海馬シナプス機能を下位領域間で比較する : 非侵襲的測定研究の可能性(<特集>脳機能計測と基礎心理学)

海 馬

シ

_{ナ プ}

ス

_機能

_{を 下}

_位

_{領 域}

_間

で

比

較

す

る

一

_{非 侵}

_襲

_{的 測 定 研 究}

_の

．

_{可能 性}

一

岡 　

田

隆

＊

上 智 大 学＊

Comparison

　

of

　

synaptic

　

function

　

in

　

hippocampal

　

subfields

一

_Prospects



_for



_noninvasive



_measurement



_of

　　　　　

human

　

hipPocampal

　

activity

一

Takashi

　

OKADA

＊

SoPhia

　

University

＊

　 　

In

　variQus 　neuroscientific 　studies 　the　

hipPocampus

　

is

　reported 　tQ　play　crucial 　roles　

in

　

dec

_｝

．

ara

−

tive　memory

．

　 The　hippocampus 　is　composed 　of　several 　synaptic 　fie！d　subdivisjons

，

　such 　as　the

dentate

　gyru

．

s

，

　

CA3

　and 　

CA1 ．

　

Synaptic

　plasticity　in　these　areas 　is　thought　to　be　a　candidate 　for　the

bio！ogicaL 　basis　of　memory 　function

，

　

In

　the 上ast　

decade

　there　

have

　

been

　efforts　to　elucidate 　the memory 　

functions

　of　each 　synaptic 　subfield 　by　using 　gene

−

manipulated 　animals 　and 　recombinant viral 　vcctor

−infected

　animals

．

　

The

　underlying 　circu_圭

t

　mechanisms 　

have

　

been

　studied 　

by

　electro

−

physiologicai　recordings 　

from

　the　

hippocampus

　of　the　animals

．

　

High

　spatial 　resolution 　

functional

MRI

　must 　

be

　used 　to　clear！y　define　the　activated 　areas 　within 　the　hippocampusof 　the　living　human

brain，

　and 　studies 　using 　a　

high

　resolution 　

irnaging

　system 　

for

　

that

　purpose 　

have

　recently 　begun 　to

appear

．

　 The 　_prospects　and 　challenges 　

for

　

future

　

integration

　Qf　animal 　and 　

human

　studies 　are

discussed，

Key

　words ：

hippocampus ，

　

dentate

　gyrus

，

　

CA3 ，

　CAI

，

synaptic 　plasticity

，

　functlonal　MRI

　 記 憶の生 理 心 理 学 的 研 究の課 題は

，

記 憶 機 能を担 う脳 部 位 （「記 憶 の座」）の同定と

，

記憶に対 応する脳 内 変 化 （「記 憶 痕 跡 」）の_{同 定}で あ る とい え る。 この双方に お け る 研 究が最 も進んで い る脳 部 位は海 馬で あ る

。

海 馬 摘 出に よ る健忘 症 患者の 事例_（

Scoville

＆ Milner

，

1957_）が古 く か ら知 ら れてお り

，

ま た

，

シ ナプス前 線 維に対す る高 頻 度 刺 激に よ り海 馬シ ナ プス 応 答が増 加しそ れ が長 期 的 に維持さ れ る現象 （長 期増 強）（

Bliss

＆

L

¢mo

，

1973

）を は じめ と する シ ナプス _可塑性は

，

記 憶に重要な役割を 果 た す海 馬に お ける伝達効 率の_{長 期 的 変 化}で あ ること か ら

，

記 憶 痕 跡にか か わ る もの で ある との期 待の も とに数 多くの研 究がな されて きた。

＊ _{Department 　of　PsychQlogy}

_，

_{Faculty　of　Human}

　Sciences

，

　Sophia 　University

，

　7

−

1　Kioi

・

cho

，

　

