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A case report of drug induced hepatitis and pancreatitis. Atsuya SHIMIZU, Mutsumi KOYAMA, Kouichi MIYAZAKI, Sinsei TAGAWA1), Koujirou TAKASE, Takeshi

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Academic year: 2021

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全文

(1)

―症例報告―

膵障害を併発 した薬剤性肝障害の1例

生1)高

幸 次郎

野赳2)

種3)

索 引用語:薬 剤性膵障害,薬剤性肝障害

1)三 重県 立志摩 病院 内科2)三 重 大学 医学部 第1内 科3)同 臨床検 査 医学

A case report of drug induced hepatitis and pancreatitis.

Atsuya

SHIMIZU,

Mutsumi KOYAMA, Kouichi

MIYAZAKI,

Sinsei TAGAWA1),

Koujirou TAKASE,

Takeshi NAKANO2), Yukihiko TAMEDA and Yoshitane KOSAKA3)

1) Department

of Internal Medicine, Mie Prefectural

Shima Hospital,

2) First Department

of Internal

Medicine, Mie University School of Medicine, 3)

Department of Laboratory Medicine, Mie University School of

Medicine

は じめ に

薬剤 に よる肝 障 害 は比 較 的 発 生頻 度 の 高 い副 作

用 で あ る の に対 し1),薬 剤 性 膵 炎 は近 年 , 注 目 さ

れ る よ うに な った が , その 報 告例 は少 な く,福 井

ら2)によ る と本 邦 で は1971∼1991年

の21年 間 に わ

ず か49例 で あ った . さ らに ,両 者 が 同時 に惹 起 さ

れ た とす る報 告 例 は きわ め て まれ で あ る.今 回 わ

れ わ れ は , ア レル ギ ー性 機 序 に よ り発 症 した と考

え られ た 薬剤 性 肝 障 害 お よび 膵 障 害 の1例 を経 験

した の で報 告 す る .

I症

患 者:71歳

,女 性 .

主 訴:左 不全 麻 痺 ,構 語 障 害 .

既 往 歴 , 家族 歴:特 記 す べ き こ とな し.

飲 酒 歴 , 輸 血歴:な

し.

現 病 歴:1990年

頃 よ り脳 動 脈 硬 化症 と診 断 され

近 医 に 通 院 して い た .1992年9月28日

頃 よ り徐 々

に左 上 下 肢 の 麻 痺 が 出 現 した た め , 当 院 を 受 診

し, 頭 部computed

tomography(以

下CT)に

脳 梗 塞 と診 断 され10月3日

入 院 とな った .

入 院 時 現 症:身

長148cm, 体 重42kg, 体 温36.2

. 脈 拍67/分 ,整 . 血 圧142/94mmHg.

意 識 清

明 . 結 膜 に 貧 血 ・黄疸 認 めず .聴 診 に て 心肺 に異

常 所 見 な し.腹 部 は 平坦 ,軟 で圧 痛 な く肝 脾 腫 も

触 知 せ ず . 神 経 学 的 に は 左 不 全 麻 痺 と 同 側 の Babinski徴 候 を 認 め た . 入 院 時 検 査 成 績:検 尿 お よ び 末 梢 血 に 異 常 な く, 生 化 学 検 査 で は 特 記 す べ き 異 常 は 認 め な か っ た . 頭 部CTで 右 内 包 に 小 梗 塞 巣 を 認 め た . 入 院 後 経 過:(Figure1):入 院 第4病 日 よ り ibudilast(Ketas(R))30mg/日 ,ticlopidine(Panal dine(R))300mg/日 ,pirenzepine(Karoderin(R))75 mg/日 の 内 服 が 開 始 さ れ た . 入 院 後 経 過 は 順 調 で あ っ た が , 第15病 日 に 軽 度 の 発 熱 , 食 欲 不 振 を 認 め , 第17病 日 に は 体 幹 部 に 斑 状 の 発 疹 を 認 め た . 薬 剤 の 関 与 が 強 く疑 わ れ た た め , す べ て の 内 服 薬 を 中 止 した . 薬 剤 中 止 後 , 食 欲 は 回 復 し, 発 疹 も 軽 快 した が , 第25病 日 に 黄 疸 の 出 現 を認 め た . 同 日の 血 液 検 査 でT-bilは7.5mg/dlと 増 加 し , 直 接 ビ リル ビ ン が 優 位 で あ っ た .AST131IU/l,ALT 281IU/lと 上 昇 し, 胆 道 系 酵 素 もAlp372IU/l, γ-GTP877IU/lと 著 明 に 上 昇 し て い た . ま た 血 中 ア ミ ラ ー ゼ も1109IU/lと 上 昇 を 認 め ,S/P比 は0.7と 低 く膵 由 来 ア ミ ラ ー ゼ の 増 加 と 考 え ら れ た . さ ら に リパ ー ゼ お よ び ト リ プ シ ン も 著 明 な 増 加 を 認 め た . 各 種 肝 炎 ウ イ ル ス マ ー カ ー , 自 己抗 体 は す べ て 陰 性 で あ り , 腫 瘍 マ ー カ ー も 正 常 範 囲 で あ っ た(Table1). 同 日 施 行 さ れ た 腹 部 超 音

