<総説>非ホジキンリンパ腫の治療 利用統計を見る

鼠1委廷医ブて誌 4 （4）、 ！49∼！6δ， ！989

総

説

非ポジキンリンパ腫の治療

尾 形    均・内 山

山梨医科大学放射線科

暁

抄録：近年の悪性リンパ腫の治療は飛躍的に進歩している。その基礎は急激に進行し予後の悪い ag舘essive lymphomaが抗癌剤の多剤併用により根治可能になったことによる。  そのためには完全寛解を得ることが絶対条件であるが，さらに完全寛解を得た症例の再発率が一 定であることもあきらかにされた。これらの知兇により根治例を増やすために，完全寛解例をいか に増やすかが閥題になった。  それに対し緩慢な経過をとるindQle航1ymphomaは長期経過観察で，どのような治療でも予後 に差を認めないこと，又，再発を繰り返して1！年位でaggressive lymphomaへ移行し，生存率が 低下することが明らかにされた。  そのためにaggressive lymphomaに“his毛010g圭cal conveτsio簸”するまで無治療で経過観察する ‘‘ 翌≠狽モ?ｆｕｌ wait”apProachが採用され，それでも予後に影響がないことが確認された。  本稿では，この2つのtypeの非ポジキンリンパ腫の治療に関して現在までの研究を概観し，本 邦における現在の問題点について考察を加えた。 キーワード aggτessive lymphoma， indolent lymphoma．，化学療法，放射線治療

亙．はじめに

 非ポジキソリンパ腫の病態の解明はモノクロ

ナール抗体等による免疫学の発展1−3）や遺伝子 解析4−9），あるいは染色体解析10 11）により著し

い進歩をみせている。その結果非ポジキソリン

パ腫が様々な病態の総称ともいうべき疾患であ

ることが明らかにされた。又治療法も病態の解

明とともに著しい進歩をみせている。本稿では

最近の非ポジキソリンパ腫の治療について述

べ，現状での問題点と今後の課題について考察

を加えた。

 1，非ポジキソリンパ腫の二つのタイプにつ

いて

 近年の悪性リンパ腫の臨床研究は多くが化学

 〒409−38山梨県中巨摩郡玉穂町下河東11！0  受f寸； 1989歪拝5月27臼  受圭璽：1989弩蕊7月27日 療法によるものといわれている12）。その基礎と

なった知見のひとつが！974年にDeVitaらによ

り報告された13…16）。すなわち，この疾患の病期

の進行した症例に対して，抗癌剤を多剤併用す

ることにより長期生存が得られるということ

で，長期生存とはこの疾患の完治を意味した。

その後の多くの追試によりこの知見は実証され

た17凹18）。この治癒した非ポジキソリンパ腫は現

在WO面捻g Fcrmulati◎n（WF）の分類におい

てi蹴ermediate及びh圭gh gradeに分類され

ているものであった鋤。これらのリンパ腫は， 現在aggress三ve lympho鶯aと総称されている。

この報告においてDeVitaらはさらにD長期

生存を得るためには完全寛解（CR）を得ること

が絶対条件で，部分寛解（PR）では長期生存は

得られないこと。2）化学療法でCRの得られ

た症例の内，再発はほぼ2年以内に生じるこ

と，そして2年以上CRの継続した症例の生存

率，無病生存率はほぼplaむeauに達すること，

150 尾 形 均・内 山 暁 9もSurY∼㍗荘粍 Ioo go 80 7G 50 50 40 30 20 竃O  o ：Fig、1

      内陶μ

      Year 非ポジキンリンパ腫の MOPP， C鷺 MOPP療法による生存率（文献20より 引用〉

00GOOOOOOOO

O98765夷321

瓢●＾歌3∼

脚酬脚麟ρτo紙AC∈…．踊OPP にコC。継0ρρノ8ACOP 等を報告した◎彼等はこの生存率曲線をhocky− stick型とよんだ（：Fig。1）20）◎この報告から非