Chiyoda−

ku

，

　Tokyo 　IO2

−

8554

　E

−

mai1 ：0kadat ＠ sophia

．

ac

，

jp

　動 物の脳を用い た長 期 増 強の典 型 的な実験は

，

まず 海 馬シナプ ス前 線 維に配 置した刺 激 電 極を通 じ て比 較 的 弱 い_{電 気刺 激}を低頻度で _（た と え ば

10

秒に 1度の _頻度で） 与え

．

各 刺 激 時の シナプス後 細 胞の応 答を

，

シナ プス _部 に配 置 した記録電極を用い て_{検 出}しモ ニ _タ

ー

_する こと か ら始ま る。 毎回の シナ プス応答の大き さ が ほ ぼ安 定し た こと を確 認 し た後

，

長 期 増 強 誘 導の た めの刺 激を与え る。 多 くの場 合に は高頻度 電気刺激が その誘導の た め に 川い ら れ

，

高頻度の 電気刺激を 短時 間 （た と え ば 100Hz の_頻度の_刺激 を 1秒 間

，

そ れ を 1

〜

3回 ） 与え る とい う もの である。 そ の後

，

ま たシ ナプス応 答の モニ タ

ー

を続 け

，

高 頻 度 刺 激 前の シ ナ プ ス応 答と高 頻 度 刺 激 後の シナ プ ス応答との問で大きさ の比 較を行う

。

海 馬ス ラ イ ス標 本 を用いた実 験の場 合

，

高 頻 度 刺 激か ら

1

時 間 後におい て もシナプ ス応 答が増 大し た ま まであ れ ば

，

長 期 増 強の 誘 導が な さ れ た とみな さ れ ることが

一

_{般 的}である （よ り

18

基礎心 理学研 究　 第 28 巻　 第

1

号 詳しくは

，

岡田_（2005 _{）参 照 ）}

。

　海馬シナ プス応答の_{長 期増 強}が記憶 機能の 生物学 的基 礎といえる の か どうか を知る 目的で

，

長 期 増 強 誘 導に対 する阻害 操作ま た は促 進操作後の_{学 習 成績}につ い て検討 し た動 物 実 験が報 告さ れて い る。 長 期 増 強と課 題 成 績と の_間に正の_{相 関 関 係}の あ る こ とが示さ れ（

Morris，

　

An −

derson，

　Lynch

，

＆

Baudry ，

1986_；Tsien

，

　Huerta

，

＆

Tonegawa

_，

1996；Tang

，

　Shimizu _，　Dube _，　Ram 　pon

，

　Ker

−

chner

_，

　

Zhuo ，

　

Liu，

_＆

Tsien，1999

_）

，

い っ た ん発現 し た長

期 増 強を約 1H 後に元の 水 準の シ ナ プス応 答に戻 す 薬 理 的 操 作によっ て その動 物に逆 向 健 忘が生じ ること も明

ら かに なっ た （

Pastalkova，

　

Serrano，

　Pinkhasova

，

　

Wa1 −

lace，　

Fenton

，＆

Sacktor

，

2006

）

。

海 馬の長 期 増 強 が 記 憶

と関 連が あ る とい う考えにつ いて は

，

そ れに合致す る知 見 が

，

神 経 科 学 的 手 法による諸 研究 か ら得 られて い る と いえ る

。

　 し か し 近年

，

海 馬シナ プス可 塑 性の意 義につ い て

，

海 馬 全 体として で はなくその下 位 区 分ご とに理 解 しよ う と する研 究が行わ れ始め て い る

。

海馬は神経 細胞同士の結 合か らな る神 経 回 路 網であ りt 海 馬 外の神 経 細 胞との結 合

，

およ び 海 馬 内 部にお ける神 経 細 胞 同 士の結 合 が あ る。 つ ま り

，

海 馬に は複数の下 位 領 域が存 在す る。 これ ら下 位 領 域の う ち主 要 な もの に

，

歯 状 回

，CA3 ，

　

CA1

が 挙げ ら れ る。 興 奮 性シナ プス伝達 を 生 じ さ せ る経 路と し て

，

嗅 内 皮 質

→

歯 状 回

→

CA3

→CA1 →

海 馬 台

→

嗅 内 皮 質 とい う

一

方向性の _経路と

，

嗅 内 皮 質か ら

CAI

や

CA3

へ の_{直 接 的 入 力 経 路}

，CA3

_{錐 体 細 胞}か ら

CA3

錐 体 細 胞へ の連 合 性 結 合が知 られて い る （Figure　

1

）。 部 分 的に は戻 りの 経 路も あ る が

，

全 般 的には 海馬は

一一

方 向 性の信 号 伝 達を行 っ て おり

，

これ は双方向 性の信 号 伝 達を行う大 脳 皮 質と は著し く異なる特 徴で あ る

。

な お

，

石 塚 （2002 ）は

一

_連の _{解剖 学的研 究}に よ り， 海馬の 下 位領域間の結 合を 別々 の皮 質 領 域 間の結 合と して と ら え るの で は なく

，

同

一

_{皮 質 領域 内}の_{層間 結合}と して解 析すべ _{きで あ る と提 唱} して い る

。

　シ ナプス応 答の長 期 増 強は

．

お もに齧歯類を用い た実 験に よ り

，

どの_{海 馬 下 位 領 域}で も生 じる こ と が示さ れて い る。 すなわち

，

歯 状 同 領 域の シ ナプス

，CA3

領 域の シ ナ プス （歯 状 回 顆 粒 細 胞か ら の苔 状 線 維との シ ナ プ ス と CA3 錐 体 細 胞 同 士の シナプ ス）

，

　CA1 _{領 域}の シ ナ プ スの いずれの下 位 領 域に おいても

，

シ ナ プス前 線 維へ の 高 頻 度 刺激後 に長 期 増 強が 生 じ る（

Bliss，

　Co］lingridge

_，

＆

Morris，2007

）。 シナ プス可 塑 性の機 能的 意義にっ い て下 位 領 域 間で違い はあ る のか

，

また違いが ある と す れ ばそ れ を 生ん で い る生 理 的 基 盤 は何か

，

とい う問題 が 近年の

｛

EC

）

Figure　

1．

　Lirle　drawing 　of　coronal 　secti 〔）nof

　the　rat hippoca皿 pus

．

 Arrows show the

　

direction

　of　excitatory 　 signal　 trarlsmissiQn

．

　

