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ICH Q3D EWG

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(1)

ICHQ3D元素不純物のガイドラインと

トレーニングマテリアルについて

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団

(国立医薬品食品衛生研究所客員研究員)

四方田千佳子

第14回医薬品添加剤セミナー 平成27年2月2日(東京),2月6日(大阪)

ICHQ3D元素不純物ガイドラインの開始の経緯

・従来の医薬品中の元素不純物の規制:重元素試験法 限度値:検出感度からPbとして総量5,10又は20ppmを設定 ・微量で重篤な有害事象を引き起こす元素の規制には不十分 ・近年の機器分析法の発達により、承認申請時にはより厳しい個別の元素規格を 設定する方向にある. EMA:元素触媒と元素試薬の規格限度値に関するガイドライン(2008年2月) Class1A(Pt, Pd),Class1B(Ir, Rh, Ru, Os),Class1C(Mo, Ni, Cr, V), Class2(Cu, Mn),Class3(Fe, Zn)

Pharmacopoeial Forum: Stimuli to the revision process, Vol.43(5) p1345(2008) General Chapter on Inorganic Impurities : Heavy Metals

Big4(As,Cd,Hg,Pb)を含む31元素について規制の提案

2009年4月USP Workshop開催 EP,JPからも参加して,規制に関わる事柄なので ICHのトピックとして取りあげるべきと提案,PDGも参加するICH EWGとなった. 2010. 6 タリン会議でEWG議論開始 2010.11 福岡会議 2011. 6 シンシナティ会議(プレステップ2-1文書で関係者の意見聴取) 2011.11 セビリア会議 2012. 6 福岡会議 2012.11 サンディエゴ会議(プレステップ2-2文書で関係者の意見聴取) 直前の電話会議でMetal を,Elemental へ変更 2013. 6 ブリュッセル会議 (7回目) ガイドライン全体の見直し 6月6日にサインオフし、ステップ2へ 日本 10月4日~11月29日まで意見募集 2013. 2~5 毎週電話会議でパブコメ対応を議論 2014. 5 ミネアポリス会議 (8回目) PDE値の修正、元素のクラス分け修正,リスクアセスメント部分の 記載修正後,ステップ4案ほぼ完成 その後:既存薬に関する取り扱いを明記,高容量注射剤の取り扱いを修正し、 MHLWは10月22日にポスタルサインオフ,SCの承認を経て, 12月16日にICHホームページに掲載 電話会議でトレーニングマテリアルの準備を開始,IWGの設立が認められた.

ICHQ3Dガイドラインの開始からサインオフまで

(2)

我が国のパブリックコメントの抜粋

・PDE値が高い場合にも,参考とすべき他のガイドラインを具体的に示して. ・先進治療医薬品(ATMP)が適用範囲外かどうかを述ベるべきである. ・他の投与経路でどのようにガイドラインの原則を適用するかについて, ガイダンスが必要. ・短期間の使用においてPDE値を超えた場合のサブファクターアプローチの例を 示して欲しい. ・製剤中の配合割合が0.1%以下となる添加物については,金属不純物を特定 する必要はないか?(配合量をゼロとして計算することになっている) ・評価により,金属不純物の量が管理閾値未満であると判断された場合には,そ れ以上の管理は必要 とさ れないが,対象とする金属不純物の量が将来にわ たって一貫性があり,予測可能であることを確認するために,定期的な検証 試験を実施することも可能である.(意味不明瞭であるため削除) ・英語版の“Herbal products”の定義は、活性物質として植物性原薬のみを含む 医薬品(最終製品)と理解し てよいでしょうか?

ステップ2からの主な変更点

・適用範囲 Q3Dの既存薬への適用は,ICHによりガイドラインが発出されて から 36ヶ月間は期待されない. ・元素不純物のクラス分け

Mo: クラス2A から クラス3へ, Se: クラス2A から クラス2Bへ Ni: クラス3 から クラス2Aへ GMP上の管理が必要とされる元素の属していたクラス4は削除された. (クラス4であった金属は、ガイドライン作成過程で検討されたことを明示 すたるためにその他の金属として記載が残された。) ・元素不純物のPDE値 ステップ2のPDE値は,参考とした論文の再精査などを経て大きく改訂された. ・その他の投与経路における安全性評価 基本的に経口剤のPDE値を使っ て,製剤特性に応じて値を減らす方針 ・PDE値よりも高い量の元素不純物を含む場合の妥当性 サブファクターアプ ローチの事例を記載 ・注射剤における元素不純物の安全性評価 一日投与量は最大2Lとする. ・多くのコメントへの説明を兼ねたトレーニングマテリアルの作成が必要。

Q3Dガイドライン構成

1.はじめに 2.ガイドラインの適用範囲 3.元素不純物の安全性評価 4.元素の分類 5.元素不純物のリスク評価と管理 6.元素不純物の管理 7.PDE とから濃度限度値の変換 8.スペシエーションその他 9.分析方法 10.ライフサイクルマネジメント 用語 付録1: 曝露限度値の設定方法 付録2: 元素不純物のPDE値 付録3: 個別の安全性評価 付録4: 事例を用いた解説-PDE値を濃度に換算する計算方法 解説事例-元素不純物の評価

(3)