ポジキソリンパ腫の治療は抗癌剤の多剤併用に

よる化学療法が主体を占めるようになった。

 以上のaggressive lym，phom，aに対してWF

分類の10w gradeに属する， i葺dole煎1y凱phoma

とよぼれるものは全く異なる病態を示すことが

現在までに明らかにされた2レ23＞。すなわち1） i捻dolent lympho蟄aは徐々に発育し化学療法や

放射綜治療が非常に良く奏効するが，再発も生

じや寸い，2）どのような治療でも生存率は

plate謎に達せず，前述のp玉a愈eauに達一した

agg騰s蜘e lympho頚＆の生存率と約11年で交差 し，後に下回る（Fig．2，3）この長期経過観察 に．よ り痴dole簸も1ymph（）工亘a 々ま aggressive ly斑一

pho孤aへ組織形態が移行する，（histological

conv母rsionア姦｝25），4）このhistolog1cal co捻ve∫． sio11 々こより移行したO ag墓ressive lympholna々ま

CRに導入することにより生存率のplateauを

●＝●

秩E』臨・。討｝餅網拝讐倖＿調

  245810｛2薯416182G

       「｛幽貝職q目u眞吐r丈ILtkyくy｛幽｝ Flg．3 第一世代と第二世代の化学療法の成績 得ることが可能である，等が明らかにされた。

 このように非ポジキソリンパ腫の治療は大き

く aggressive lymphomaの治療と i数dolent

lyr叩homaの治療の二つに分けられる。まず

aggressive lymphomaの治療について述べる。 ミくンむ 1。。 1。。 茎。Q

 o

一∼  ∼ 一しOW GRADε，SU只VIVAL｛513PTS｝ 輌一@しOWGRAOε、 FFR

  0510152◎

      ’蚕’τM｝二（yea酎 ：Fi謬．2“1鍛dole黛t”非ホジキンリンパ腫の生存率     及び無病生存率（FFR）（文献21より引     用）         33零 一

 ∼

  蜘「一rL＿＿＿       むち

         一」

       25     3G

II． aggressive Iy瓶phomaの治療

 a）adva漁ced disease

 DeVi訟らの報告13輔）から様々な多剤併用療

法が報告されたが，最も普及したものはMcK：e1− vyらによるCHOP療法であろう2δ）。このCH：OP

療法は工970年代中頃までに多施設で施行され

た。その成績はCR率が50四60％，5年生存率

が30∼40％としたものが多い（表1，注DQ又

CHOP療法の変法やB：LMや免疫製剤をさらに

加えた併用療法も施行されたがCHOP原法よ

り特にすぐれたものはな：かった。CH：OP療法に

代表されるこの時代の化学療法は第一世代の化

学療法とよばれる（表2）17・20，58，59）。工970年代後

半になりCHOP療法にBLM， MTX， PCZ（注

2）などの抗癌剤を2つ乃至3つくわえたさら

に強力な化学療法が施行されるようになっ

た6ぴ69）。これらの成績はCR率70％台，長期生

存率は5G％台まで向上した。この時代の化学療

滋三！ CHOP携ミ法とは， Cyclophσspha簸豆δe，    Adriamyc癒， O葺cov沁e， PredniSQぬe によ    る多剤併用療法である。 注2BLM瓢Bleomycin， MTX嵩Me￡hotrexa￡e，    PCZコ・proca業bazine．

非ポジキンリンパ腫の治療

表1 CHOP療法の成績

！51 報告者 報告年 CR率（％） 無病生存率（％） _文献 McKel▽y Elras Jones Arm圭宅age Arm量宅age 土 岐

Game

嶋  氷 1976 1978 ！979 1982 1984 1984 1985 1986 68 39 58 60．4 5！ 73 43．8 63 45／2年 35／2年 26／2年 40／1イ：言三

38／鑑

6789012422223333

表2 第一世代の主な化学療法及びそのCR率 化学療法 報告者 報告年 CR率（％） _文献

VEPA

BCOP

BCOP

BCVP

CHOP↓EV（BCG）

COMLA

COMLA

COMLA

MTX。CH：OP

OPAL

CHOP．B

CHOP．B

CHOP．B

CHOP．B

CHOP．B

CHOP．B

CHOP。B

CHOP／CHOP−B

CHOP．C

CPOB

BACOP

BACOP

BACOP

下 山 Duraat Ga塒s Oke籍 Jones Berd Sweet Gay簸oτ Child Gallagher

Newcomer

Glnsbeτ9 Case Jones

Todd

Veiasquez Jagallnath Dixon Jackson Joh黛so識 Sche圭葺 Skarin Levine

655355053222334456336758788878888888888888877899999999999999999999999

111111111111111111！1111

75335753558595767555454

40171543606941！10355867

_{4 3385114757}

5728901234567890123456733333444444444455555555

「36 表3 第二世代の主な化学療法の成績 化学療法 報告者 報告年 CR率（％） 3年生存率（％） 文献 COP−BLAM I M（m）・BACOD

ProMACE−MOPP

CH：OP／HOAP・B／IMVP−16

NHし3

modi丘ed COP−BLAM

ACOMLA

F−MACHOP

 Laurence   Skarin   F量sher Cabani11as  Koziner  Armitage

 Todd

G・gli・1m．、 1982 ヱ983 1983 ！983 1984 1986 1986 1987

    20351

224

777 85778

70 59 65 92 （stage 1−3） 50 （stage 4） 48 53 63 71 60，78 61−62 63−64 65 66 67 68 69