Neurons

　

in

entorhinal 　cortex 　（

EC

）project 　to

　 the　dentate　

gyrus

_（DG _）

，

　

CA3

　and 　

CA1 ，

　and

　EC 　receives _projectionsfromCA　1〔via

　subiculum

_，

　not　shown _｝

．

　 Thc　granule　cells　of

　

DG

　pr〔〕

ject

　to　the　pyramidal 　ce］

ls

　of　

CA3 ，

　which 　then　

project

　to　the　

pyramidal

　cells　of

　CA1

．

　 Strong　associational 　connections 　exist 　within 　

the

　

CA3

　area

，

課 題と なっ て い る。 　こ の テ

ー

マ に関 して は

，

現 時 点で は

，

さ まざま な実 験 操作が 可能な勤物実 験によ る知見に_限ら れてお り

，

な か で も齧 歯 類 を 用い た研 究がほ と んど を 占め る。 本 稿で は

，

齧 歯 類 動 物 を対 象として これ まで用 い られて き た研 究法につ い ての_{概 略}を 述べ た あ と

，

シナ プス _可塑性の_機 能 的 意 義 を 下 位 領 域 別に調べ _{る研 究 が}

，

_{人 間 を対象と し} た非 侵 襲 的 測 定 法によっ て行わ れる可 能 性にっ い て考え る

。

動

物実

験に よ る アプロ

ー

チ例 　

1980

年 代 後 半 に遺 伝 子 欠 損 動 物の作 製 法が確 立 さ れ

，

あ る特 定の タン パ ク質を欠い たマ ウス の 行 動 変 化を 調べ るこ とにより， その タン パ ク質の機能を明らか に す る とい うア プ ロ

ー

チ が と ら れ始めた

。

1990 年 代に は

，

遺 伝 子発 現の ため のプ ロ モ

ー

タ

ー

を適 切に 選ぶ こ とで遺 伝 子 発 現に部 位 特 異 性を持た せ

，

あ る特 定の脳 部 位の_細 胞に お いて の みタン パ ク質の_操作 を行うと い っ た こと が 可能と なっ た

。

こ の方 法を 用 いる と

，

長 期 増 強に 必要な タンパ _ク質を

，

_{あ る海 馬シ ナ プス領 域 特 異 的に欠 損さ}せ ることに より

，

その シナ プス_領域だ け長 期増 強を阻害す ること がで き る （通常の シ ナ プス 応 答その もの は阻害さ れな い点が実 験上 重要で ある）。 さ ま ざ ま な学習 課 題に おけ る そ の遺 伝 子 改 変 動 物の_{成 績}を調べ る ことに よ り

，

各シ ナ プ ス領 域の可 塑 性が記 憶 機 能におい て果たす 役 割 を推 測し ようと い うア プ ロ

ー

チ である。 　 海馬の 興奮 性伝述 を担う主要な神 経 伝 達 物 質はグル タ ミン_酸で あ る。 グル タ ミン酸受容体のサ ブ タ イ プの

一

_っ NMDA 受容体 を 遺 伝 子 工 学 的 手 法に よ り 欠 損 させ る

と

，

NMDA 受 容 体を介 し た

Ca2

＋ 流 入 が長 期 増 強の誘 導 刺 激 とな る領 域 （歯 状 回シナプス

，

CA3

連 合 性シナプ ス

，CAI

シナプス）での 長期 増強が阻 害さ れ る。 適 切な プ ロ モ

ー

_タ

ー

を用い ることに より

，

シナプス領 域の いず れ か

一

つ で こ の

NMDA

受 容 体 欠 損 を 生 じ さ せ れ ば

，

領 域 特 異 的に長 期 増 強を阻 害す ることに な る。 こ の被 験 体 が成績 低下 を 示 す 記憶課 題の性質から

，

シナ プス可 塑 性 の機 能が下 位領域 別に示唆 さ れ る。

NMDA

受 容 体 欠 損 につ いて は

，

これ まで

CAI

錐 体 細 胞の _{み 〔}

Tsien

　et　a1

．

，

1996 ）

，CA3

錐体 細 胞のみ （

Nakazawa ，

　

Quirk

，

　

Chit・

wood

，

　Watanabe

，

　Yeckel

，

　Sun

，

　Kato

，

　

Carr，

　

Johnston，

Wilson，

＆ Tonegawa

，2002

）

，

歯 状 回顆 粒細 胞のみ （McHugh

，

　

Jones，

　

Quinn，

　Balthasar

．

　

Coppari，

　Elmqui9

．

　t

，

LowelL，

　

Fanselow ，

　

