―症例報告―
膵障害を併発 した薬剤性肝障害の1例
清
水
敦
哉
小
山
睦
宮
崎
光
一
田
川
新
生1)高
瀬
幸 次郎
中
野赳2)
為
田
靭
彦
小
坂
義
種3)
索 引用語:薬 剤性膵障害,薬剤性肝障害
1)三 重県 立志摩 病院 内科2)三 重 大学 医学部 第1内 科3)同 臨床検 査 医学A case report of drug induced hepatitis and pancreatitis.
Atsuya
SHIMIZU,
Mutsumi KOYAMA, Kouichi
MIYAZAKI,
Sinsei TAGAWA1),
Koujirou TAKASE,
Takeshi NAKANO2), Yukihiko TAMEDA and Yoshitane KOSAKA3)
1) Department
of Internal Medicine, Mie Prefectural
Shima Hospital,
2) First Department
of Internal
Medicine, Mie University School of Medicine, 3)
Department of Laboratory Medicine, Mie University School of
Medicine
は じめ に
薬剤 に よる肝 障 害 は比 較 的 発 生頻 度 の 高 い副 作
用 で あ る の に対 し1),薬 剤 性 膵 炎 は近 年 , 注 目 さ
れ る よ うに な った が , その 報 告例 は少 な く,福 井
ら2)によ る と本 邦 で は1971∼1991年
の21年 間 に わ
ず か49例 で あ った . さ らに ,両 者 が 同時 に惹 起 さ
れ た とす る報 告 例 は きわ め て まれ で あ る.今 回 わ
れ わ れ は , ア レル ギ ー性 機 序 に よ り発 症 した と考
え られ た 薬剤 性 肝 障 害 お よび 膵 障 害 の1例 を経 験
した の で報 告 す る .
I症
例
患 者:71歳
,女 性 .
主 訴:左 不全 麻 痺 ,構 語 障 害 .
既 往 歴 , 家族 歴:特 記 す べ き こ とな し.
飲 酒 歴 , 輸 血歴:な
し.
現 病 歴:1990年
頃 よ り脳 動 脈 硬 化症 と診 断 され
近 医 に 通 院 して い た .1992年9月28日
頃 よ り徐 々
に左 上 下 肢 の 麻 痺 が 出 現 した た め , 当 院 を 受 診
し, 頭 部computed
tomography(以
下CT)に
て
脳 梗 塞 と診 断 され10月3日
入 院 とな った .
入 院 時 現 症:身
長148cm, 体 重42kg, 体 温36.2
℃
. 脈 拍67/分 ,整 . 血 圧142/94mmHg.
意 識 清
明 . 結 膜 に 貧 血 ・黄疸 認 めず .聴 診 に て 心肺 に異
常 所 見 な し.腹 部 は 平坦 ,軟 で圧 痛 な く肝 脾 腫 も
触 知 せ ず . 神 経 学 的 に は 左 不 全 麻 痺 と 同 側 の Babinski徴 候 を 認 め た . 入 院 時 検 査 成 績:検 尿 お よ び 末 梢 血 に 異 常 な く, 生 化 学 検 査 で は 特 記 す べ き 異 常 は 認 め な か っ た . 頭 部CTで 右 内 包 に 小 梗 塞 巣 を 認 め た . 入 院 後 経 過:(Figure1):入 院 第4病 日 よ り ibudilast(Ketas(R))30mg/日 ,ticlopidine(Panal dine(R))300mg/日 ,pirenzepine(Karoderin(R))75 mg/日 の 内 服 が 開 始 さ れ た . 入 院 後 経 過 は 順 調 で あ っ た が , 第15病 日 に 軽 度 の 発 熱 , 食 欲 不 振 を 認 め , 第17病 日 に は 体 幹 部 に 斑 状 の 発 疹 を 認 め た . 薬 剤 の 関 与 が 強 く疑 わ れ た た め , す べ て の 内 服 薬 を 中 止 した . 薬 剤 中 止 後 , 食 欲 は 回 復 し, 発 疹 も 軽 快 した が , 第25病 日 に 黄 疸 の 出 現 を認 め た . 同 日の 血 液 検 査 でT-bilは7.5mg/dlと 増 加 し , 直 接 ビ リル ビ ン が 優 位 で あ っ た .AST131IU/l,ALT 281IU/lと 上 昇 し, 胆 道 系 酵 素 もAlp372IU/l, γ-GTP877IU/lと 著 明 に 上 昇 し て い た . ま た 血 中 ア ミ ラ ー ゼ も1109IU/lと 上 昇 を 認 め ,S/P比 は0.7と 低 く膵 由 来 ア ミ ラ ー ゼ の 増 加 と 考 え ら れ た . さ ら に リパ ー ゼ お よ び ト リ プ シ ン も 著 明 な 増 加 を 認 め た . 各 種 肝 炎 ウ イ ル ス マ ー カ ー , 自 己抗 体 は す べ て 陰 性 で あ り , 腫 瘍 マ ー カ ー も 正 常 範 囲 で あ っ た(Table1). 同 日 施 行 さ れ た 腹 部 超 音波 検 査 お よ び 腹 部CTで は 肝 お よ び 胆 道 系 に 異 常 は み ら れ ず , 膵 腫 大 や 浮 腫 性 変 化 も認 め ら れ な か っ た(Figure 2). そ の 後 , ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ や 血 中 ア ミ ラ ー ゼ は 順 調 に 低 下 を 示 す も,T-bilの 増 加 が み ら れ た た め , ursodesoxycholic acid (UDCA)を 投 与 し た . しか し, 減 黄 効 果 は 得 ら
れ ず ,黄 疸 は 遷 延 傾 向 を 示 した た め ,phenobarbi talを 追 加 投 与 し た と こ ろAlpお よ びγ-GTPは 一 時 的 に 上 昇 した が,T-bilは 著 明 な 改 善 が 得 ら れ た .