！52 _{尾 形 均・内 山 暁}

法は第二世代の化学療法とよばれる（表

3）17・20，68・59）。

 ここで米国の Natio獄a夏CaHcer Ins就ute

（NCDで施行された第一世代の化学療法と第

二世代の化学療法の成績を比較したものを示す

（Fig．3）70＞。両者の生存率は明らかに異なって

いる。しかしCRを得た症例だけを比較した場

合その生存率には全く差を認めない（Fig．4）。 ％R㈹issk川 100餅 ：：「

ﾒ砥

7。

@●「瓶

 60     ・鵜●←輔→十←＿

 50  得0  30        −Pro騒AC巳。MOPP      【謹＝コCg酬OPP18ACOP  20  7ε  o_{4    5    8}10   12   重4   16   18   20       DFS ly∼り Flg、4第一世代と第二世代の化学療法の完全     寛解（CR）得た症例の無病生存率

すなわち第一世代の化学療法と第二世代の化学

療法の成績はCR率による差であるといえる。

最近の報告によると高齢者の場合CHOP療法

は！／2程度まで投与量が減量されることが多

く，そのためCR率は27％程度となる。しかし

他病死を除いたCR症例のみを比較すると若年

者のCRを得た症例の生存率とほぼ同じになる

と報告されている71イ2）。これ等の結果よりCR を得；た症例では再発を生じる確率はほぼ一定で

あり．長期生存を増加させるためには，CR率

を向上させなければならないといえる。このこ

とから現在の悪性リソバの治療は，‘℃R率欝競 争ともいえる状況になった。

 1979年にGoldie−Cold搬a職は化学療法に対

して非常に重要な仮説を提唱した73｝74）。その仮

説とは1）腫瘍細胞は自発的な変異により薬剤

耐性を獲得すること，2）その確率は腫瘍によ

り異なること，3）耐性細胞は時間経過ととも

に指数関数的に増加すること，4）耐性はひと

つの遺伝子の変化により生じ独立しているご

と，等からなる。この仮説から非交差耐性交替

化学療法（non−cross−resistaRt altema毛i簸g chem− otherapy）が生れた，，すなわち1）ある薬剤を

継続して使用した場合，その薬剤に感受性をも

つ細胞は消失するが，他の薬剤に対して自発的

に耐性を獲得してしまう可能性がある。そのた

めにできるだけ多種類の交差耐性の無い薬剤を

使用する。 2）耐性細胞は経時的に指数関数的

に増加するためにそれぞれの薬剤をできるだけ

短期間に導入する，というものである。これに

はおよそ三つの方法がある。1）ある化学療法

を施行し効果が少なくなった場合やあるいは

CRを得た後に他のものに変える方法。 A−A一・

・B−B一・A−A… （PfoMACE−MOPP（第二世

代）63−6動，COD−B：LAM IV8⑪）），2）各プロトコ ールを交互に施行するものA−B−A−B一・・（COP− B：LAM IH78∼79＞，（MACOP−B）75脚76）），3）投与

量を1／2に減らして短いcycleで投与してゆく

もの ユ／2A−1／2B一ユ／2A4／2B… （ProMACE−

cytaBOM77＞）等がある。特にMACOP−B，

ProMACE℃yもaBOMはプロ桓一ルを短期間

の12週，18週で終了し，CR率80％以上，長期

生存60％以上の高成績をあげている。これらの

プロト壌一ルは第三世代の化学療法とよばれる

（表4）17・20・58・59）。

 現在までに様々な多剤併用療法が施行され

CR率，長期生存率の著しい向上がえられてき

た。これらのプロトコールを比較する方法とし

表4 第三世代の主な化学療法の成綾 化学療法      報告者 報告年 CR率（％）  2年生存率（％）

MACOP−B      Kli瓢o

P痘MACE−CytaBOM  Fisher

C（＞PBLAM m    Colem罎n

COD・BLAM王V    Coleman難

1983 工984 1984 1988

496︵6

8888

76

c7084

文献 75．76 77 78，79 80

非ポジキンリンパ腫の治療 153

表5主な化学療法のRelative Dose（文献20より引用）

Program

Regimen

Therapy  CR Raもe Long。Te■m_{（mo）   （％） Surviva1（％）}

       Drug Exρosuτe  Nine During Firs￡2Wk． Drug RDI Drugs Rece量ved／       Total in Reglmen

