炎 症V0L.20 NO.6 N0VEMBER 2000681 JAPANESE JOURNAL OF INFLAMMATION
ORIGINAL ARTICLE
特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 の 診 断 よ り9年4カ
月 後 に
サ ル コ イ ドー シ ス を 発 症 したHTLIV-1キ
ャ リア
高 井 豊*
A HTL V - I carrier having developed sarcoidosis at 9 years and 4 months after the diagnosis of idiopathic thrombocytopenic purpura
A 48-year-old female presented a bleeding tendency due to thrombocytopenia (7000/ƒÊ1) in August 1990. She was diagnosed as having idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP), and splenectomy was carried out in May, 1991. Her peripheral platelet count increased to the normal level after that, and she was followed up at our hospital regularly in healthy condition.
But, skin eruptions appeared transciently in August 1995, and a recurrent , persist-ent cough like chronic bronchitis bothered her from June 1996 . She suffered from herpes zoster of the right trigeminal nerve in sudden , and had hospitalization in December 1998.
Her chest X-ray film presented the bilateral hilar lymphadenopathy on admission , so several further examinations were done . As results, she was proved to be a human
T-cell leukemia virus-type I (HTLV-I) carrier, and biopsy spacimens of her left upper-lung established the diagnosis of sarcoidosis.
The clinical process of HTLV-I infection , ITP, and sarcoidosis in this case makes us take it into consideration that the pathophysiological mechanism of ITP might have a possible etiological relationship with HTLV-I infection
, which can be responsible for the increased antiplatelet T helper lymphocyte reactivity in patients with ITP.
Rec. 7/19/2000, Ace. 8/10/2000, pp 681686 Yutaka Takai* key words : HTLV-1, ITP, sarcoidosis
特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病(idiopathicthrom-bocytopenicpurpura,ITP)は,骨 髄 に お け る血 小 板 産 生 に異 常 が な く,か つ血 栓 形 成 を伴 う こ とな く末 梢 循 環 血 中 で 消 費 亢 進 を起 こす 結 果,血 小 板 減 少 を呈 し出 血 傾 向 に 至 る止 血 異 常 症 で あ る1). そ の 発 症 機 序 に 血 小 板 膜 表 面 のglycoprotein (GP)に 対 す る 自己 抗 体(抗GP抗 体)が 関 与 して い る こ とが知 られ て い るが,近 年,血 小 板 を認 識 す るGPIIb-IIIa反 応 性CD4T細 胞 の 存 在 も報 告 さ れ て い る. 今 回,ITPの 診 断 よ り9年4カ 月 後 に サ ル コ イ ド ー シ ス(サ 症)を 発 症 し た 成 人T細 胞 白 血 病 ウ イ ル ス(human T-cell leukemia virus typeI, HTLV-1)キ ャ リ ア の1例 を 経 験 し,ITPの 発 症 機 序 を 考 察 す る に あ た り興 味 あ る症 例 と思 わ れ た の で,こ こ に 報 告 す る. 症 例 患 者:58歳,女 性 主 訴:右 前 額 部 痛,水 疱 疹 出 生 地:東 京 都 三 宅 島 三 宅 村 家 族 歴:特 記 す べ き こ と な し. 既 往 歴:平 成 元 年(1989年)8月8日 初 診 .全 身
*Department of Internal Medicine
,Kobe Red CrossH ospital神 戸 赤 十 字 病 院 内 科
Offprint requests to : Yutaka Takai, Department of Internal Medicine, Kobe Red Cross Hospital, 5-6-22 Shimoyamate-Dori, Chuo-ku, Kobe City, Hyogo 650-0011. lanan