はじめに

医薬品に混入する元素不純物はいくつかの起源に由来する. ・原薬の合成過程での意図的添加 ・不純物(製造機器との相互作用,製剤の各構成成分に含まれるもの) 医薬品製剤中の元素不純物は許容範囲内にコントロールされるべきである. ガイドラインは3つの部分からなる. ・元素不純物の毒性データの評価 ・毒性学的に懸念のある元素の 1日許容暴露量(PDE)の設定 ・製剤中の元素不純物量の管理へのリスクベースアプローチの適用 申請者は,PDE以下であれば,製造プロセスのコントロールにより可能で あっても,規制値をより厳しく設定する必要はない. このガイドラインで確立されたPDE値は,全患者の健康を考慮している. 元素が製剤の品質に大きな影響を及ぼす場合には,元素不純 物量をより少なく規制する必要があるかも知れない(原薬の元素触媒分解). 高いPDE値の元素では、医薬品品質の観点やその他のガイドライン(Q3Aな ど)を参考にするべきである. このガイドラインは製剤中の元素不純物量のリスクマネジメントの手法による 評価と管理のプロセスを示す。このプロセスによりリスクベース管理戦略を開発 するためのプラットフォームを提供する。 ガイドラインは新製剤(Q6A,Q6Bの定義に従うもの)と既存の原薬を用いた 新規製剤に適用される. 生薬,放射性医薬品,ワクチン,細胞の代謝物, DNAを成分とする 医薬品、アレルゲン抽出物、細胞、全血、血液の細胞成分、動植物由来の 生薬製剤、体循環に移行しない透析液及び薬理作用を目的として添加さ れた元素を含有する製剤.このガイドラインは遺伝子治療、細胞治療、 ティッシューエンジニアリングには適応されない。極によっては、これらの 製剤は、ATMPとして知られている。 著者注:生薬の定義はQ3Aと同じものが追記された 開発段階で臨床試験に用いられる製剤には適用されない. 市販製剤の製造工程が開発される段階では、新製剤中に含まれる元素 不純物を評価する際にはこのガイドラインの考え方が有用である. Q3Dの既存薬への適用は,ICHによりガイドラインが発出されてから 36ヶ月間は期待されない.

適用範囲

ステップ2からの変更,

サインオフ直前変更

3.1 元素不純物の経口製剤,注射剤,吸入剤における元素不純物の 安全性評価の原則

・元素不純物のPDE値を設定する際に用いた手法の詳細については付録1に示す. 詳細に議論されている. ・このガイドラインで取り上げられた元素は,科学論文中の公表データ,政府機関 による検討報告や研究,製剤に適用される国際規制基準及びガイダンス並びに 規制当局が発光する研究及び評価報告に記載の公知データに基づいて評価. ・このプロセスは,ICHQ3Cで用いられた原則に準拠している. ・PDE値の設定根拠とした重要な安全性評価試験の概要を付録3に示した. ・製剤中に存在する可能性の高い元素の酸化状態 ・ヒトに対する暴露及び安全性データ ・最も適切な動物試験 ・投与経路 ・明確なエンドポイント 最も長期の動物試験成績に基づいてPDE値を設定したが,短期間の試験成績に基づいた ものは根拠を示した. 吸入剤の場合には,微粒子よりも可溶性塩類の試験成績を優先して用いた.入手可能な データに基づき、呼吸器の局所作用あるいは全身に対する毒性評価によりPDEを決定した。 インハレーションのPDEでは、用量は24時間7日にノーマライズした。

3 元素不純物の安全性評価

(4)

3.1 元素不純物の経口,注射,吸入の投与経路ごとの安全性評価(続)

注射剤やインハレーションの安全性評価で、十分なデータが入手できな いか、データはあるが十分でない場合は、PDE値を経口剤のPDEから 求めるために、生物学的利用能に基づく修正係数を用いた。 modifying factor (修正係数) 経口での生物学的利用能<1% 修正係数 100 で除する 経口での生物学的利用能 ≥1% <50% 10 で除する 経口での生物学的利用能 ≥50% <90% 2 で除する 経口での生物学的利用能>90% 1 で除する 経口での生物学的利用能が不明な場合、インハレーションの曝露規制 が無い場合には、経口剤に対するPDEに基づいて、修正係数100で除 した。

3.元素不純物の安全性評価

3.2 その他の投与経路

PDE値は、経口剤、注射剤及び吸入剤以外の投与経路については十分な データが得られていないためPDE値を設定しなかった. 他の投与経路に対するPDEが必要な場合は、本ガイドラインのコンセプトに 基づいてPDE値を設定するために用いられる. 確立されたPDE値からの増加あるいは減少のプロセスには次のような場合が ある。 ・出発点として経口剤のPDE値を用いる。科学的な見地から注射剤や インハレーションが出発点としてより適切な場合もある。 ・投与経路により局所作用が期待される場合 ・局所作用の場合にはPDEの修正を考える。 ・PDEを設定するのに用いられた副作用と局所作用における 用量/曝露比を考慮する。 ・局所作用が期待されない場合にはPDEの修正はしない。

3 元素不純物の安全性評価

3.2 その他の投与経路(続)

もし可能であれば、目的とする投与経路による、対象元素の生物

学的利用能を評価し、PDEの確立された投与経路の生物学的利

用能と比較検討する。

・差が見いだされた場合には、確立されたPDEに修正係数を適用

する。例えば、局所作用が予想されない場合、経口投与による

生物学的利用能が50%で、目的とする投与経路の生物学的利

用能が10%であれば、修正係数5が用いられる。

もし新しいPDE値が、確立されたPDEよりも大きくなる場合、

製品品質に対する影響を考慮することが必要かもしれない。

3 元素不純物の安全性評価

(5)

3.3 PDE値よりも高い量を含む場合の妥当性

3.元素不純物の安全性評価

・ 投与回数が1日1回よりも少ない。・ 曝露期間が短い(例えば、30日以下)。 ・ 特殊な適応である場合(例:生命を脅かす疾病,医療ニーズがある疾病, 希少疾病) 削除変更部分:元素不純物量がPDE値を超えた場合は,ケースバイケースで リスクに基づいた考え方で個別に妥当性を示すべきである.