Wilson，

＆

Tonegawa ，2007

_）で

NMDA

受容 体を欠 損さ せ た場合の

，

マ ウス の学 習成績 低 下の性 質 を 調べ _{た研 究}が報 告 さ れて い _る。

　ま た

，

後天 的に遺伝子 導入 を 行 う方 法 も ある。

Okada ，

Yamada

，

　 Tsuzuki

，

　 Horikawa

，

　 Tanaka

，

＆

Ozawa

（

2003

）は

，

組 換えウィ ル ス ベ クタ

ー

を海 馬 下 位 領 域に局 所 的に感染 さ せ

，

あ るド位領域に限定 して長 期増強の強 さ を 変 化 させ た際の学 習 成 續 を 比 較 し た。

Ca21

透 過 型

AMPA

受容 体の サ ブユ ニ _ッ

1・

_{を 過}剰_{発 現 さ せ}

，

_局所 的 に

Ca2

＋ 流 入 量 を増 加さ せ るこ とによ

っ

て長 期 増強誘導 閾 値 を 下 げた

。

その結 果

，

CAI

へ の こ の操 作は水 迷 路 学 習 成 績を 上昇さ せ た が

，

歯 状 回へ の_操作は逆に成 績を低 ドさせる こと が示された。 ウ ィル ス ベ _{ク タ}

ー

_{の 種 類に} よっ て は細胞 死を誘 導す る 可能 性が あ る ため短期で終わ る学 習 課 題の選 定 等の工 夫が必 要にな る場 合 も ある が

，

ラ ッ トを被 験 体と し て 用い ること が で き る点

，

時 期 特異 性

・

部 位 特異性を持たせ るこ と が容易で あ る点で， 下位 領 域 別の解 析をするうえで の有 望な方法と言え る。 　な お

，

長 期 増強と学 習課 題 成 績との_{因 果関 係}を明 確に 示 し た動物 実験 は ほ と ん ど ない が， 近 年 報 告 さ れ た

Whitlock

，

　Heynen

，

　Shuler

，

＆ Bear （2006 ｝の研 究で は

，

即 座に習得が可能な受動 的回避学習を用い， 複数の電極 を用い た CA1 か らの記 録を行うこ とに よ っ て

，

学 習 誘 導 性の長 期 増 強の生 起が示されて い る。 こ の実 験に お い て は

，

ラ ッ ト

CA1

か ら同 時記録 し た別の電 極か ら は学 習 後に長 期 増 強で は な く 長期 抑 圧 （シナプス 応答 が 長期 的に減 じ ら れ た ま まにな る現 象 ）が記録 さ れ た もの も あっ た

。

つ ま り

，

伝 達 効 率 変 化の方 向性が 領 域 内におい て 異 なっ てお り

，

海 馬 ド位 領域を さ らに細か く 解析す る 必 要 性を示 唆して い る。 　以上の よ う に

，

あ る特 定の シ ナプ ス領 域の長 期 増 強を 操 作し た際の効 巣は

，

操 作さ れ る領 域に よ っ て異な る こ と が示さ れて い る。 し か しそ の

一

方で

，

歯 状 回

・

CA3

・

CA

　1い ず れの領 域の シナプ ス も

，

入 力 線 維へ の高 頻 度 刺激に よっ て長 期増強が誘導さ れ る とい う共 通性があ る。 どの よ うな神 経 回 路レベ ル の特 徴の違いが シナ プス 可 塑 性の_{機 能}差 を 生 む 可 能 性が あ るの か