•\ の 紫 斑 と血 小 板 減 少(WBC4300/μ1,RBC417× 104/,u1,Hgb13.3g/dl,Hct40.3%,PltO.7x104/ μ1)の精 査 を 目 的 と して 神 戸 市 立 西 市 民 病 院 内 科 に紹 介 され た.精 査 の 結 果,厚 生 省 特 定 疾 患,特 発 性 造 血 障 害 調 査 研 究 班 の 診 断 基 準(1989年)2)に よ りITPと 診 断 し,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド療 法 を 行 った が血 小 板 増 加 が認 め られ な か った た め,ガ ン マ グ ロ ブ リ ン 大 量 投 与 を 行 い,血 小 板 数 を 10.8×104/μ1と し た う え で 平 成3年(1991年)5 月29日 に摘 脾 を施 行 し た. 現 病 歴:摘 脾 後,血 小 板 増 加 が認 め ら れ完 全 寛 解 とな り経 過 良 好 で 外 来 通 院 で 追 跡 中 で あ っ た. 摘 脾 後9カ 月,平 成4年(1992年)2月 に行 っ た 検 査 成 績 を表1に 示 す.こ の と き,血 小 板 数22.4× 104/μ1,PA-lgG75.2ng/107Pltで あ った.平 成7 年4月14日 に神 戸 赤 十 字 病 院 に転 院.平 成7年8 月8日 に一 過 性 の 皮 疹,平 成8年6月4日 に 急性 気 管 支 炎,同 年8月28日 に再 度,一 過 性 の皮 疹 が 出 現 した.平 成9年9月16日,大 腸 内 視 鏡 で ポ リー プ を発 見 し内 視 鏡 下 切 除 を行 っ た.病 理 組 織 は過 形 成 腺 腫 で あ った.こ の ころ か ら慢 性 気 管 支 炎 様 の 咳 嗽 が 間歇 的 に持 続 す る よ う にな り,平 成 10年(1998年)12月1日 突 然,右 前 額 部 の 疼 痛 が 出現 した.右 三 叉 神 経 上 枝 の 支 配 領 域 に一 致 した 帯 状 疱 疹 を 認 め た た め 三 叉 神 経 ヘ ル ペ ス と 診 断 し,翌12月2日 よ り加 療 の た め 入 院 し た. 入 院 時 現 症:全 身 状 態 良 好.熱36.4℃,血 圧 110/70mmHg.眼 球 結 膜,黄 疸 な し.眼 瞼 結 膜, 貧 血 な し.右 上 眼 瞼 か ら 前 額 部 に か け て の 三 叉 神 経 上 枝 領 域 皮 膚 に,強 い 疼 痛 を 伴 う 水 疱 疹 を 認 め る.胸 部,腹 部 に は 理 学 的 異 常 所 見 な し.肝 腫 大 な し.表 在 リ ン パ 節 触 知 せ ず.神 経 学 的 異 常 な し. 入 院 時 検 査 所 見(表1):末 梢 血 液 細 胞 数 に は 異 常 は な く,血 小 板 数23.3×104/μ1,PA-lgG34.3 ng/107Pltで あ っ た が,鏡 検 上,花 弁 状 多 核 リ ン パ 球 が 少 数 な が ら認 め ら れ た(図1).骨 髄 血 液 に は 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。AdultTcellle-kemia(ATL)を 疑 い 抗HTLV-1抗 体(EIA法) を 検 索 し た と こ ろ 陽 性 で あ る こ と が 判 明 し た の で,ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト法 に よ りgp46,P19, P24,P28バ ン ド を 検 出 し 陽 性 を 確 認 し た(図2) . ま た,家 族 の 検 査 で 母 親 が 陽 性 者 と 判 明 し た(PA 法:256倍).IL-2産 生 能 は 正 常 範 囲 に あ っ た が, 可 溶 性IL-2Rは 高 値 を 示 し て い た.な お,ア ン ジ オ テ ン シ ン ーII変 換 酵 素(ACE)は 正 常 上 限 値 で あ っ た.胸 部X線 所 見 上,両 肺 門 影 腫 大(BHL)が 認 め ら れ,CTな ら び にMRIで 右L10,L12な ら び に 左L5,L12の 傍 気 管 リ ン パ 節 腫 大 を 確 認 し た(図
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•}1 Microscopic pictures of peripheral blood
Multilobar lymphocytes are seen in one out of a thousand of leukocytes. (May-Giemsa staining, x 1000)
•}2 Western blotting analysis of serum for anti-HTLV- I antibody and Southern blot hyblidization for monoclonal integrat-ed HTLV- I proviral DNA
Left : Lane 1 shows the blotting pattern of the patient's serum. P 19, P 24, and P 28 bands are indicated as same as the positive control (the left lane).
Right : Lane 3 shows the blotting pat-tern of the patient's blood. No significant band is deteted as same as the negative control (lane 2).