サブファクターアプローチ(WHO,2009;USEPA 2004)により 修正係数により,元素のPDE値が高くなる妥当性を示した。 事例1 修正係数F1~F5のうちF2が10である場合、 F2をトキシコキネティックス(TK)とトキシコダイナミックスに分けるとき、 TK修正係数は半減期と投与間隔により1~3.16に変化する。 事例2 もともと修正係数を用いていない場合でも、同様にTK修正係数を 乗ずることが適当な場合がある。 PDE値よりも高い元素不純物含量が許容される場合もある.このような場 合として,以下の条件が考えられるが、一例でありこれらに限定するもの ではない.

3.4 注射剤

3.元素不純物の安全性評価

ステップ2の記載

注射剤におけるPDE値は,投与容量にかかわりなく適用される.

新規記載

最大1日投与量が2 Lまでの注射剤は、最大1日投与量を用いて

PDE値から許容濃度を計算する。添付文書に記載されている

投与量あるいは一般的な臨床使用量が, 1日あたり2 Lを超える

製剤では(生理食塩水、ブドウ糖液、完全静脈栄養剤、洗浄用水

など)、PDE値からの許容濃度の計算に2 Lを用いる.

注:ヒトに対する水分の補給は最大1日2L程度という報告に

基づいて2Lが設定された.

4 元素不純物の分類

元素不純物は,PDE値と存在の可能性により分類されている. クラス 1 As, Pb, Cd, Hg 毒性が強く、意図的使用はあまり無く、鉱物性添加 剤などに由来することが考えられ、リスクアセスメント 評価が重要だが、必ず試験することを求めていない クラス 2A Co, Ni, V 医薬品中に存在する可能性が高く、すべての投与 経路で評価が必要なもの クラス 2BAg, Au, Ir, Os, Pd,

Pt, Rh, Ru, Se, Tl

天然に存在する可能性が低く、意図的に添加され た場合にのみ評価が必要なもの

クラス 3 Ba, Cr, Cu, Li, Mo,

Sb, Sn. 比較的毒性が低く、PDEが500μg/day以上で、経口 剤では評価を必要とされないが、注射剤,吸入剤で は評価が必要なもの その他の 検討元素

Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W, Zn.

ガイドライン作成時に評価を実施し、毒性が低いた めPDE値を設定しなかった元素で、他のガイドライ ンや各極の規制、最終製品の品質を考慮するもの

(6)

5 元素不純物の評価及び管理

5.1 一般原則

5.2 元素不純物の混入起源

5.3 評価-潜在的な元素不純物の特定

5.4 リスクアセスメントで考慮すべき元素

5.5 評価

5.6 リスクアセスメントプロセスの概要

5.7 バイオテクノロジー応用医薬品で特別に検討すべきこと

6. 元素不純物の管理

7. PDE値から濃度限度値への換算

5.1 一般原則

本ガイドラインの目的のために,評価プロセスは 特定,分析,評価及び管理の4つの段階で構成される. 特定:製剤に混入すると予想される元素不純物を明確にし、さらに起源を特定する。 分析:製剤中の特定の元素不純物について、混入する可能性を調査する。 評価:元素不純物の量の実測値、又は予測値と設定したPDE値を比較する。 管理:製剤中の元素不純物を低く抑えるための管理戦略を文書化し、実施する。

5 元素不純物の評価及び管理

製剤中の元素不純物の管理戦略は,ICH Q9に記載されている品質リスクマネ ジメントの原則を考慮すべきである.このリスクアセスメント評価は,科学的知見 及び原則に基づく必要がある.患者の安全性考察には,製剤及びその製造工程 の理解(ICH Q8及びQ11)を結び付けて行う必要がある. 申請者は,評価及び管理のアプローチを適切に文書化すべきである.評価の取 組み及び形式のレベルはリスクのレベルに応じて実施すべきであり,必ずしも原 則的なリスクマネジメントプロセス(広く認知されているツール及び/又は正式な 手順,例:標準業務手順書)を用いることを常に要求するものではない.

5 元素不純物の評価及び管理

5.2 元素不純物の混入起源

製剤の製法を考慮すると,元素不純物の混入起源は,いくつかの

幅広いカテゴリーがある.

・原薬,試薬,出発物質あるいは添加物の調製に至る反応又は

工程に,意図的に添加した元素が残留したもの(例:元素触媒).