123456789012345

         1■⊥1111

_MACOP・B

ProWACE−CytaBOM

ProMACE−MOPP

ProMACE−MOPP

M−BACOD

COP．BLAM III

BACOP

COP−BLAM I

MOPP

COPA−Bleo

CPPA

COP．BOP

COMLA

CH：OP CH：OP （＞65 yr）

 5

346879666666966

88787847444444

_{43702遵83！66347}

 69  70  58  48  48  65  35  55  35  30  30  35 く33 ＜30  12 0．51 0．48 0、44 0．43 0．42 0、40 0．39 0．39 0．36 0．34 0。34 0、29 0．28 0．26 0、19

687766564546444

／／／／／／／／／／／／／／／

586556364343244

9｛｝cR rat〔’ O

OOOOOOOOOOOO987654321

m  △★ ○人 lo 幸CLC2 Q_{XC．辱 鷺} ．墨    ．2    ．3    。4    ．5    ．6    ．7    ．8    ．9    4．G          RDI 蹟露∼監OPP     O菖P！MOPP     ★竺MACOP・B x＝COMしA   O嵩M．8ACOD   △漏PIC（t8） →・＝CHO戸     G需BACOP      人＝＝P！M（1，8＞ C紅二＝COPA      ；＝COP BLA醗l C、＝：CQPA−B       U＝COP BLAM ii【 C瀞CAP・80P

 RDIと主な化学療法のCR率との関係

  （文献20より引用） ％A｝ive甫5etしse∫rぐe

OOOOOOOOOOO

O98755432一

十 △ ◎ σ 累C C CX甲  母 F三9．5 てH：fy撤ukはrelative dose i煎e聡ity（RDI） という概念を提唱した82）。これは初回化学療法

でしばしぼ使用される9つの薬剤を同時に全部

かつ最大量使用した仮想的な力価と実際に使用

される多剤併用療法の力価を比較し，数値化し

たものである。主なプロトコールのRDIを表

5に示す。又CR率とRDIの関係（：Fig．5）：及

び無病生存率（alive disease free， ADF）とRDI

の関係（Fig．6）を示す。 CR率とRDIの関係

は相関係数FO．84（P＜0．00！），無病生存率

（alive disease free， ADF）とRDIの関係は相

関係数FO．89（P＜0．000Dで強い相関が得ら

O   ・1   ．2   ．3   ．4   5   ，6   。7   ．8   ．9   1．O        lミDI    属濡酪OPP     O繍P！MOPP     ★＝＝赫ACGP．8    x躍COMしA   O；M・8ACOD   △躊P／C（1，8｝    ＋＝CHOP         O嵩BACOP        人＝PlM（1，8）   CI＝COPA      l嵩COP BLAM l   C3篇COPA・8   琵1篠COP 8LA餓1【l   CI露CAP・80P Fig．6 RDIと無病生存率との関係（文献20よ     り引周） れている。このグラフから次のことがわかる。

すなわち1）RDIが0。6∼0．7でほとんどの症

例でCRを得ることができること，2）RDIが

0．1以下では（例えばCVP（注3）のようなも

の）では長期生存はえられないことである。現

在RD叉をさらに向上させるためにいくつかの

樋a1が進行中である。それは1）無菌室を利用

して白血球減少時の感染を予防する83），2）

注3CVP療法とはcyclophospha㎜ide， Vin−    cr三s宅ine Prednlsonによる多剤併用療法で    ある◎

／5岐 _{尾 形 均・内 山 曉}

表6代表的なsalvage療法の成績

化学療法 報告者 報告年 CR率（％）（CR例／全例） 含まれる薬剤 文献 CHOP・VPI6   B［ansen VBA一：P    Welck

IMVP16   Cabaninas

VBPM    H：ollis￡er PVB       Liepman難 VIP       KごORer 王）AC      Ng IV        Scheulen MINE     CabaniUar

ABEP    吉田

MCOP    木村

MEPP    大慰

DHAI）     Velasgues 1980 1980 1982 1982 1982 ！983 1683 1983 1984 1986 1986 1987 1988 5（1／21） 3（！／33） 33（！！／ 33） ！9（ 3／ ！6） 0（0／8） 0（0／17） 40（2／5） 0（0／8） 31（40／122） 31（ 7／ 19） 44（4／9） 18（4／ 18） 33（18／ 35） CPM，ADR， VCR，PDR， VP−16，  97 VCR， BCNU，ADR， PRD，     98 王FO，MTX，VP−16，      99−101 VCR， BLM， PRD，MTX with LF，102 CDDP， VBL， BLM，       103 VCR，1：FO，PDR，         104 Ara−C，CCNU， PRD，       105 1FO，VP−16，      106 MGZ，IFO，VP−16，MTX，    107 ACM，BHAC，VP−！6，PRD，   108 MTX， CPM， VCR， PRD，    109 MTX，VP−16，CDDP， PRD，   1！0 DXM， HD−AraC， CDDP     ！ll

