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Mechanisms underlying cancer progression caused by ezrin overexpression in tongue squamous cell carcinoma.

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Academic year: 2021

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(1)

Mechanisms underlying cancer progression

caused by ezrin overexpression in tongue

squamous cell carcinoma.

その他の言語のタイ

トル

Ezrin高発現による舌扁平上皮癌の腫瘍進展メカニ

ズム

Ezrin コウハツゲン ニ ヨル ゼツヘンペイ ジョウ

ヒガン ノ シュヨウ シンテン メカニズム

著者

齋藤 翔太

発行年

2014-03-10

URL

http://hdl.handle.net/10422/7298

(2)

学 位 の 種 類 学 位 記 番 号

学位授与の要件

学位授与年月 日

学位論文題 目

審 査 委 員 博 士 (医 学) 博 士 甲第698号 学位規則第4条第1項該当 平成26年 3月10日

Mechanisms underlying cancer progression caused by ezrin overexpression in

tongue squamous cell carcinoma

(Ezrin高発現による舌届平上皮癌の腫疾進展メカニズム) 主査 教授  醍醐 弥太郎

副査 教授  扇田 久和 副査 教授  小笠原 -誠

(3)

別紙様式3

′′   論 文 内 容 要 旨

(ふ サ ボなI

氏   名

妄轟常長

学位翰文題目

Mechani虹ns under!沖喝canes: progression caused by ezrin

overexpression in tongue squamous cell carcinoma

(ezrin高弟境による舌鳥平上皮癌の魔窟進展メカニズム) く背景及び目的〉 頭額部の点平上皮癌は世界で7番目に多い惑棚であり、本邦において舌属平上皮痔は 額頚部癖の中で最も多い癖のひとつである。進行癌では外科的切除だけでなく'.化学凍法や ● 放射線治療を併点した集学的拍癖が行われているものの、拍療後のQOLや5年生存率が低い のが現状である。腰痛進展の分子メカニズムを明らかにし、進行癌に対するより効果的な新 しい治療捗を開発することが求められている。

ezrinは、 radix!れ、 moesmとともに、 ERKタンパクファミリーのひとつであり、リン酎巳 により、アクチンと細胞膜糖タンバクとをつなぎ、細胞の形態や、礎性、表面構造、細胞捷 肴、選曲性などさまざまな梯能に関与している。惑性離痛の進展におけるezrinの鍵割につ いては、近年非常に抜目されている。 ezrmは、骨肉腫、乳癌、鼻咽頭癌や前立腺癌などの 転移に去声な役割を抱やていることが報告され、また、乳癌、子宮体癌や卵巣癌、轟性黒色 慮、軟部肉腫などのさまざまな碁性腫抑こおいて、 ezrinの高弟舞は予後不良因子であると いわれている。しかし、口腔癌におけるezrinの役軌ま未だ明らかにはなっていない。そこ で曹届平上皮癖におけるezrinの役割を明らかにすることを目的として本研究を行った.

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舌属平上皮癌69例、昔正常姐織10例のtissue microarr岬を用いて、 ezrinとKi-67の 免疫組織学的染色とTunnel染色を行い、曹点平上皮細こおけるe打inの発弟を閉べ、 ezrin の葬魂と細胞増殖及びアポトーシスとの関係を調べた。さらに、 ezrinの発舞が確捗できた 青島平上皮癌細胞株∬SC-3を用いて、 siRNAにより昭rinの抑制を行い、町T assay、細胞周 期の評価、 wound heal ing assay、 invasion assay、細嘩骨格の蛍光免疫染色やwestern blotting を行うことで、舌慮平上皮癌におけるeznnの発夢と、増殖、遊走、浸潤との関連や、細胞

l

形態の変化、 Rho family、 N-cadherin、 E-cadheri恥l -cateninといった分子生物学的変化 に関して評僻を行った。

(備考) 1.簡文内容要旨は、研究の目的・方払・結果・考轟・結論の順に記載し、 2千字 程度でタイプ等で印字すること。

(4)