，

とい う生 理 心 理学 的 研 究が今 後 必 要で あ り

，

そ の_{領 域 間}比較を 適切に 行 う に は

，

同

一

の実 験 者 が 同

一

の実 験 系 を 用いて全 下 位 領 域の解 柝を行うこと が 望 ま しいが

，

その よ う な 研 究 は 希で ある。 その少 ない例 と して

，

シナ プス伝 達に対 する 調 節物 質の作_用が領域ごとに異な るこ とを

，

同

一

の実験 条 件 下で示 し た研 究が あ る。 Suzuki ＆ Okada （2007

，

2009 ）はカ リウムチャ ネル 阻 害に よっ て誘 導さ れ る長 期 増 強に対 し

，GABA

（γ

・

ア ミノ酪 酸 ）入 力の_{効 果}が

，

歯 状 回 （貫通 線 維

一

歯 状 回 顆 粒 細 胞間シナプ ス） と

CA3

領 域 （苔 状線 維

一

CA3

錐 体 細 胞 間 シ ナ プス） とで は 正 反 対 と な ること を

，

ラッ ト海 馬ス ライス標 本 を 用い た電 気 生 理 学 的測定 に よ り明 ら かにした。 こ れ は

，

海 馬 全 体の

GABA

濃 度の高 低に よ

っ

て

，

長 期 増 強が生じ や す い シ ナ プ ス領 域 が 変 化 する こ とを 示 唆 した研 究で ある。 　以 上の よ う な

，

動 物お よ び その 脳標 本を対 象と し た実 験 手 法により

，

海 馬 下 位 領 域の可 塑 性の持っ機 能 的 意 義 の違いが 調べ _{ら れ て き た}

。

_{動 物 実 験は遺 伝 子工学 的な操} 作や電 気 生理学 的 測定が可能であ る点で 強力なアブm

一

チ法で あり

，

人 間 を 対 象とした研 究 だ けで は知 りえない 脳機能を私た ちに教えて くれ る。 し か し な が ら

，

心 理学 の 目標が人 間の心の解 明で ある な らば

，

これ らの動 物 実 験によ る知見 や そ れに基づ くモ デル が， 人間 に どの 程 度

．

一

_{般 化 可 能なのか とい う視 点 を 忘 れる}べ _きで は ない。 動 物 実験 か ら 示唆さ れ た 脳機 能が 人 間 に も当て は ま るの か どうか を， 人間を対象と し た非 侵襲 的脳機能測定 法によ り

，

部 分 的に で も検 証 すること は可 能で あ ろうか

。

非

侵

襲

的脳機

能

測 定 法に よ るア ブ囗

一

チの可 能 性 　 人 間の海 馬は側 頭 葉 内 側 部に位 置して い る ため

，

海 馬 の_{非侵襲 的機 能測定}を試み る場合

，

た と え ば大脳皮質の 活 動を記 録 する の に適 した EEG やNIRS 等の方 法を 用 い るこ と は で きず， fMRI を 用い るこ と に な る。 fMRI は 神 経 細 胞の 活 動が引き金と なっ て生じ る血 流 変 化に基づ く信 号で あ り

，

その 意 味では間 接 的な測度で あ る が

，

そ の_際の血管 収 縮や拡張を司るの は グ リア_{細 胞 （}ア X トロ サ イト）の_{酸 素 依 存 性 代 謝 活 動}で あ るこ と が 近年 明ら か にな っ て お り_（Gordon

，

　Mulligan

，

＆ MacNicar

，

2007 ；

Gordon ，

　Choi

，

　Rungta

．

　 Ellis

−

DaVies

，

＆ MacVicar _，

2008

_）

，

脳 機 能 測 定の根 拠 と なるカ ス ケ

ー

ドも明 確に なっ て き た

。

これ ま で

，

人間を研 究対 象と し た非 侵 襲 的

20

基 礎 心理学 研 究 　 第 28 巻 　 第 1号

測定に おい て 海馬 の活 性 を 調べ _{た 研 究 は あ る が （}

Eldri−

dge，

　 Knowlton

，

　Furmanski

，

　

Bookheimer ，

＆ Engel

，

2000 ；

Gais，

　

Albouy ，

　Bo！y

，

　

Dang −Vu ，

　

Darsaud ，

　

Des −

seilles

_，

　Rauchs

，

　

Schabus ，

　

Sterpenich，

　 Vandewa ！lc

，

Maquet

，

＆ Peigneux

，

2007 _；ShDhamy ＆ Wagner

，

2008

）

，

海 馬 下位 領 域ご との活性に言及 し た もの はほ と ん ど ない。 その理 由と して

，

海 馬 下 位 領 域 別の解 析の必 要 性が 現時 点で は ま だ広く 認 識 さ れ てい ない とい う 可能 性

，

お よ び機 能 画 像 法にお け る空 間 解 像 度の_{問 題}が挙げ られよう

。

しか し

，

3 テ ス ラ の 磁 場 を 用い て

，

人 間の偶 発学 習 時の _{海 馬 活 性}を下 位 領 域 別に解 析し た研 究が近 年 発 表さ れ た _（Bakker

，

　Kirwan

，

　Miller

，

＆ Stark

_，

2008 _）

。

歯 状回 （

dentate

　gyrus

，

　

DG

）と

CA3

に関 して は

，

そ れ ら の活 性 化を空 間 的に分 離で きた とは主 張せず

，

その領 域 の活 性 化 部 位を

“

DG

／

CA3

”

と 記載す る に と ど めて い る が

，

こ の _{研 究}で は

，CAI

や海 馬 台な どの _{ド位 領 域}の _{活 性} 化 を 区 別 して示 して い る

。

より 高 磁 場 を 用い た機 能 画 像 法が可能と な れ ば歯状 同と

CA3

と を区 別して _活性 化を 測 定で き る よ うにな る と思わ れ る し

，

動 物 実 験にお ける 海 馬 下 位 領 域ごと の解 析が さ らに進みモデル が確 立さ れ れ ば， その ような解 析に着 目する認 知神経 科 学 者の増 加 も期 待さ れ る

。

な お

，

形態研究に おいて は

，

高 磁 場を 用 い た

MRI

に より， 海馬の下 位領域の 形 態を従 来よりも 明 確に示 し た例がある

。

4 テス ラMRI を 用いて

，

海 馬の 各下位領域の_{加 齢変化}を解析し た例（

Mueller，

　

Stables，

Du

，

　

Schuff，

　Truran

，

　

Cashdollar，

＆ Weiner

，

2007 ）や

，

7テ ス ラ MRI に よ りさ らに明 瞭な画 像 化に成 功 し た例 （

Thomas ，

　