M ; size marker (A DNA/Hind III), Lane 1 ; positive control (monoclonal integrated DNA), E ; Eco RI digestion, P : Pst I diges-tion. 3).BHL以 外 の 腹 腔,骨 盤 腔 内 の リ ンパ 節 腫 大 も 肝 腫 大 も認 め られ な か っ た. 平 成11年(1999年)1月14日,気 管 支 鏡 を施 行 し,左 肺S1よ り肺 生検(TBLB)と 気 管 支 肺 胞 洗 浄 (BAL)を 行 っ た と こ ろ,生 検 病 理 組 織 所 見 は非 乾 酪 性 類 上 皮細 胞 肉芽 腫 で,サ 症 と診 断 した(図4). T・B細 胞(表1):骨 髄 血 液,気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 (BAL液)に っ い て 検 索 を行 った と ころ,BAL液 中 のT細 胞 占有 率 は末 梢 血 液,骨 髄 血 液 の そ れ ら に 比 較 し明 らか に 高 か った.ま た,BAL液 中 の CD4陽 性 細 胞 率 な らび にCD4/CD8比 は,と も に末 梢 血 液 の そ れ ら に比 較 し顕 著 に 高 か っ た.な お,リ ンパ 球DNA中 のHTLV-1プ ロ ウ イル ス は 末 梢 血BAL液 で と も に 証 明 さ れ た が,末 梢 血 リ ン パ 球 中DNAのHTLV-1プ ロ ウ イ ル ス の monoclonal integrationは 認 め ら れ な か っ た(図 2). 考 察(図5) 本 症 例 は 抗HTLV-1抗 体 陽 性 で,末 梢 血 に 少 数 の 花 弁 異 常 リ ン パ 球 が 認 め ら れ た も の の,ATL の 診 断 基 準3)を 満 足 し な い こ と か らHTLV-1 キ ャ リ ア に 相 当 す る.HTLV-1はT細 胞 の 分 化, 誘 導 を 促 す 成 長 因 子 と し て 見 出 さ れ た こ とが 契 機 と な り研 究 が す す め ら れ,現 在 で はATLの 原 因 ウ イ ル ス で あ る4)こ と が 知 ら れ て い る.し か し,
•}3 Chest X-ray and MRI photography Upper : The left X-P shows normal findings-Aug. 13, 1997. The right X-P shows bilateral hilar lymphadenopathy(BHL)-on admission, Dec. 2,
1998. Lower : The findings of BHL are clear on MRI photography. The left-T, W (TR 450, TE 11, TSE Fact 5). The right-TzW(TR 1800, 90, TSE
Fact 19).
p 4 Microscopic findings of the lung specimen (TBLB)
Left : Nodules presenting granuloma forma-tions without central necrosis are seen(HE stain-ing. X 400) . Right : Granulomas consist of epith-eloid cells and mononuclear cells, establishing the histological diagnosis of sarcoidosis(HE stain-ing, X 1000). HTLV-1感 染 が た だ ち にATL発 症 を 引 き起 こ す の で はな く,本 邦 に お け るATLの 年 間 発 症 者 600人 に 対 し て100万 人 がHTLV-1保 因 者 (キ ャ リア)と され て い る5).一 方,肺 サ症 は肺 の非 乾 酪 性 類 上 皮 細 胞 肉 芽 腫 形 成 と多 ク ロー ン性 免 疫 グ ロブ リン血 症 で 特 徴 づ け られ,そ の 成 因 に活 性 化Tリ ン パ 球 が 関 与 す る6,7)と考 え られ て い る慢 性 問 質性 肺 疾 患 で あ るが,そ の 発 症 過 程 でBリ ン パ 球 がTリ ン パ 球(ヘ ル パ ーTリ ン パ 球)を 介 し て 多 ク ロ ー ン性 に免 疫 グ ロ ブ リン産 生 細 胞 へ と分 化 す る こ とに よ り,肺 局 所 に お け る抗 体 産 生 を引 き起 こ し6),さ ら に単 球 系 貪 食 細 胞 に よ り肉 芽 腫
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•}5 Pathophysiological relationships between HTLV-I infection, ITP and sar-coidosis according to the references that have been reported so far.