(続 紙) く結果) Tis叫e raicroa汀8yを用いた免疫染色の練果、 46. 4%の舌点平上皮癌粗放では、舌正常組 \ と比戟して有意にe打inの高弟兎を青めた。舌正常姐歳では、 ezrinは主に細胞膜に局在 しているのに対して、青島平上皮癌組歳では細胞膜だけでなく細胞質において強い弟弟が常 められた。 TNM分類とは有意な相関関係は昇めなかったが、 ezrinを高弟琵している舌属平上 皮膚症例ではリンパ節転移がやや多い額向にあった。 Apopt°tic indexとは関連は罪めら なかったが、 eznnの高発現とKi-67 indexとの間には正の相関を嘗めた。 HSC-3を用いたin vitroでの実験では、蝕岨iによるezrinの抑制により、増殖速度の低下 が見られ、細胞周期の放射では、慮妨細胞はG0 - G1期に停滞し、 S期-の移行が抑制されて いた。アポトーシスはezrinの発券抑制の有無に関わらず罷められなかった。また、 ezrin を抑制することで、遁走髄、牡珊能が低下、細胞突起の汝少が牡められた。 ezrinの抑制に よるRhoA、 Racl、 cdc42 といったRho familyの発舞に変化は低められなかったが、 E-cadheirn、 β -cateninめ弟執増加、 N-cadherinの発舞低下が寓められた。

く考魚〉

ezrinは舌点平上皮痛組織において有意に高弟境しており、 2/1 VI印でのKト67との相関 や、血vitroでの細胞周期の評価により、慶事細胞の増鍬こ関与していることが示された。

また、本研究のin vitroの研究緒乗により、 ezrmは書房平上皮癌の並走能と渡橋能の先進、 細胞突起の形成に関与していることが明らかとなり、鹿膿の進展に重要なE-cadherin/β -catenin complexを介した細胞接着の抑制や、度蕩めE-cadheinからN-cadherin -の cadhふrin switchにも関与している可能性が示唆された。慮痛の進展過穣において、癌細胞 は接着分子の発現を変化させ、上皮系の形態から開業系の形態に変化することにより原発巣 から触厳し、高い運動能や捷洞能を獲得するといわれており、このような上皮問集転1如こ e打inが関与している可能性も示唆された。 く繕輸) ezrinはさまざまな梯序を介して、昔点平上皮癌の止痛進展において重要な役割を果たし ていることが明らかとなり、 e打inが拾廉のターゲットと成り得ることが示唆された。

(5)

別紙様式8 く鵬・論文博士共用)

学位論文審査の岳黒の要旨

論文事査委員

(学位輸文審査の緒東の要旨)く明朝体1 1ポイント、 6 0 0字以内で作成の 本輸文では,青首平上皮痛におけるERNタンパクファミリーであるeznnの発罵および織能 的意義を明らかにすることを目的として研究を行った.そのため、舌肩平上皮窟69例、正常舌 触織10例のtissue microarrayを用いて、 eznnの免疫租絶化学染色を行った。さらにezrin 発現舌癌細胞株を用いて、 simによりeznnの発境阻害実験を行い、細胞増殖、遁走、浸潤 能や細胞形態変化、細胞接着・運動関連分子の発男を評価した.籍果、以下の点を明らかにし た。 1 ) 46. 4%の青京平上皮購組織で臥正常舌紅社と比較して有意にezrin <D細胞株および細 胞質での古レベルの発現を紀めたが、 T側分類とは有意な相関は放めない。 2) ezrinの発現とK卜6T indexには正の相関を拷める。 3 ) ezrinの発現阻事により、 GO/G1期の細胞集団の増加を伴う細胞増殖抑制および遁走能、 浸潤能の低下、細胞突起の減少が牡められる。

4) e打inの抑制によりE-cadheirn、 β-cateninのタンパク量増加、 N-cadherinの減少が乾 められる。 本輸文は、 eznnを介した看貫平上皮痛の増殖、遁走能、浸潤能の機構の一端を明らかとし、 今後の鯵断・治療戦略の可能性について新しい知見を与えたものであり、最終試験として論文 内容に関連した試問を受け合格したので、樽士(医学)の学位輸文に催するものと琵められた。 (総字数5 9 0字)

(平成26年1月27日)

参照

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