G−CSF， GM−CSF（注4）等の導入により白血

球減少を予防する8蔓〉，3）自家骨髄移植により 到死的な血球減少を克服する85…89），等である。

しかしこの強力な補助療法は特殊な施設のみが

可能であり，現時点では施行が一般的でない。

CR率の向上として比較的容易に施行可能なも

のが放射線との併用であろう。化学療法後の再

発部位の多くは原発部位であると報告されてい

るgo醗）、また放射線治療の局所制御率は非常に

高い甑9％このことから局所再発を予防する意

味で化学療法後に腫瘍のあった部位に照射する

ことばAhve Disease Freeの状態を延長させ

る効果があると予想される。S融ford大学及び

European Cli且ica10ncology Group（ECOG）

ではadv鋤ced diseaseでの放射線治療と化学

療法との併用療法及び化学療法のみのrand

omized tria1が施行された12・93）Q ECOGの結果

では就age XHの症例で併用療法による生存率

の上昇が得られたがstage Wでは差が得られ

なかった。St繊fOfd大学では現在進行中で結論

は得られていない。現在advanced diseaseで

の放射線の効果に関して結論は得られていな

い。しかし前述のGcldie・Coldma且nの仮説よ

り腫瘍容積の大きいものは薬剤耐性の遺伝子変

異が生じている確立が高いことが予想される。 注4 G−CSF皿Granulocyte colony s盤燃ulati簸g    facto∫． GM−CSF瓜Gτanulocyte−Macroph−    age colo三ユy st量mulat圭n facむ。τ．

そのため局所制御の極めて高い放射線との併用

は効果が期待できると思われる。

 今まで述べてきたものは初回治療の化学療法

なので“丘rst li且e”の化学療法と言われる。こ

れらの化学療法が十分に施行された後の再発や

あるいは治療中の増悪はGoldie−Coldma難nの

仮説からみて腫瘍が耐性を獲得しているものと

考えられる。“最rst line’3の化学療法に含まれる

薬剤は主に9つで，主要なものは重複してお

り，他の“丘rst line”の化学療法に変えても効 果は期待できない。“丘rst hne”の化学療法に交

差耐性のない薬剤の組合わせによる治療を

‘‘ 唐?ｃｏｎｄ line”あるいは“salvage”の化学療法

とよばれる。“salvage”の化学療法によるCR

も“6rst liae”の化学療法によるCRと同様に

plateauに達することは可能である。 しかし， そのCR率は“且rst line”の化学療法と比較し

て著しく低い。現在十分な“salvag♂化学療法

が得られていないことから“丑rsdine”の化学

療法でいかにCRを得るかが重要である。

 b） early disease  初期のaggressive lymphomaの1台療は放射線

治療か化学療法かあるいはその併用療法かとい

う問題がある。ここで放射線治療単独の成績を

表7に示すn2唄9）。試験開腹を施行しないいわ

ゆるclinical stageの1∼II期の生存率は26∼

72％と非常に幅が広い。この内，clinlcal stage

非ポジキンリンパ腫の治療 155 表7 放射線単独による治療成績（文献112コ入改変） 報告者 報告年 病 期 5年生存率（％） 5年無病生存率（％） 文献 Jo無es

Peckham

Fu1玉er

Chen

Mil｝ 13ush 渋谷 真崎 ！973 1975 1977 1977 1980 1982 1983 1988

CS i

  ∬，

CS LH（DH）

CS L∬（DH：） CS 1，H（DH：）

CS IE，HE

CS I，H（DH：）

CS I

CS I（DH：）

CSH（DH）

65 25 43 26 59 52 58 64（4年） 60 55 46 Q5

m︸37︻47

n3

114 1！5 1エ6 ！17 118 119 120 DH篇di妊use histiocytlc 1のみの5年生存率は60∼65％112・118・1m）， stage IIは25∼55％112，118）であり，放射治療の