・製剤の調製に用いられる原薬,試薬,水,出発物質あるいは添

加物中に存在することが既知,又は疑われるもの

・製造設備から原薬及び/又は製剤中に移行することが既知,

又は疑われるもの

・容器及び施栓系から原薬及び製剤中に溶出することが既知,

又は疑われるもの

(7)

5 元素不純物の評価及び管理

5.2 元素不純物の混入起源(続)

製剤の製造に用いられる典型的な一般的な原材料又は構成成分の例を示 す.評価の際には,製剤に及ぼす元素不純物のすべての寄与の程度を求め るために,これらの原材料,又は構成成分それぞれが持つ潜在的な寄与の 程度を考慮すべきである. 製造設備* 原薬 水** 包装及び 施栓系 添加物 製剤中の 元素不純物 *混入リスクは,製造工程の理解,設備の選択,設備の適格性試験及び GMP管理により軽減できる. **精製水,注射用水は,公定書の(EP,JP,USP)水の品質要件に従うことで軽減される.

5 元素不純物の評価及び管理

5.3 評価―潜在的な元素不純物の特定

意図的に添加した触媒又は試薬に由来する元素不純物: 元素不純物が意図的に添加された場合、リスクアセスメントが必要である。このカ テゴリーでは、可能性のある元素は同定されており、元素不純物の管理の手法は容 易に確認でき決定できる。 原薬や添加剤に存在する可能性のある元素不純物 意図的に添加されなくても、ある種の元素不純物は原薬や添加剤に存在するかも しれない。製剤中にこれらの元素を含む可能性はリスクアセスメントに反映するべき である。経口剤では、クラス1とクラス2Aの元素不純物を含む可能性を評価する。 注射剤や吸入剤では、クラス1、クラス2A,クラス3の元素を含む可能性を評価する必 要がある。 製造設備由来の元素不純物 寄与は少ないと考えられる.製造工程の知識、設備の選択、設備の適格性評価及 びGMP管理により、製造設備からの寄与を低く抑えることが可能である.この元素の 混入に関する評価は,類似した製造工程を用いる製剤の多くで適用することができ る.

5 元素不純物の評価及び管理

容器及び施栓系から溶出する元素不純物 製剤と包装容器の間に生じる可能性のある相互作用を理解した上で,科 学的根拠に基づいて元素の特定を行うべきである. 容器施栓系が元素を含まないことを示せる場合には評価は不要である. 固形製剤に元素が溶出する可能性はほとんど無いと考えられ,評価の必 要はない. 液剤あるいは半固形製剤では,溶出する可能性が高い.考慮すべき要因 としては以下のようなものがある. ・親水性/疎水性 ・イオン含量 ・pH ・温度(冷蔵と室温,製造条件) ・接触面積 ・容器/資材の組成,材質 ・最終滅菌 ・包装工程 ・資材の滅菌 ・保存期間

5.3 存在の可能性と重大性の考察

(続)

(8)

5 元素不純物の評価及び管理

5.4 リスクアセスメントで考慮すべき元素

表5.1 リスクアセスメントで 考慮すべき元素

経口 注射 吸入

Cd 1 yes yes yes yes

Pb 1 yes yes yes yes

As 1 yes yes yes yes

Hg 1 yes yes yes yes

Co 2A yes yes yes yes

V 2A yes yes yes yes

Ni 2A yes yes yes yes

Tl 2B yes no no no Au 2B yes no no no Pd 2B yes no no no Ir 2B yes no no no Os 2B yes no no no Rh 2B yes no no no Ru 2B yes no no no Se 2B yes no no no Ag 2B yes no no no Pt 2B yes no no no PDE<500μg/day

Li 3 yes no yes yes 250

Sb 3 yes no yes yes 90

Ba 3 yes no no yes

Mo 3 yes no no yes

Cu 3 yes no yes yes 300

Sn 3 yes no no yes Cr 3 yes no no yes 元素クラス 意図的 意図的添加なし 添加

5 元素不純物の評価及び管

5.5 評価

元素不純物の特定の結果、特定プロセスと製剤の検討から元素不純物が 検出されないか、又は1種類又はそれ以上の元素が特定される。元素不純 物が存在する場合、その混入起源は単独又は複数存在する可能性がある。 また、多くの元素不純物は、存在する可能性やPDE値を超える可能性などを 考慮して、対象から除外される。評価の正確性を期すために、潜在的な元素 不純物の量に関するデータが必要となる可能性がある。この評価のための データは、以下に示す多くの資料から得ることができる。なお、以下に示す資 料は一例であり、これらに限定するものではない。 ・既存の知見 ・公表論文 ・類似した工程から得られたデータ ・供給業者からの情報又はデータ・製剤の構成成分の分析 ・製剤の分析 PDEは製剤に対して設定されているので,管理手法の策定には,予想され るあるいは知られている元素不純物量をPDE値を比較する必要がある.これ にはいくつかの方法があるので,申請者はどのOptionが最も適切か, 元素不純物とその混入起源を合わせて考える必要がある.  元素不純物を特定するため、あらゆる情報、データを活用する アセスメントで検討すべき要素 ・更なる製法の検討で、元素不純物の除去を試みる ・天然での存在量はどの程度か ・特定のソースからの元素不純物量に関する知見  PDE値に対して実測値を比較するとき、管理閾値(PDE値30%)の考え方を 導入するが、次のバラツキは受け入れられるか考慮すべきである ・分析方法のバラツキ ・特定のソースでの元素不純物量のバラツキ ・製剤中の元素不純物量のバラツキ 申請時には、他に妥当な方法が無い限り、元素不純物量のバラツキの程度は、 組成物の、製造スケールの代表的な3ロット、あるいはパイロットスケールの 代表な6ロットのデータから得られる。 製剤中の元素不純物量が一貫して30%以下である場合には、 更なる管理は必要とされない。30%を超える場合はPDEを超えないか管理方法を 確立する。