Figure 1. Clinical course.
Table 1. Laboratory data
入 院 第60病 日(黄 疸 発 現 よ り37日 目)に 腹 腔 鏡
下 肝 生検 が施 行 され た .肝 は著 明 な 胆 汁 う っ滞 像
を 示 し, 肝 表 面 に は 小 陥 凹 を 散 在 性 に 認 め た
(Figure 3). 肝 組織 像 で は小 葉 構 造 の 歪 み や グ リ
ソ ン鞘 域 の 細胞 浸 潤 は な く,小 葉 中心 部 付 近 に胆
汁 色 素 の 沈 着 お よび 点状 壊 死 が散 見 され た(Fig
ure 4),
第27病 日(発 黄 よ り3日 目)に 薬 剤 刺 激 リンパ
球 培 養 試 験(DLST)が
施 行 さ れ た が す べ て の薬
剤 が 陰 性 で あ っ た . 皮 膚 試 験 で はticlopidine,
pirenzepineに 陽 性 反 応 を示 した .
以 上 の 経 過 お よび所 見 よ り膵 障 害 を併 発 した 薬
剤 性肝 障 害 と診 断 した .
Figure 3. Laparoscopic findings show small de pressions on the liver surface and intrahepatic cholestasis.
Figure
2.
Abdominal
plain CT scan revealed
no findings
of extrahepatic
biliary
obstruction
(a). There was no swelling of the pancreas (b).
Figure 4. Histological findings of liver speci men show focal necrosis and bile plugs in the perivenular zone (HE stain, •~100).
II 考 察
多 数 の 医 薬 品 開発 と と もに薬 害 が増 加 し, なか
で も薬 剤 性 肝 障 害 は 多 く,塩 崎 ら1)の集 計 に よ る
と1971∼1990年 の20年 間 で11844例 の 報 告 が な さ
れ てい る .
薬 剤 性 肝 障 害 は , そ の発 生機 序 か ら中毒 性 の も
の と薬 剤 ア レル ギ ー性 の もの とに大 別 され る が ,
臨 床 的 に 問 題 とな る の は , ほ とん ど後 者 で あ り,
そ の診 断 基 準 と して 「
薬 物 と肝 」 研 究 会 案3)が 用
い られ てい る. 自験 例 で は 各種 検 査 所 見 よ りウ イ
ル ス性 肝 炎 お よび 閉 塞性 黄疸 は否 定 的 で あ り,(1)
薬 物 の服 用 開 始3週 間 後 に 肝機 能 障 害 を認 め た こ
と,(2)初発 症 状 と して 発 熱 ,発 疹 を 認 め た こ と,
(3)
末 梢 血 液 像 に 好 酸 球 増 加(8%)を
認 め た こ
と,(4)薬物 感 受 性 試 験(皮膚 試 験)が 陽 性 で あ っ
た こ とか ら 診 断 基 準 の 「
確 診 」 に 相 当 し,ticlo
pidineま た はpirenzepineが
陽 性 で あ った こ と か
ら, い ずれ かの 薬 剤 に よ る肝 障 害 で あ る と考 え ら
れ た . 厚 生 省 医 薬 品 副 作 用 情 報 に よ る と , 肝 臓 胆 管 系 障 害 の 頻 度 はpirenzepineが18319例 中10例 (0.05%)で 黄 疸 の 頻 度 は1例(0.005%)で あ る の に 対 し て ,ticlopidineは6813例 中 , そ れ ぞ れ 122例(1.79%),4例(0.06%)と 多 く , 副 作 用 の 発 現 頻 度 か ら み る とticlopidineの 可 能 性 が よ り 高 い と思 わ れ た .