(2)

波 検 査 お よ び 腹 部CTで は 肝 お よ び 胆 道 系 に 異 常 は み ら れ ず , 膵 腫 大 や 浮 腫 性 変 化 も認 め ら れ な か っ た(Figure  2). そ の 後 , ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ や 血 中 ア ミ ラ ー ゼ は 順 調 に 低 下 を 示 す も,T-bilの 増 加 が み ら れ た た め , ursodesoxycholic  acid (UDCA)を 投 与 し た . しか し, 減 黄 効 果 は 得 ら

れ ず ,黄 疸 は 遷 延 傾 向 を 示 した た め ,phenobarbi talを 追 加 投 与 し た と こ ろAlpお よ びγ-GTPは 一 時 的 に 上 昇 した が,T-bilは 著 明 な 改 善 が 得 ら れ た .

Figure 1. Clinical course.

Table 1. Laboratory data

  入 院 第60病 日(黄 疸 発 現 よ り37日 目)に 腹 腔 鏡

下 肝 生検 が施 行 され た .肝 は著 明 な 胆 汁 う っ滞 像

(3)

を 示 し, 肝 表 面 に は 小 陥 凹 を 散 在 性 に 認 め た

(Figure 3). 肝 組織 像 で は小 葉 構 造 の 歪 み や グ リ

ソ ン鞘 域 の 細胞 浸 潤 は な く,小 葉 中心 部 付 近 に胆

汁 色 素 の 沈 着 お よび 点状 壊 死 が散 見 され た(Fig

ure 4),

  第27病 日(発 黄 よ り3日 目)に 薬 剤 刺 激 リンパ

球 培 養 試 験(DLST)が

施 行 さ れ た が す べ て の薬

剤 が 陰 性 で あ っ た . 皮 膚 試 験 で はticlopidine,

pirenzepineに 陽 性 反 応 を示 した .

  以 上 の 経 過 お よび所 見 よ り膵 障 害 を併 発 した 薬

剤 性肝 障 害 と診 断 した .

Figure 3. Laparoscopic findings show small de pressions on the liver surface and intrahepatic cholestasis.

Figure

2.

Abdominal

plain CT scan revealed

no findings

of extrahepatic

biliary

obstruction

(a). There was no swelling of the pancreas (b).

Figure 4. Histological findings of liver speci men show focal necrosis and bile plugs in the perivenular zone (HE stain, •~100).

      II 考    察

 多 数 の 医 薬 品 開発 と と もに薬 害 が増 加 し, なか

で も薬 剤 性 肝 障 害 は 多 く,塩 崎 ら1)の集 計 に よ る

と1971∼1990年 の20年 間 で11844例 の 報 告 が な さ

れ てい る .

薬 剤 性 肝 障 害 は , そ の発 生機 序 か ら中毒 性 の も

の と薬 剤 ア レル ギ ー性 の もの とに大 別 され る が ,

臨 床 的 に 問 題 とな る の は , ほ とん ど後 者 で あ り,

そ の診 断 基 準 と して 「

薬 物 と肝 」 研 究 会 案3)が 用

い られ てい る. 自験 例 で は 各種 検 査 所 見 よ りウ イ

ル ス性 肝 炎 お よび 閉 塞性 黄疸 は否 定 的 で あ り,(1)

薬 物 の服 用 開 始3週 間 後 に 肝機 能 障 害 を認 め た こ

と,(2)初発 症 状 と して 発 熱 ,発 疹 を 認 め た こ と,

(3)

末 梢 血 液 像 に 好 酸 球 増 加(8%)を

認 め た こ

と,(4)薬物 感 受 性 試 験(皮膚 試 験)が 陽 性 で あ っ

た こ とか ら 診 断 基 準 の 「

確 診 」 に 相 当 し,ticlo

pidineま た はpirenzepineが

陽 性 で あ った こ と か

ら, い ずれ かの 薬 剤 に よ る肝 障 害 で あ る と考 え ら

(4)

れ た . 厚 生 省 医 薬 品 副 作 用 情 報 に よ る と , 肝 臓 胆 管 系 障 害 の 頻 度 はpirenzepineが18319例 中10例 (0.05%)で 黄 疸 の 頻 度 は1例(0.005%)で あ る の に 対 し て ,ticlopidineは6813例 中 , そ れ ぞ れ 122例(1.79%),4例(0.06%)と 多 く , 副 作 用 の 発 現 頻 度 か ら み る とticlopidineの 可 能 性 が よ り 高 い と思 わ れ た .