Welch ，

　

Niederhauser，

　

Whetsell，

　

Anderson ，

Gore

，

　 Avison

，

＆Creasy

，

20Q8 ； Theysohn

，

　 Kraff

，

Maderwald

_，

　Schlamann

，

　de　Greiff

，

　Forsting

，

　Ladd

，

Ladd ，

＆

Gizewski，2009

）が近 年 示さ れて い る

。

　空 間 解像度の問 題と は別に

，

シナプ ス可 塑 性に関 する 海 馬 下 位 領 域 別の _機能の_研究 を入 聞で試み る場 合

．

海 馬 シ ナ プ ス伝 達の程 度を断 続 的に記 録 する た めの手 法の確 立が必 要 とな るの も困 難さの

一

っ である。 動 物や動 物 脳 標 本 を 用い た実 験に おい て は

，

シ ナ プス伝 達の 大 きさ は

，

上 述の よ うに短い電気刺 激 （0

．

1 ミ リ秒な ど）を 入力 線 維に

…

定の低頻 度 （

10

秒お き な ど）で与え

，

その と き の シ ナプス 応 答 を毎回記録するこ とによっ て シナ プス伝 達効 率の _変化 を 知 るe 入間を対象 と し た 研 究 の場合

，

可 能 性が あ る と す れ ば

，

経 頭蓋磁 気 刺 激 法によ る海 馬へ _の 求 心 路 刺 激と機 能 画 像と を組み合わ せた実 験で ある と考 え ら れ る_。 ま た

，

空間的 記 憶を顕 著に利用する タ ク シ

ー

運 転 手に おい て

，

海馬の

一

部の サ イズが経 験 年数に従っ

て増大 して い る とい う 研 究 （

Maguire ，

　

Gadian，

　

John一

srude

_，

　

Good ，

　

Ashburner，

　

Frackowiak

_＆ Frith

，

2000 _）

から示 唆され るよ うに

，

形 態 的な可 塑 的 変 化が

，

繰 り返 しの学習経 験によっ て生 じ る ならば

，

学 習が引き起こす 脳 構 造の変 化とい う意 味で の 可塑 性が海 馬 下位 領 域 問で 異な る か否か を検 討 する研 究 も可 能かもし れ ない

。

こ の 目的のため に有 用と 思 わ れ る手法 と して

，

客 観的

・

自動 的な体 積 評 価 を口∫能にするボ クセ ル ベ

ー

ス の_形態 解 析 （voxel

−based

　morphometry _；

VBM

_）

，

_{神 経線維}の方 向を 画 像 化 する ための _{拡 散}テ ン ソル に よる評 価 （成 瀬

・

田 中

，2005

）が挙 げられるe 今 後の展望 　 海 馬の切片の_搆造 はラ ッ トも人 間もほぼ同 様であ り

，

両 動 物 種の脳の大 き さの違い に応 じたサ イ ズ差 しかない よ う に 見 え る た め

，

動 物 種 を 越 えて海 馬 機 能を

一

般 化す ることは比 較 的 容 易だ とい う考え方 もある。 しか し

，

よ り細 かい神 経 解 剖 学 的 所 見に関 して は

，

たとえば 人問の 海 馬

CAI

錐 体 細 胞 層はラ ッ トより も相 対 的に厚 く

，

ま た左 右の海 馬 を 結ぶ交 連 性の結 合は人 問の ほ うがラ ッ ト よ り も は る かに少ない とい っ た違い も 指摘さ れて い る ｛Amaral ＆ Lavenex

，

2007 _）。 人 間の海 馬の神 経 解 剖 学 的 解 析が さ ら に進めば

，

両種 間の違い が よ り 多 く指 摘 さ れ る吋能 性 もあ る。 シナ プス可 塑 性に関 する研 究は実 験 手 法 上の制 約 か ら 今 後 も動 物 実 験 を 中 心に進 む と考え ら れ る が