5 元素不純物の評価及び管理

5.6 評価の概要

(9)

5 元素不純物の評価及び管理

5.7 バイオテクノロジー応用医薬品で特別に検討すべきこと

バイオテクノロジー応用医薬品では、原薬段階で安全性に懸念のあるレベルで 元素不純物が存在するリスクは低いと考えられる. 主として以下の要素に起因する . a) バイオ応用医薬品の製造では一般的に元素を触媒又は試薬として用いない. b) 流加培養法の工程で培地に微量の元素を添加するが,蓄積せず,その後の処理過程 で大幅に希釈/除去される. c) バイオ応用医薬品の製造で一般的に用いられるクロマトグラフィー,透析又は限外ろ過 /ダイアフィルトレーション(UF/DF)などの精製工程は,細胞培養/発酵段階又は製造 設備との接触により持ち込まれる元素を無視できるレベルにまで取り除く能力がある . バイオテクノロジー応用原薬までの段階で元素を管理するための特別な管理戦略は、通常 必要としない . ・バイオテクノロジー応用原薬の製造に合成的要素を含む場合(抗体-薬物複合体など)、 低分子成分に対して元素不純物の適切な管理を実施すること. ・元素不純物の混入起源(例:添加物)や他の環境に由来する混入起源が製剤の製造工程 に含まれるのであれば、バイオテクノロジー応用医薬品であっても元素不純物の管理につ いて考慮すべきである。 元素不純物のコントロールには,元素の存在量を減らすか,そのまま受け入れる かの決定,存在する元素のアセスメントで特定され,評価されたそれぞれの濃度な どが含まれる. アセスメントにより元素不純物量がコントロール閾値よりも低い場合には,それ以 上のコントロールは要求されない. コントロール閾値を超える場合には,設定した管理方法で,PDEを超えないことを 保証する必要がある. 製剤中の元素イオンをコントロールするためには,多くの管理要素や手法がある. ・元素不純物を減らすような,特異的,非得意的な精製ステップを通す、製造プロ セスの修正 ・製造工程の工程内あるいは上流における製剤中の元素不純物のコントロール の説明 ・原料(合成中間体や原材料)や添加剤からの元素不純物量の寄与を減らすた めの規格の設定 ・原薬の規格限度値の設定, ・製剤の規格限度値の設定 ・適切な容器包装の選択

6 元素不純物のコントロール

6 元素不純物のコントロール(続)

定期的試験をICH Q6Aに記載に従って元素不純物に適用できる。 承認申請書における元素不純物の管理の情報には、これに限らないが、 リスクアセスメントの概要、必要な適切なデータ、 元素不純物を制限するために設定された管理手法の記述などが含まれる。 Q6Aの定期的試験: ・出荷時の特定の試験を、ロット毎ではなく、予め定められたロット数毎に あるは予め定められた期間毎に行うことである。 ・事前に行政当局にその妥当性を示し承認を受ける必要がある。 (例: 経口固形製剤における残留溶媒の試験及び微生物学的試験) ・通常、承認後に適用される ・定期的試験を行うに当たって設定された判定基準に不適合であれば、 行政当局に報告し、ルーチン試験に戻すことが必要と判断されれば、 ロット毎の出荷試験を再開すべきである。

(10)

7 PDE値から濃度限度値への換算

オプション1:1日摂取量が10 g以下の製剤で,製剤成分中の元素に共通な許 容濃度限度値 1日摂取量を10 gとして算出する方法 PDE (μg/day) 濃度(μg/g) = (1) 製剤の1日摂取量(g/day) オプション2a:製剤の1日最大摂取量を用い、製剤成分中の元素に共通な許 容濃度限度値 オプション2b: 1日摂取量が決められている製剤に対する、製剤成分中の元 素の許容濃度限度値 構成成分中の元素の分布に基づいて許容濃度を設定する. 製剤の構成成分中に潜在的に存在すると特定された元素について、製 剤中の元素不純物の総量は、申請者が設定した最大許容濃度が存在す るとして、構成成分ごとの元素量を合計することで算出することができる。 (製剤のある成分中の元素の最大許容濃度をオプション1又はオプション 2aの限度値よりも高くすることができるが、製剤の他の成分の許容濃度を 低くすることで補うことになる) 製剤中や組成中の元素を評価するためには,PDE値を濃度に変換する必要がある. オプション2bの計算式 k = 製剤中のN個の構成成分のそれぞれの指標 Ck = 構成成分k中の元素不純物の濃度限度値(μg/g) Mk = 製剤の最大1日摂取量における構成成分kの質量(g) オプション3: 製剤において、各元素の最大許容濃度を求める方法 最終製剤で各元素の濃度を測定することもできる。 元素不純物の最大許容濃度は、式(1)を用いることにより, 製剤の最大1日総投与量(daily dose)から算出することができる。