Table 2. Review of the literatures of drug induced hepatitis and pancreatitis

  薬 剤 性 肝 障 害 の 治 療 の 原 則 は 起 因 薬 剤 を 中 止 す る こ と で あ る が , 肝 内 胆 汁 う っ滞 の 病 像 を 呈 す る 場 合 はUDCAや 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン , phenobarbi talな どの 投 与 が 試 み ら れ て い る . 自 験 例 で は 特 にphenobarbita1の 投 与 が 有 効 で あ っ た . 同 薬 剤 は 酵 素 誘 導 に よ り 肝 細 胞 膜 のNa+K+-ATPase活 性 を 上 昇 さ せ て 胆 汁 酸 非 依 存 性 胆 汁 排 泄 を 促 進 す る と と も に ,UDP  glucuronyl  transferase活 性 を 上 昇 させ , ビ リル ビ ン の グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 を 増 加 さ せ る こ と に よ り 黄 疸 を 改 善 す る と い わ れ て い る4). 自 験 例 に お い て もphenobarbital投 与 後 , 一 時 的 にAlpや γ-GTPな ど の 胆 道 系 酵 素 の 上 昇 を 認 め た こ と か ら 酵 素 誘 導 に よ り ビ リ ル ビ ン 値 が 低 下 した と考 え ら れ た . 一 方, 薬 剤 性 膵 炎 は1955年 にZionら5)が コ ル チ コ ス テ ロ イ ドに 基 づ く急 性 出 血 性 膵 炎 を 報 告 し て 以 来 , 種 々 の 薬 剤 に よ る報 告 が 散 見 さ れ る が 未 だ 症 例 数 は 少 な い2). こ の 理 由 と し て , 発 生 頻 度 が 低 く , 典 型 的 な 膵 炎 の 症 状 を 示 さ ず , 単 に 高 ア ミ ラ ー ゼ 血 症 の み で 経 過 す る た め 臨 床 的 に 見 逃 さ れ る例 も あ る こ とな ど が あ げ ら れ て い る . 薬 剤 に よ る膵 炎 の 起 因 薬 剤 と してasparaginase,azathio prine,thiazides,valproic acidな ど が 報 告 さ れ て い る6)7). 薬 剤 性 膵 炎 の 発 生 機 序 と し てSteinberg8)は 起 因 薬 剤 を 中 毒 性 , ア レル ギ ー 性 , 機 序 不 明 な もの に 分 類 し報 告 して い る が , 未 だ 統 一 した 見 解 は 得

(5)

られ て お らず ,本 邦 報 告 例 で も約8割

は発 症 機 序

が不 明 で あ った2).

著 者 が検 索 した か ぎ りで はticlopidineお よ び

pirenzepineの い ず れ も薬 剤 性 膵 炎 あ るい は 高 ア

ミラ ー ゼ 血 症 を 惹 起 した との 報 告 は み ら れ な い

が , 自験 例 に お い て膵 お よび 胆 道 系 に 異常 な く膵

障 害 を来 す原 因 が な い こ と, また 二 次 的 に膵 障 害

を来 す よ うな肝 障 害 の先 行 は な く, 肝 障 害 と同時

に 発 症 した こ と よ り膵 障 害 の原 因 と して 薬剤 が最

も強 く考 え られ た .

薬 剤性 肝 障 害 と膵 炎 を 同時 に起 こ した報 告例 は

少 な く,検 索 しえ た範 囲 で は 自験 例 を含 め12例 で

あ った9)∼19)(Table2). 起 因 薬 剤 は 多 種 多 様 で

あ り,合 併 症 に 骨髄 抑 制 や 腎障 害 な ど を認 め 多 臓

器 障 害 の 部 分 症 状 と して発 症 す る症 例 が多 い 傾 向

を示 した .

肝 お よび 膵 臓 の 同 時 障 害 の発 生 機 序 につ い ては

ほ とん ど が不 明 で あ る が ,Nelis11)の報 告 例 は 薬

剤 性 膵 炎 に よ る膵 頭部 の浮 腫 の た め ,二 次 的 に総

胆 管 閉 塞 を来 し胆 汁 うっ滞 ・肝 障害 を認 め た との

こ とで あ る . ま た ,Deviereら17)の 症 例 はergo

tamineの 大 量 内 服 に よ り著 明 な末 梢 チ ア ノ ー ゼ

を認 め た こ とか ら,虚 血 性 変 化 に よる障 害 を推 察

して い る . 自験 例 の 発 生 機 序 と して は初 発 症 状 に

発 熱 ,発 疹 お よ び 好 酸 球 増 加 を 認 め た こ とか ら,

ア レル ギ ー性 機 序 の可 能 性 が 高 い と考 え られ た .

以 上膵 障 害 を合 併 した薬 剤 性 肝 障 害 の1例 を報

告 した .

膵 障 害 を伴 った薬 剤 性 肝 障 害 の1例 を経 験 した

の で若 干 の文 献 的 考 察 を加 え報 告 した .

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論 文 受領 ,平成8年8月26日 受理 ,平成9年1月24日

Figure  1.  Clinical  course.
Figure  2.  Abdominal  plain  CT  scan  revealed  no  findings  of  extrahepatic  biliary  obstruction  (a)
Table  2.  Review  of  the  literatures  of  drug  induced  hepatitis  and  pancreatitis

参照

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