，

動物や動 物 脳ス ライス を用いた解 板に基づ いて 立て ら れ た各シナ プ ス領 域の情 報 処輝 にっ いて の仮 説 を

，

非 侵 襲 的 脳 機 能 測 定 法に よる人 闇 対 象の研究におい て部 分 的に で も確 認 することに は大き な意 味が あ る。 た とえ ば

，

類 似の刺 激を弁 別 すべ _き状況下で

，

NMDA 受 容体を歯状回特異的に欠損させ たマ ウ ス の場 合にパ _タ

ー

ン_{分 離 （pattern}separation ）機肯旨が損な わ れ た とい う研 究 （McHugh 　et　aL

_，

2007_）の後

，

人間を対象 と した_{非 侵} 襲 的 脳 機能測 定 法によ る研 究か ら も そ れに合 致す る結 果 が得 ら れ た （Bakker 　et　al

．

，

2008 ）とい うの は

，

両アプ ロ

ー

チ の連 携が見 ら れた好 例と言えよ う。 な お本 稿で は fMRI の可 能 性につ い て 論 じたが

，

動 物 実 験で 詳 細に判 明 して い る受 容 体 レ ベル で の シナプス可塑 性メ カニ ズ ム （た と え ば

CAI

領 域に お け る

AMPA

受 容 体の シ ナ プ ス 後 膜へ の トラフ ィ ッ キ ングな ど）に関 する知 見 を 用い

，

た と え ば あ る特定の 学 習の 成 績 と グル タミン酸受容体密 度との相 関を調べ る分 子イメ

ー

ジ ン グ を

PET

によっ て 行う とい っ た方 法も

，

動 物 実 験と人 間の_{実 験}と を結びつ け る口_{∫能 性を含}ん で い る

。

　ま た

，

動 物か ら人間へ の

一

般 化 だけ で な く

，

人 間 独 自 の 認 知 行 動 と海馬 との関 連 を 知 る う えで も

，

認 知神 経 科

学 的 研 究は期 待さ れ る。 特に海 馬は 官言的 記 憶にお け る 役 割 が 唱えら れて おり

，

他の 脳 部 位に比べ

，

_{言 語 が 関 与} す る 課題を 用い た 研究の意義が よ り 大 きい と考え ら れ る。 比較心 理学 的 観 点か らも

，

非 侵 襲 的 脳 機 能 測 走 法に よ る知 見の蓄 積が望ま れ る

。

勤 物 実 験の知 見 を人 間の非 侵襲 的機 能 測定で_確認 する とい う方 向に と ど ま らず

，

人 聞を対 象に し た実 験で提 唱 された仮 説を動 物 実 験に戻し て_詳細に調べ る と い う

．

方 向の_提携も可能に なるこ とで あ ろ う。 引 用

文

献

Amara

！

，

　

D．

，

＆

Lavenex ，

　

P ．

_（2007 _）

．

　

Hippocampal

　Neu

−

　roanatomy

．

　In　P

．

　Andersen _，　R

．

　Morris_，　D

，

　Amaral

，

　T

．

　Bliss

，

＆

J．

　OKeefe _（Eds

．

_）

，

　The　Uippocampal 　Book

．

　

Oxford

：

Oxford

　

University

　

Press．

　pp

．

37

−

l　l4

．

Bakker ，

　

A ．

，

　

Kirwan ，

　

C．

　

B．

，

　

Mtller，

　

M ．

，

＆

Stark，

　

C ．

　

E，

　

L ．

　 （

2008

）

，

．

Pattern

　separation 　

in

　the　

hurnan

　

hippocam −

　pal　CA3 　and 　derltate　gyrus

．

　Science

，

319

，

1640

−

　1642

．

Bliss

_，

　T

．

，

　Collingridge

，

　

G ．

，

＆

Morris，

　R

．

_（2007 _）

．

　

Synap ・

　tic　plasticity　

irl

　the　

hippoca

皿pus

，

　

In

　

P．

　

Andersen，

　 R

．

Morris

，

　

D ．

　Amaral

，

　T

．

　Bliss

，

＆

J．0

’

Keefe _（Eds

、

_）

，

　The　ffipPocamPal β oo 舟

．

　Oxford ；Oxford 　University

　

Press．

　pp

，

343−474 ．

Bliss

，

　

T ．

　

V ．

，

＆

Lemo ，

　

T ，

_（

1973

_）

，

　

Long −lasting

　potentia

−

　tion　of　synaptic 　transmission　

in

　the　

dentate

　area 　of

　the　anaesthetized 　rabbit 　following　stimulation 　of

　 the　perforant　path

．

_ノbu77iat　

Of

　Physiotogy _（1｝ondon _）

，

　

232 ，331−356．

E工dridge

_，

　 L

．

　L

．

，

　 Knowlton

，

　 B

．

　

J

．

　 Furmanski

，

　

C ．

　

S．

，

　

Bookheimer ，

　

S．

　

Y ．

，

＆

Enge1，

　

S．

　

A ．

_（

2000

_）

．

　

Remem −

　

bering

　episodes ：

Aselective

　role 　

for

　the　

hippocarn−

　pus　

dur

工ng 　retrieval

．

勲 敵  Neuroscience

，

3，

1149

−

　 1152

．

Gais，

　

S．

，

　

Albouy ，

　

G，

，

　Boly

，

M 、

，

　

Dang −Vu ，

　

T ，

　T

．

，

　

Darsaud ，

　

A ．

，

Desseilles

，

　

M ．

，

　 Rauchs

，

　

G．

，

　

Schabus ，

　 M

，

　

Sterpenich，

　V

．

，

　Vandewalle

，

　

G ．

，

　Maquet

，

　P

．

，

＆ Peig

−

　neux

．

　P

．

_（20Q7_）

，

　Sleep　transforms　the　cerebral 　trace

　of　declarative　memories

．

　Proceedings　of　the　

Na −

　tionag　

Acadenzy

_〔’

f

　

Sciences

　of　the　

United

　