みではstage Hの成績が悪い。しかしこの

s捻ge IIの中で隣接する2領域のみが侵された

場合（contiguous stage II）は放射線治療のみで も予後はよいとされる121）。又stage l∼IIであっ

ても腫瘍径の大きいものは予後が悪い。Mauch

らはstagd∼IIを隣接する2領域で直径！0 cm

以下のminimal diseaseとそれ以外のe滋e面

ed diseaseとを分けるように推奨している123）。

すなわち真の意味のeafly diseaseはstage

I∼II minimal diseaseといえる。このstage

I∼lhninilnal diseaseの治療に放射線治療か化

学療法かその併用療法かという問題がある。欧

米において1∼II期のCHOP療法の成績は5

年無病生存率は70％以上，粗生存率は90％以上

との報告124）もあり化学療法単独でも治療成績

は極めてよい。併用療法では無病生存率はさら

に高く80∼90％との報告125）もある◎しかし化学 療法には二次発癌126）や心毒性12ア）といった重大 な晩発性障害が発生することが知られている。

又，長期間の経過観察では生存率に差がないと

の報告もある128＞。現在のところどの治療法を選

択すべきかという問題に対して結論は得られて

いない。我々はstage l∼Il minimal diseaseに

対して放射線治療単独を採用している。その理

由は1）本邦の化学療法の治療成績が欧米の治

療成績には達していないこと鋤，2）放射線単

独でも局所制御率は極めて高いこと12個27＞，3） 化学療法では重大な晩発障害が発生すること， 4）再発時に缶st lineの化学療法が十分に有効

なこと，5）初期の化学療法で薬剤耐性を誘導

する可能性があること，等による。stage I∼II

exteRded diseaseに関しては前項のadvanced

d1seaseに準じて治療されるべきであろう。  c） indolent Iy凱phomaの治療

 i翻01e航1ymphomaはWF分類の10w grade

subgroupに属す19）。このgroupには幾つかの

特徴がある。 1）原発部位はリンパ節が多い，

2）stage III∼IVの進行例が多い，3）進行例

が多い割には予後が比較的よい，4）生存率は

序々に低下するが，どのような治療でもplateau を形成しない（前述）等である22・129・130）。aggfes−

sive lymphomaの項で述べたように！1年位で

indolent lymphomaとaggressive lyxnphomaの

生存曲線は交差する。そのため以前はfavorite

lympho搬aとよばれたが現在はindolentあるい

はlow grade lymphoma とよばれる。 この

indolent typeの治療は様々なものが採用され

たがaggressive lymphomaの化学療法の様な

劇的な生存率の向上はみとめられていない（表

8）。

 Sもanford大学では！971∼！978に4群による

raRdom圭zed tごia1が施行された。それはsi簸91e alkylaもing age鍛t（SA）， whole body irradiation （WBI）十boost， CVP十total lymphoid irradia− tio鷺（TNI）， DVPに分けられた。その結果は

156 尾 形 均・内 山 暁 施行施設 表8“Low Grade”非ポジキンリンパ腫の治療成績（文献4より改変）

  厳粛 鮪年症例数欄 治雛5器存率謡麟塊）燗

Wlsco難sin医大 St． A珈ine  Par妓erジ当院

￡COG

Wash重ngto簸大 Lowaプ（ Stanf垂：）1（じヒ Stanf（）エdプ（ S捻nfo出大

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Su｝1ivan Corde誓 Paryani 1981 1982 ！983 1983 3．4 8只︶

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27 H：，班，］［V 66   斑 ！14  1∬， IV 83  護王，W

TLI

CVP

BCVP

CHOP×4

十TB王Or IF

TBI十CVP

TLI

TLI十CVP

WBC

CVP

CVP十丁：しI

TBI十IF

S．A． no in鋤呈al  therapy 78      61 69      45 62 33（6年夏 ∩V5 67‘ 76 75 門〆∩6 9郁5 35 40 134 136 137 133 8門06◎3

！1

21，22 139 TM；totahOdal irradiation， WBI；whole body lrradlation， IF；involved丘eld， S．A。；single age滋 軌滑r刷﹂［﹄一︷櫓畷♂、吊︻︹︶︸瞬︵﹁．瞬﹂Z早商﹁︶ 書GO 80 60 40 20  0 電00 80 60 40 20 FRεEOO儲FROト4 PR◎GRESSION     − SA｛37PTSl     卿一WBI癌80QSτ〔17PTSl     − CVP→『Tし1120 PTS｝     一 cVP｛40PτSi 一   §8ミ   襲8“u     葉7。h SURVIVAし 8¶、 O O 2 4 6 8  48、 1 42％ L」3◎％ 10 12 14 TIME（yζw⇒ Flg．7s雛鍛fofdに：おけるsingle age撹（S，A．）    whole body irradiation（WBI）十boost，    CVP十・tota1玉ymphoid irrad量ation（TLI），    及びCVPの治療成績（文献21より引用） 4群と・もに生存率に差を認めなかった（Fig．7）。