7 PDE値から濃度限度値への換算(続)

k N k k M C day g PDE

 1 ) / (

スペシエーションとは、同位体比、電子(酸化)状態、錯体構造あるいは 分子構造によって定義される元素の特定の形態(IUPACの定義). ・ 同じ元素でも、スペシエーションが違えば、毒性が異なる場合、 元素不純物のPDE値は、製剤中に存在すると推測される化学種に ついて毒性情報を用いて設定されている . ・ 元素不純物の測定値は、リスクアセスメントにおいてトータル量として PDE値と比較する。申請者は、スペシエーションの情報は求められない。 ただし、そのような情報は、存在する元素不純物の状態が、 毒性評価に用いられたスペシエーションと異なって、より毒性が低い ことが示されれば、より高濃度に含まれることを正当化できる。

8 スペシエーション

(11)

元素不純物の測定は,それらの意図した目的に適した,適切な手順を 用いて実施する. 特に妥当性が示されない限り,リスクアセスメントの過程で特定された 個々の元素不純物に対して、適切な試験を実施する. 元素不純物の量を測定するには、薬局方収載の試験法又は適切に バリデートされた代替法を使用する.

:PDGにおける調和の動きはまだ始まっていない. USP, EPはすでに,一般試験法としてそれぞれ, <233> Elemental Impurities-Procedures

2.4.20. Determination of metal catalyst or metal reagent residues

を収載している. 国際調和は,USPが中心となって3局で進める予定.

9 分析操作

10 ライフサイクルマネジメント

ICH Q10で示された品質システムの要素及び経営陣の責任は

各ライフサイクルの段階における科学及びリスクに基づく

アプローチの使用を奨励するものであり,それにより製品ライフ

サイクルの全期間を通じて継続的改善を促進する.

付録1:曝露限度値の設定方法

本ガイドラインでの元素不純物の許容曝露レベルは、医薬品中の曝露限度値設定 の手順(Pharmacopeial Forum, Nov-Dec, 1989)及び化学物質のヒト健康に対するリ スク評価のためにIPCSが採用した方法(環境保健クライテリア 170, WHO, 1994)に 従って、PDE値を算出して設定した。これらの方法は、US EPA(IRIS)や US FDA (Red Book)などで用いられているものと同様の方法である。PDE値についてさらに 理解を深めるため、ここでその計算法の概略について説明する。 PDE値は、以下のように、最も適切な動物実験におけるNOEL又は最小作用量 (LOEL)から導かれる。 PDE=NOEL×ヒトの体重/[F1×F2×F3×F4×F5] F1=種間で外挿を行うための係数 F2=個体間のばらつきを考慮した係数 F3=毒性試験の期間が短い場合に適用する変数 F4=重篤な毒性、例えば、遺伝毒性を伴わない発がん性、神経毒性又は 催奇形性の場合に適用される係数 F5=NOEL が得られていない場合に適用する変数

(12)

付録 2 元素不純物のPDE値

経口製剤 注射剤 吸入剤 経口製剤 注射剤 吸入剤 クラス1 As 15 15 2 1.9 Rh2) 100 1000 10 1 1.4 Cd 5 5.0 2 6.0 2 3.4 Ru2) 100 1000 10 1 1.4 Hg 30 40 3 4.0 1 1.2 Tl 8 8.0 8 8.0 8 69 Pb 5 5.0 5 5.0 5 5.0 クラス3 Ba 1400 1300 700 1300 300 340 クラス2A Co 50 5 5.0 3 2.9 Cr 11000 1100 3 2.9 Ni 200 600 20 60 5 6.0 Cu 3000 1300 300 130 30 13 V 100 120 10 12 1 1.2 Li 550 780 250 390 25 クラス2B Ag 150 170 10 35 7 6.9 Mo 3000 180 1500 180 10 7.6 Au 100 130 100 130 1 1.3 Sb 1200 90 600 20 22 Ir2) 100 1000 10 1 1.4 Sn 6000 6400 600 640 60 64 Os2) 100 1000 10 1 1.4 Pd 100 10 1 1.0 Seはクラス2Aからクラス2Bへ移動 Pt 1000 10 1 1.4 Se 150 170 80 85 130 140 2 適切なPDE値を設定するには十分なデータが無いため,パラジウムのPDE値に基づいて設定した. Table A2.1金属不純物のPDE値 1)のステップ2からの変更点 金属 PDE(μg/day) 金属 PDE(μg/day) 1 表中のPDE値は,有効数字1または2桁に丸めた(μg/day)。10より小さいPDE値は、1桁とし、近い値に丸 めた。 10より大きなPDE値は1桁目は0か5に丸めた。 Moはクラス2Aからクラス3へ移動 Niはクラス3からクラス2Bへ移動 経口 製剤 注射剤 吸入 剤 経口製 剤 注射剤 吸入 剤 クラス1 Cd 5 2 2 Se 150 80 130 Pb 5 5 5 Ag 150 10 7 As 15 15 2 Pt 1000 10 1 Hg 30 3 1 クラス3 Li 550 250 25 クラス2 A Co 50 5 3 Sb 1200 90 20 V 100 10 1 Ba 1400 700 300 Ni 200 20 5 Mo 3000 1500 10 クラス2 B Tl 8 8 8 Cu 3000 300 30 Au 100 100 1 Sn 6000 600 60 Pd 100 10 1 Cr 11000 1100 3 Ir 100 10 1 Os 100 10 1 Rh 100 10 1 Ru 100 10 1 2 分類はセクション4に定義されている. 1 表中のPDE値は,有効数字1または2桁に丸めた(μg/day)。10より小さいPDE値 は、1桁とし、近い値に丸めた。 10より大きなPDE値は1桁目は0か5に丸めた。 Table A2.1元素不純物のPDE値1 金属 PDE(μg/day) 金属 PDE(μg/day)