Table 2. Review of the literatures of drug induced hepatitis and pancreatitis
薬 剤 性 肝 障 害 の 治 療 の 原 則 は 起 因 薬 剤 を 中 止 す る こ と で あ る が , 肝 内 胆 汁 う っ滞 の 病 像 を 呈 す る 場 合 はUDCAや 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン , phenobarbi talな どの 投 与 が 試 み ら れ て い る . 自 験 例 で は 特 にphenobarbita1の 投 与 が 有 効 で あ っ た . 同 薬 剤 は 酵 素 誘 導 に よ り 肝 細 胞 膜 のNa+K+-ATPase活 性 を 上 昇 さ せ て 胆 汁 酸 非 依 存 性 胆 汁 排 泄 を 促 進 す る と と も に ,UDP glucuronyl transferase活 性 を 上 昇 させ , ビ リル ビ ン の グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 を 増 加 さ せ る こ と に よ り 黄 疸 を 改 善 す る と い わ れ て い る4). 自 験 例 に お い て もphenobarbital投 与 後 , 一 時 的 にAlpや γ-GTPな ど の 胆 道 系 酵 素 の 上 昇 を 認 め た こ と か ら 酵 素 誘 導 に よ り ビ リ ル ビ ン 値 が 低 下 した と考 え ら れ た . 一 方, 薬 剤 性 膵 炎 は1955年 にZionら5)が コ ル チ コ ス テ ロ イ ドに 基 づ く急 性 出 血 性 膵 炎 を 報 告 し て 以 来 , 種 々 の 薬 剤 に よ る報 告 が 散 見 さ れ る が 未 だ 症 例 数 は 少 な い2). こ の 理 由 と し て , 発 生 頻 度 が 低 く , 典 型 的 な 膵 炎 の 症 状 を 示 さ ず , 単 に 高 ア ミ ラ ー ゼ 血 症 の み で 経 過 す る た め 臨 床 的 に 見 逃 さ れ る例 も あ る こ とな ど が あ げ ら れ て い る . 薬 剤 に よ る膵 炎 の 起 因 薬 剤 と してasparaginase,azathio prine,thiazides,valproic acidな ど が 報 告 さ れ て い る6)7). 薬 剤 性 膵 炎 の 発 生 機 序 と し てSteinberg8)は 起 因 薬 剤 を 中 毒 性 , ア レル ギ ー 性 , 機 序 不 明 な もの に 分 類 し報 告 して い る が , 未 だ 統 一 した 見 解 は 得
られ て お らず ,本 邦 報 告 例 で も約8割
は発 症 機 序
が不 明 で あ った2).
著 者 が検 索 した か ぎ りで はticlopidineお よ び
pirenzepineの い ず れ も薬 剤 性 膵 炎 あ るい は 高 ア
ミラ ー ゼ 血 症 を 惹 起 した との 報 告 は み ら れ な い
が , 自験 例 に お い て膵 お よび 胆 道 系 に 異常 な く膵
障 害 を来 す原 因 が な い こ と, また 二 次 的 に膵 障 害
を来 す よ うな肝 障 害 の先 行 は な く, 肝 障 害 と同時
に 発 症 した こ と よ り膵 障 害 の原 因 と して 薬剤 が最
も強 く考 え られ た .
薬 剤性 肝 障 害 と膵 炎 を 同時 に起 こ した報 告例 は
少 な く,検 索 しえ た範 囲 で は 自験 例 を含 め12例 で
あ った9)∼19)(Table2). 起 因 薬 剤 は 多 種 多 様 で
あ り,合 併 症 に 骨髄 抑 制 や 腎障 害 な ど を認 め 多 臓
器 障 害 の 部 分 症 状 と して発 症 す る症 例 が多 い 傾 向
を示 した .
