUbj.
123
A
4.5/0789
012
マ﹂45111 111
h? 0.758G28
10626
10500
9652
−20765786
8831
5775
11679
.66ヱ811926
8401
9232
7388
9754
ヱ.5 ヱ09668965
ヱ082ヱ9777
4425
9217
9504
9253
9238
6222
10298
9586
9850
ヱヱ565 7076 2.58109
4955
70506920
1ユ937 ヱ1059 74279196
6284
6922
79317218
7474
8363
6712
4.02577
1584
6149
2833
7520 75053181
5011
3636
4150
4249
5490
3636
4914
7832 6.0 一223 −60211931
一23663483
1335
一1249 −132 −915 一1192 934 828828
294
2014
8.0 一602] −3468 −2676 一3768 −915 −6576 一5086 −5528 −2566 一3979 −555 −3279 一3468 −2291 −1612123
C4・567只︶9
012345
111 111占
4166
8904
5694
5198
二ZO781 −3279 一40895105
8000
oo −10969 −13979 一182111183
−16757126
6767
7789 ’9969 「9528 2539112
ヱヱ504 ヱ03823579
6776
9227
一53769304
ヱヱ297 85196875
5944
8357
79451847
0﹁︾7013535
8QンOO5611
ユ0103 ヱ0ヱ037466
6160
8370
5694
2765
6435
4014
4116
71525105
6325
4742
8062
6513
8704
6702
1987
4728
3243
899
4757
一1367 −44 7404 5311732
2227
1875
2227
3838
2577
−2147 531 一362 −275ソ ー410 一4815 −44371492
一4089 −2676 −1135 一431S −605 −1249 一132 00 −2147123
E
4・56 7’8Q︼012 34・5
111 111
◎o oo 76ヱ2 一75711884
0D 一5086 co8762
一15229 −1522910261
3766
8531
10615
4983
6222
7284
8129
9680
334
7846
−67788904
oo −−T528
11106
8142
8102
ヱ07529562
9633
6785
8351 75059952
86211584
5999
co11661
9703
81625635
8287
Table 3a X x lO47372
5717
5809
5366
5527
8585
5263
5999
3711
6415
7760
6053
5132
2553
5172
4548
−1773483
一315969
4728
541
︹﹂83705
7
7642
3160
2788
1644
−1024 5312577
−2366 492 一4089 −19381847
一11922095
−−Q147
1492
−2076 −2G76 一862 −7447 −1938Fulfenamic acid capsule
FURTiMR ANALYSIS OF TI正 METABOLIC DATA Subj.
123
B
456
78∩フ01234・5111 111
hr O.752201
ヱ05549823
3927
8055
3838
co −74476656
8716 −12218 88377551
7853
10000
ヱ.59671
8482
9731
8000
10434
5340
20453
−1549 1ヱ1837917
789610132
9345
9523
8388
2.59058
5658
7267
6571
8055
5775
8325
5658
7853
70597738
9063
7396
6749
5563
4.05366
2014
S119
1335
4409
4330
4900
7752
4518
4216
4579
6551
4065
3032
1644
6.0 374 −39791644
一4815 2944378
1987
5740
128
一1079 −1487 755 一555 −2218 −862 8.0 一2007 −10000 −3010 oo −2076 −362 一3188 _555 −5376 一4437 −7959 −4949 一4815 −3872 −7212123
D
456789
0ーパ乙111
345111
一5229 −31889800
7832
9987
8299
oc ◎09571
一10458 −9208 −74477566
11326
−55287604
711010023
88149106
8814
8681
8235
ヱ0069 43 −21476964
10035
9605
−809 79736656
7723
6085
7308
8261
8698
11345
7642
6571
9566
102ヱ98585
7193
9841
6628
4983
5403
2601
5694
6031
6191
8470
5S14
7767
8871
8476
3838
4183
8727
3324
374
128
一20071206
1303
1673
3820
864
3927
5775
4232
755 2944314
一1135 −4559 −3768 一5086 −3565 −5528 一2007 −555 −2007 5311644
−88 一410 −10241038
Table 3bKANIWA AND N. AOYAGI M.MASUYAMA, H. OGAI’A, N 。。
m9°
熔゜ド N ωt1鼻
≧W°H N Uい鼻
招
しミN)卜」盲
N恥O﹄ ひ]°m阜 ⑳Q瓜O ひ∨↑戸 阜↑ON謡ミ
㎝∨8 ひmNN o◎ nふ⑰ 切ぶm −ひ゜。﹄∨ 戸よv⊃N −ひN誤 心 ∨ぶ 切 ムNド刈切
bヴ
●
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2461
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8673
9702
Table 5mean
4048 2875Amikacin
O lOOOO
s(t) 0.10 0.05 0.5 1.0Fig.5
M.MASUYAMA, H. OGATA, N. KANIWA AND N. AOYAGI