付録3 個別の安全性アセスメント

ヒ素

序論 ヒ素(As)は環境中のいたるところにあり,食品,土壌,飲料水及び大気中に存在 している.無機ヒ素は三価(例:三酸化ヒ素,亜ヒ酸ナトリウム)又は五価(例:ヒ酸 ナトリウム,五酸化ヒ素,ヒ酸)で存在する.ヒトや哺乳動物におけるヒ素の有益な 生物学的機能は知られていない.この評価では,最も製剤に関係していることから 無機ヒ素に注目している. 安全性基準の根拠となった毒性 無機ヒ素には遺伝毒性はあるが、変異原性がないことが示されており,ヒトの発が ん物質として認知されている . 経口曝露時のPDE値 注射による曝露時のPDE値 ヒ素の経口曝露時の生物学的利用率は~95%である.したがって、PDE値は経口 曝露時のPDE値と同一 . 吸入曝露時のPDE値 参考文献

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付録4 事例を用いた解説-PDE値を濃度

に換算する計算方法

PDE×2.5/10 オプション1 表 A4.1 製剤成分の最大1日摂取量 原薬 0.200 微結晶セルロース(MCC) 1.100 乳糖 0.450 リン酸カルシウム 0.350 クロスポビドン 0.265 ステアリン酸Mg 0.035 ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 0.060 酸化チタン 0.025 酸化鉄 0.015 製剤 2.500 1日摂取量, g 構成成分 構成成分 金属 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 MCC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 乳糖 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 リン酸カルシウム 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 クロスポビドン 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 ステアリン酸Mg 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 HPMC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 酸化チタン 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 酸化鉄 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 最大1日摂取量(µg) 1.25 3.75 1.25 7.5 25 25 50 PDE(µg) 5 15 5 30 100 100 200 最大許容濃度(μg/g) 表 A4.2 表 A2.2から求めた許容濃度(均一な濃度及び1日摂取量10gと 仮定した場合)

付録4 事例を用いた解説-PDE値を濃度

に換算する計算方法

オプション2a 1日摂取量を最大摂取量 2.5g として算出 PDE (μg/day) 濃度(μg/g) = 製剤の1日最大摂取量(g/day) 表 A4.1 製剤成分の最大1日摂取量 原薬 0.200 微結晶セルロース(MCC) 1.100 乳糖 0.450 リン酸カルシウム 0.350 クロスポビドン 0.265 ステアリン酸Mg 0.035 ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 0.060 酸化チタン 0.025 酸化鉄 0.015 製剤 2.500 1日摂取量, g 構成成分 構成成分 金属 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 2 6 2 12 40 40 80 MCC 2 6 2 12 40 40 80 乳糖 2 6 2 12 40 40 80 リン酸カルシウム 2 6 2 12 40 40 80 クロスポビドン 2 6 2 12 40 40 80 ステアリン酸Mg 2 6 2 12 40 40 80 HPMC 2 6 2 12 40 40 80 酸化チタン 2 6 2 12 40 40 80 酸化鉄 2 6 2 12 40 40 80 最大1日摂取量(µg) 5 15 5 30 100 100 200 PDE(µg) 5 15 5 30 100 100 200 最大許容濃度(μg/g) 表 A4.3 1日摂取量が定められている製剤についての許容濃度(構成成 分中の濃度が同じと仮定した場合)

付録4 事例を用いた解説-PDE値を濃度

に換算する計算方法

濃度の実測値を基に、構成成 分中の各元素不純物の最大許 容濃度を,各構成成分で最大 許容濃度に到達しても、PDE値 を満たすことを保証するレベル で設定されている. オプション2b 構 成 成 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 <LoQ 0.5 <LoQ <LoQ 20 <LoQ 50 MCC 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ リン酸Ca 1 1 1 1 * 10 5 クロスポビドン 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ ステアリン酸Mg 0.5 0.5 0.5 0.5 * <LoQ 0.5 HPMC 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 酸化チタン 20 1 1 1 * 1 <LoQ 酸化鉄 10 10 10 10 * 2000 50 表 A4.4 構成成分中の金属不純物濃度(実測値)(µg/g) 濃度の実測値(µg/g) * リスクアセスメントにより、パラジウムは混入の可能性がないと特定されたため、定量結 果は求めなかった。 構 成 成 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 <LoQ 5 <LoQ <LoQ 500 <LoQ 750 MCC 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ 乳糖 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ リン酸Ca 5 5 5 35 * 70 80 クロスポビドン 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ ステアリン酸Mg 5 10 5 125 * <LoQ 100 HPMC 2.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ 酸化チタン 50 40 10 35 * 20 <LoQ 酸化鉄 50 100 50 200 * 5000 1200 最大許容濃度(μg/g) 表 A4.5 構成成分中の金属不純物の最大許容濃度 * リスクアセスメントにより、パラジウムは混入の可能性がないと特定されたため、定量結果は求 めなかった。

(14)