肝 お よび 膵 臓 の 同 時 障 害 の発 生 機 序 につ い ては
ほ とん ど が不 明 で あ る が ,Nelis11)の報 告 例 は 薬
剤 性 膵 炎 に よ る膵 頭部 の浮 腫 の た め ,二 次 的 に総
胆 管 閉 塞 を来 し胆 汁 うっ滞 ・肝 障害 を認 め た との
こ とで あ る . ま た ,Deviereら17)の 症 例 はergo
tamineの 大 量 内 服 に よ り著 明 な末 梢 チ ア ノ ー ゼ
を認 め た こ とか ら,虚 血 性 変 化 に よる障 害 を推 察
して い る . 自験 例 の 発 生 機 序 と して は初 発 症 状 に
発 熱 ,発 疹 お よ び 好 酸 球 増 加 を 認 め た こ とか ら,
ア レル ギ ー性 機 序 の可 能 性 が 高 い と考 え られ た .
以 上膵 障 害 を合 併 した薬 剤 性 肝 障 害 の1例 を報
告 した .
結
語
膵 障 害 を伴 った薬 剤 性 肝 障 害 の1例 を経 験 した
の で若 干 の文 献 的 考 察 を加 え報 告 した .
文
献
1)塩 崎安子,鮫島美子:薬 剤性肝障害― 日本 におけ
る過去80年 間の薬剤性肝 障害例― . 日本 臨牀
1992,50:624-633
2)福 井 康,塩崎安子:本 邦 における薬剤性膵炎の
動向.日消誌1994,91:2157-2165
3)薬 剤性肝障害の判定基準案.第3回 「
薬物 と肝」
研究会記録 ,杜陵印刷,東京,1978,96
4)駒 田敏之,北見啓之,佐藤信紘:薬 物性肝炎―遷
延例 の薬物療法.臨牀消化器内科1993,8:
175-181
5) Zion MM, Goldberg B, Suzman M : Corti
cotrophin and cortisone in the treatment of scle roderma. Q J Med 1955, 24 :215-227
6) Frick TW, Speiser DE, Bimmler D, et al : Drug-Induced Acute Pancreatitis :Further Criti cism. Dig Dis 1993, 11 :113-132
7) Underwood TW, Frye CB : Therapy Update Drug-induced Pancreatitis. Clin Pharm 1993,
12 : 440-448
8) Steinberg W : Acute drug and toxin induced pancreatitis. Hosp Pract 1985, 15:95-102 9)西 福 幸二 ,高桜 芳郎 ,北 見啓 之,他:高 ア ミラー ゼ血 症 を伴 った消化 酵素 剤 に よる薬 剤性 膵障 害 の 1例 . 日消誌 1976,73:196
10) Freemann JS, Panebianco PS : Colchicine over dosage : Report of a case. J Am Osteopath As soc 1982, 82 : 252-254
11) Nelis GF : Nitrofurantoin-induced pancreatitis : Report of a case. Gastroenterology 1983, 84:
1032-1034 12)板 橋 司,竹 田喜 信 ,佐 伯 正 彦 ,他:肝 内 胆汁 う っ滞型 黄疸 に伴 った薬剤起 因 と思 われ る急 性無 痛性 膵 炎の1例 .胆 と膵 1983,4:1699-1705 13)刈 谷 方俊 ,小 西郁 生 ,川村直 之 ,他:薬 剤性 骨髄 お よび肝 機能 障害 ,膵 炎 を合 併 した絨 毛遺 残 に よ るDIC発 症 の一 症 例 .産 婦 人 科 の 進 歩 1983, 35:413-414
14) Lambrianides AL, Rosin RD : Acute pancreati tis complicating excessive intake of phenolph thalein. Postgrad Med J 1984, 60 : 491-492
15)正 田 良 介 , 下 條 え み , 林 茂 樹 , 他:サ ル フ ァサ ラ ジ ン に よ り著 明 な肝 障 害 , 皮 膚 症 状 , 及 び 高 ア ミ ラ ー ゼ 血 症 を 呈 した1例 . 日消 誌 1985,82: 2876
16) Stecyk O, Loludice TA, Demeter S, et al : Multiple organ failure resulting from intra venous abuse of methylphenidate hydrochloride.
Ann Emerg Med 1985, 14: 597-599
17) Deviere J, Reuse C, Askenasi R : Ischemic pan creatitis and hepatitis secondary to ergotamine
poisoning. J Clin Gastroenterol 1987, 9 : 350
0-352
18) Sastri SV, Diaz-Arias AA, Marshall JB : Can pancreatitis be associated with amiodarone hepa totoxicity? J Clin Gastroenterol 1990, 12:
70-77
19) Chevalier X, Awada H, Baetz A, et al : Dana zol induced pancreatitis and hepatitis. Clin
Rheumatol 1990, 9 : 239-241
論 文 受領 ,平成8年8月26日 受理 ,平成9年1月24日