が 形 成 され る7)とい う機 序 が 考 え られ て い る.サ 症 患 者 に 占 め る抗HTLV-1抗 体 陽 性 率 は28例 中2例(7.1%)で あ っ た との 報 告 が あ り,HTLV-1関 連 ブ ドウ膜 炎 のetiologyに サ 症 が あ げ ら れ て い る8).ま た実 際 にATLと サ 症 の 合 併 症 例9)も 存 在 す る こ とか ら,因 果 関 係 は明 確 に は され て い な い が,HTLV-1感 染 に お い て は活 性 化Tリ ン パ 球 が 介 在 し,サ 症 が 発 症 す る もの と推 定 さ れ る. サ 症 に お け る血 小 板 減 少 症 合 併 に つ い て はす で に い くつ か の 報 告 が あ り,免 疫 応 答 を介 した 抗 血 小 板 抗 体 産 生10),血小 板 表 面 免 疫 グ ロ ブ リ ン(PA-IgG)の 増 加11),Bリ ンパ 球 の 多 ク ロ ー ン性 増 殖12) な どが 発 症 機 序 に関 与 して い る こ とが 知 られ て い る.し か し,こ れ らは す べ てB細 胞 系 免 疫(液 性 免 疫)の 活 性 化 が 免 疫 グ ロ ブ リ ンの 産 生,さ ら に は抗 血 小 板 抗 体 産 生 亢 進 を 引 き起 こす 結 果,血 小 板 減 少 症 に至 る とい う過 程 を説 明 す る もの で あ る. これ ま で にHTLV-1感 染 下 にITPが 発 症 し た 症 例 報 告13・14)があ る が,そ の 因 果 関 係 に つ い て は明 らか に さ れ て い な い.ITPで はB細 胞 に よ り 血 小 板 膜 表 面 の91ycoprotein(GP)に 対 す る 自己 抗 体(抗GP抗 体)が 産 生 され て い るが,こ れ はT 細 胞 依 存 性 に制 御 され て い る こ とが 報 告 さ れ15), また,近 年ITP患 者 末 梢 血 中 に血 小 板 を認 識 す る GPIIb-IIIa反 応 性CD4T細 胞(自 己 反 応 性T 細 胞)の 存 在16)も明 らか に され て い る.本 症 例 の ご と く,HTLV-1感 染 下 にITPが 発 症 し た こ と は,ITPの 発 症 過 程 にHTLV-1感 染 に よ る活 性 化CD4T細 胞 が 関 与 して い る可 能 性,換 言 す れ ば,ITPに お け る 自己 反 応 性T細 胞 増 加 の 原 因 の 一 つ と してHTLV-1感 染 が あ げ られ る可 能 性 を 示 唆 して い る.本 症 例 で はITPは 摘 脾 に よ り完 全 寛 解 が 得 られ,そ の後 にサ 症 が続 発 した が,サ 症 が 発 症 した こ と に よ るITPの 再 燃 は認 め られ な か った.脾 臓 は抗GP抗 体 産 生 な らび に血 小 板 破 壊 の 場 で あ る こ とか ら,摘 脾 はITPの 有 効 な治 療 法 とし て 行 わ れ て きた が,末 梢 血 液 とBAL液 中 にCD4陽 性 細 胞 の 優 位 な 出現 を認 め た に もか か わ らず,ま た サ 症 を発 症 した に もか か わ らず 本 症 例 で のITP治 療 と し て の摘 脾 の 有 効 性 は依 然 と し て 保 た れ て い た.こ の こ と は,本 症 例 で は HTLV-1感 染 とサ 症 の それ ぞ れ が 単 独,も し く は 両 者 の 合 併 とい う条 件 の み で はITPを 発 症 し な か っ た と推 定 され,脾 臓 がITPの 発 症 に 重 要 な 病 的 役 割 を担 っ て い た と考 え られ る.今 後,こ れ らの 点 を 踏 ま えITP発 症 に お け るHTLV-1感 染 の意 義 につ い て詳 し く言 及 す る必 要 が あ る と考 え られ る. これ まで に報 告 の な いHTLV-1感 染,ITP,サ 症 の3者 の 合 併 症 例 を報 告 した.本 症 例 はITPに お け る 自 己 反 応 性T細 胞 増 加 の 一 因 と し て, HTLV-1感 染 が あ る可 能 性 を 示 唆 し て い る. 本 症 例 研 究 は ヘ ル シ ン キ 宣 言(1989年9月)を 遵 守 し て患 者 との イ ン フ ォー ム ド ・コ ンセ ン トを 達 成 した うえ で 実 施 し,要 旨 は第21回 日本 炎 症 学 会(平 成12年7月,東 京)に お い て 発 表 した. 本 論 文 を執 筆 す る に あ た り,ご 協 力 くだ さ っ た 神 戸 市 立 西 市 民 病 院 内 科 部 長 郡 山健 治 先 生, SRL(株)八 王 子 ラ ボ遺 伝 子 ・解 析 セ ン タ ー 神 野 一 郎 氏,な ら び にHTLV-1キ ャ リア の 診 断 につ き多 大 な る助 言 を くだ さ った 高 知 医 科 大 学 名 誉 教 授 三 好 勇 夫 先 生 に 深 謝 の 意 を表 し ます. 文 献
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