このSAのようなmildな治療法と他の治療法

に差を認めないという結果から“watchful wai♂ あるいは‘‘wait and se♂という：方法が採用さ

れた。この方法はsympも0エnのある部位に対し

て放射線照射等を行いsymptornをとるだけで，

それ以外の部位は無治療で経過を観察する。そ

の間に急激な増大が認められたときは摘出して

組織を調べる。i泌01entのままであれば経過観

察を継続しaggressive lymphomaに移行した

場合はagg∫essive lymphomaとして治療する

というものである。この方法により幾つかの重

要な事実がえられた。すなわち1）i認01e煎

1ymphomaの20％は自然退縮する，特に fol−

1icular small cleaved（FSC， WF分類）宅ypeは

30％以上も自然退縮する，2）8∼10年で半数の

症例にhistological co葺version（前述）を生じ る25一26＞，3）解剖時はほぼ前例にfo11−icularな

組織の構築は消失している鋤，等である◎そし

てこの‘‘watchful waiビによっても他の治療法

と比較して生存率に有意差を認めなかった◎

NCIでも‘‘watchfd wai♂が採用された32）。

彼等はPτomace−MOPP十TNIという強力な

apProach，とwatchful waitのra臓da組ized頴a1

を施行した○この結果でも生存率に差を認めな

かった。無病生存率に関してはPromace−MOPP

十TNI群の方がよかったが（51％対12％）この

治療群では重篤な副作用を生じるものが多く， さらに！0％に myelodysplas感。 disGτder か lympho−dysplas愈id disorderを生じたと報告し

ている。また，他の文献的な比較でもこの強力

な治療法は生存率の向上を認めなかった。結果

としてpτeliminaryとしながらも初期の強力な

非ホジキンリンパ腫の治療 157 治療法は必要がないとしている。

Washi簸gton大学でのCH：OP療法と放射線療

法の併用の成績では6年生存率が33％でCVP

療法などのmildな化学療法と比較して成績は

悪かった。この原因として初期の強力な化学療

法のために腫瘍細胞が薬剤耐性を獲得した可能

性が考えられる。

 indole鉱lymphomaに対する主な化学療法の

成績を表8に示す。結論としてindole銚lyln−

phOmaはhistO10giCal CO即erSiORを常に念頭に

おいてwatchful waitが弱い化学療法を選択す

べきである。

 indole蕊1y瓢pho狙aに対する他のapproach

として全身の放射線照射という方法がある。こ

の方法は全身に少線量の放射線を照射するとい

うものである。この方法では生存率の向上は認

められなかったが無病生存率に向上が認められ

た。薬剤耐性が生じないこと，副作用がすくな

いこと等より今後検討されてもよい方法と思わ

れる◎

III．おわりに

 今まで述べてきたように欧米の非ポジキソリ

ンパ腫の治療は大きな進歩をとげている。しか

し非ポジキソリンパ腫をさらに細分化した場合

脳原発の非ポジキソリンパ腫や菌状息肉症など

の皮膚原発の非ホジキンリンパ腫（いわゆる

CTCL）など原発部位によっては予後の改善が

あまりみられないものがある。又，リソバ芽球

     表9非ポジキンリンパ腫の病期決定に必要な諸検査   A、必須の検査 1）生検及びリンパ腫に関して熟練した病理医の診断 2）問診一特に発熱，夜間の発熱，体重の減少の有無  又その持続期間 3）すべてのリンパ節領域，ワルダイエル輪，肝脾の注意深い診察 4）1臨冴ミ検査  a）if匪算，1血！液像，及び血沈  b）A：しP，LDH：等の生化学検査  c）腎機能検：査i  d）肝機能検査  e）心電図  f）呼吸機能検査

5）X線検査

 a）胸部X線撮影（2方向）  b）経静脈的腎孟造影  c）リンパ管造影

 d）腹部CT検査

 e）胃，十二指腸造影検査  f）Ga−67 scan 6）骨髄：生検Jamsidi針による両側腸骨稜からの生検   B，施行が望ましい検査 1）胸部X線写真で陽性所見が疑われる場合   胸部断層撮影又は胸部CT検査 2）リンパ管造影で陽性所見が疑われる場合   骨盤部CT，超音波検査   場合により下大静脈 3）神経症状が疑われる場合