解説事例-元素不純物の評価

アセスメントの特定段階で,更なる評価が必要とされる7種の元素不純物が特定された.特 定された元素不純物のうち3種は,複数の構成成分中に認められた.申請者は,販売業者 からの情報及び利用可能な開発データを収集してリスクアセスメントを継続した. 個々の構成成分のデータをアセスメントプロセスの評価に適用し,表 A4.8に示す. 構 成 成 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni Pb As Cd Hg Pd V Ni 原 薬 0.2 ND 0.5 ND ND 20 <LoQ 50 0 0.1 0 0 4 0 10 MCC 1.1 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.11 0.11 0.11 0.11 0 0 0 乳 糖 0.45 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.045 0.045 0.045 0.045 0 0 0 リ ン 酸 C a 0.35 1 1 1 1 * 10 5 0.35 0.35 0.35 0.35 0 3.5 1.75 ク ロ ス ポ ビ ド ン 0.265 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.0265 0.0265 0.0265 0.0265 0 0 0 ス テ ア リ ン 酸 M g 0.035 0.5 0.5 0.5 0.5 * <LoQ 0.5 0.0175 0.0175 0.0175 0.0175 0 0 0.0175 HPMC 0.06 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.006 0.006 0.006 0.006 0 0 0 酸 化 チ タ ン 0.025 20 1 1 1 * 1 <LoQ 0.5 0.025 0.025 0.025 0 0.025 0 酸 化 鉄 0.015 10 10 10 10 * 400 50 0.15 0.15 0.15 0.15 0 6 0.75 合計 2.5g 1.2µg0.8µg 0.7µg0.7µg 4µg9.5µg 12.5µg 成 分 の 一 日 摂 取 量 ( g / d a y ) 表 A4.8 金属不純物のアセスメント-製剤中の金属不純物の総量への一日あたりの寄与に関する評価 成 分 ご と の 金 属 濃 度 ( 実 測 値 ) ( µg/g) 金 属 不 純 物 の 一 日 あ た り の 成 分 ご と の 摂 取 量 ,µg

解説事例-元素不純物の評価

申請者は、販売業者からの情報及び利用可能な開発データを収集してリスク アセスメントを継続した.結果の概要を、表 A4.9に示した. 1 2 3 4 5 6 7 8 金属 意図的な添加 ( 工程で使 用?) 天然に存在する金属不純 物及び/又は添加物又は 試薬中の不純物 製造設 備由来 容器及び施 栓系からの 溶出 金属不純物の 総量( µg/day) 金属不純物の量 のバラツキは許 容されるか 管理閾値 ( µg/day) 措置 As なし 全ての添加物及び原 薬中に認められる混在物 なし なし 0.8 はい 4.5 更なる管理 は必要なし Cd なし 全 ての 添加 物中 に認 められる混在物 なし なし 0.7 はい 1.5 更なる管理は必要なし Hg なし 全 ての 添加 物中 に認 められる混在物 なし なし 0.7 はい 12 更なる管理は必要なし Pb なし 全 ての 添加 物中 に認 められる混在物 なし なし 1.2 はい 1.5 更なる管理 は必要なし Pd 原薬の触媒 なし なし なし 4 はい 30 更なる管理は必要なし Ni 原薬の触媒 3種の添加物中に認めら れる なし なし 12.5 はい 60 更なる管理は必要なし V なし 3種の添加物中に認められる なし なし 9.5 はい 30 更なる管理 は必要なし 表 A4.9 アセスメント例-データ記入の方法

Q3Dに関連する USPの状況

・現行 一般試験法<232> Elemental Impurities—Limits と

<233> ELEMENTAL IMPURITIES—PROCEDURES は,

Parmacopoeial Forum 39(1) で,2014年5月1日から発効

するとされていたが,適用は延期された.

・その後,

ICH Q3D Step2

に基づいて改訂された <232> <233>

が, Pharmacopeial Forum 40(2) に掲載された.

・ 2014年10月:さらに<232> <233>を、the

ICH Q3D Step 4

規制値に合わせて改訂する.

・2014年11月:<231> Heavy Metalsが2015年12月1日に削除

され,医薬品各条での<231>の参照も削除される.

・2014年12月 最終的な<232> <233>は、 2015年6月に The

Second Supplement to USP 38-NF33に収載,

<231>の削除 と共に,2015年12月1日に適用する予定

42

(15)

・2013年7月に, the Committee for Medicinal Products for

Human Use (CHMP) は現行の EMA Guideline on the

specification limits for residues of metal catalysts or

metal reagents の,2013年9月1日から予定されていた

既存薬への適用を延期した.

・ EPの現行の5.20 Metal catalyst or metal reagent residues

は,Q3Dガイドラインに置き換えられる.

・ICHガイドラインで影響を受ける各条リストが2015年1月に発表

され、その改訂医薬品各条は 9th edition(2017年1月1日)に収

載予定.

・PDG(薬局方検討会議)は11月の会議で,元素不純物に関する

試験法のハーモナイズに合意し,原案の提示が待たれている.

Q3Dに関連する EPの状況

43

トレーニングマテリアル

IWG設置,3月末までに完成予定

目的:

ガイドライン本文には含めることができない詳細な内容について,

トレーニングマテリアルを作成,提供することにより理解を深める.

現時点で計画されている内容:  ガイドラインで提示されている以外の投与経路について  PDE値よりも高い限度値を設定することについて (間欠投与、短期間の投与)  ガイドラインで規定されている以外の元素不純物について  高容量注射剤について  リスクアセスメントの実施について  管理戦略の開発について  PDE値から濃度限度値の換算する方法について  ケーススタディ  FAQs

参照

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