  脳CT，髄液検査

4）骨病変が疑われる場合   Bone scan 5）ツベルクリン反応

158 形 均・内 ロー1 廃

性リンパ腫，バーキットリンパ腫などの特殊な

ものの予後は現在でも悪い。これらの疾患は症

例数がすくないために大規模なtr量alの施行が

現状では困難であり，成績の向上は今後の課題

といえるであろう。

 現在．本邦での治療成績ぱ欧米諸国の域には

残念ながら達していない。この原因として本邦

の非ポジキソリンパ腫と欧米の非ポジキソ

リンパ腫の生物学的な違いがあげられてい

る蜘胴3）。すなわち本邦ではD予後の悪い丁

細胞型誹ポジキソリンパ腫が多く，特に西日本

に多いATLはよい治療法が得られていないこ

と，2）aggressive lymphomaが多いこと，3） 予後の悪、いリンパ節外の原発（extra数odal site）

が多い1姻鋤，等である。しかし生物学的な差

異だけでなくそれ以外の原因も考えられる。ま

ず病期の決定が不十分でearly diseaseの中に

advanced diseaseが含まれている可能性があ

る。Chab勲erらは両側後腸骨稜からの骨髄生

検によりs⑫ge IVは全体の24％から48％に増

加したと報告し，その重要性を強調している。 また久保らはGa−67 scanによりstage l∼IIの 症例33例から5例（15％）に新たな病変を見出だ し，sもage III∼IVへの変更を要したと報告し

ている烹4％CTは近年特に進歩しているが，

：Leeらをま粗正診率90％半帖陽性87％と報告して

いる1杢6㌔特にCTはリンパ管造影では描出さ

れない第二腰椎以上のリンパ節が描出可能であ

り現在は必須の検査といえる。非ポジキンリン

パ腫の診断に必要と考えられる検査を表9に示

す。病：期の決定が不十分な場合，early disease

の成績が低下するだけでなく治療そのものが不

十分に終わる可能性があり，又，予後因子の解

析もあいまいになる。非ポジキンリンパ腫は治

療に良く反応するため数日で縮小することもし

ばしば経験されるが，腫瘍の総容積は重要な予

後因子であると報告されている。非ポジキソリ

ンパ腫の病期に繁用されているAnn−Arbor分

類は腫蕩のひろがりに関してのみ規定している

が，腫瘍の総容積や全身状態の客観的な評価も

予後を解析する上で非常に重要である。やは

り，できるだけ厳格な諸検査の施行が望まれ

る。  次に本邦ではprotocal vめlatioRが多い可能

性がある。aggressive lymphomaの項で述べた

ようにCHOP療法を半分に減量することによ

りRDIは0ユ8程度になる。これににより無病

生存率は30％から12％程度に減少する。CHOP

療法を日本人に対してfull dose投与すること

は困難と考えられ，投与量の減量や投与回数の

減少が一般的であった。しかし富水ら33）はfull

doseによるCHOP療法が十分に日本人に可能

であることを報告した。欧米諸国と治療成績を

比較するうえにおいても十分な補助療法のもと

に原法に従うように努力すべきと思われる。

 近年の悪性リソバの治療は急激に向上してい

る。しかしそれに伴い問題点も生じた。You簸g

ら1鋤が指摘しているように治療の進歩のため

に統計的な差を導くには，より多くの症例が必

要になった。しかし各施設が独自に治療する場

合が増え，症例の分散が生じている。そのため

に治療の研究は着実に遅延してきているとい

う。今後の最も重要な課題はD病期や全身状

態を考慮したプロトコールを作製すること，そ

して2）多施設により病期の決定に必要な諸検

査や治療にあたること，であるといえよう。 文 献 1）Kem｝eth A， Robert FT・lm裏麗Rologic c玉assi負一  Ca亡i・1ユ・f leukemi＆a童㌃d lymph・ma・81・・d  三986； 68： 1−1． 2）Afseribeyg AC． Ce至1surface rnarkers i黛1y㎜pho−  pγ01iferative disease． N E隻陰g J Med 1981；304：  331−336． 3）Foon K氏Scohlo撰R篤へ7， Gale RP・Su漁ce  markers oB leuke澱ia an（l lymphoma cells  「ecc1｝む 盆dvanccs。 13100d l982； 60： 1−lg． 4）αeary ML， sklar J。 DNA rearr顯gemen竃s iR  聖・on−Hodgki爵1yn陰Ph・ma． Cancer Surveys  I985； 4； 331−33δ． 5）高久史麿：分子姐腋腫瘍学の展開．Med P獄じ  tice 1989； 6： 6−14． 6）Chr呈s宅e魏sson 8， Tribukait：B，：8iderf｝e（1 P・  DNA Co蹴e｝≧t and Pro玉iferatiol／ on Noぬ一  Hodgk：i箆ゲs LymPhα：Ba；F隻ow Cγtometric DNA

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164 尾 形

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