States

　of

　胤η2¢％oα

，

104

，

18778

−18783．

Gordon ，

　

G ．

　R

．

，

　

Mul ．

ligan，

　

S、

　

J

，

，

＆

MacVicar ，

　

B ．

　

A ．

　 （2007 ）

．

Astrocyte 　control 　of　the　cerebrovascula

−

　ture

．

　

Gtia，55，12

】4

−

1221

．

Gordon ，

　

G ，

　

R ，

，

　

ChoL

　

H ．

　

B ．

，

　

Rungta ，

　

R ．

　

L．

，

　

EUis−Davies，

　

G ．

C ．

　R

．

，

_＆

MacVicar，

　B

．

　A

，

_〔2008 _）

．

　

Brain

　metaboli

．

sm

　dictates　the　polarity　of　astrocyte 　control 　over 　arte

−

　rioles

．

　

Nature，456 ，

745

−

749

．

石 塚典生 （

2002

）

．

大脳

．

辺縁 系の_細胞構_築と神 経 結 合　松

　本　元

・

小野 武 年 （編 ） 情と 意 の 脳 科 学　培 風 館 　pp

．

26−−44．

Maguire ，

　

E．

　

A ，

，

　

Gadian，

　

D ，

　

G ．

　

Johnsrude

，

1、

　

S．

，

　

Good ，

　

C ．

　

D ，

，Ashburner ，

　

J

，

，

　

Frackowiak ，

　

R ．

　

S．

，

_＆

Frith，

　

C．

　

D 、

　（

2000

）

．

Navigation

−

related 　structural 　change 　

in

　the

　hipPocampi 　of　taxi　drivers

．

　Proec・edings 　of　the　ATa

−

　tional　

Academ

_ツ of　

Scienc2S

　of　th_θ

bTniteal

　

States

_〔ゾ

　

Ame

γ

i

’

ca

，

97，4398−4403．

McHugh

．

　T

．

　

J，

，

　

Jones，

　M

，

　W

．

，

　

Quinn ，

　

J。

　

J．

，

　Balthasar

，

　N

．

，

　Coppari

，

　R

．

，

　Elmquist

，

∫

．

　K

．

，

　Lowel1

，

　B

．

　B

．

，

　Fanselow

，

　

M ．

S．

，

　

Wi

！son

，

　

M ．

　

A ．

，

＆

Tonegawa ，

　

S．

_（

2007

_｝

．

　

Dentate

　 gyrus　

NMDA

　 receptors 　 mediate 　 rapid　 pattern

　separation 　in　the　hipPocampal 　network

，

　Science

，

　

317，94・

凵

一

99．

Morris，

　

R ．

　

G ．

　

M ，

　

Anderson，

　E

．

，

　Lynch

，

　

G ．

　

S．

，

＆

Baudry ，

　M

．

〔1986）

．

Selective　

impairment

　of　learning　and

　

blockade

　 of ！ong

−

term potentiation　

by

an　

N −

　methyl

−

D

−

aspartate 　receptor 　antagonist

，

　 AP5

．

　

．

Vatzare

，

319

，

774

−

776

．

Mueller，

　

S．

　

G ．

，

　

Stables，

　

L．

，

　

Du ，

　

A ．

　

T ．

，

　

Schui

_『

。

　

N ．

，

　

Truran ，

　 D

．

，

Cashdollar，

　N

．

，

_＆Weiner

，

　M

．

　

W ．

_（2007 _）

．

　Measure

−

　ment 　of　hippocampal 　subfields 　and 　age

−

related

　changes 　with　high　resolution 　

MRI

　at　

4T ．

　

Neurobiol一

　α91y　of　

Aging ，

28

，719−726 ．

Nakazawa

，

　K

，

　

Quirk，

　M

、

　C

．

，

　Chitwood

，

　R

．

　A

．

，

　Wata

−

　nabe

_，

　

M ．

，

　

YeckeL

　M

，

　

E ，

　

Sun ，

　

L ．

　

D ．

，

　Kato

，

　

A ．

，

　

Carr，

　

C ．

　

A ．

，

Johnston

，

　

D ．

，

　

Wilson，

　

M ．

　

A ．

，

_＆

Tonegawa ，

　

S．

　（2002 ）

．

Requirement 　fQr　hippocampal 　

CA3

　NMDA

　receptors 　in　associative 　memory 　recall

．

　Science

，

　

297，211−218．

成 瀬 昭二

・

_{田 巾 忠 蔵 （}2005 ）

．

拡 散 強 調 画 像の_{可 能 性　最} 　新 医学， 60

，

952

−

₉₆₄

_．

岡田　隆（2005 ｝

．

脳と記憶 　岡田　隆

・

廣中 直 行

・

宮 森 　孝 史 （共 著 ） 生 理 心 理 学　サ イエ _{ン ス社　 pp}

．

61−

74

．

Okada ，

　

T ．

，

　Yamada

，

　

N ．

，

　

Tsuzuki，

　K

．

，

　

Horikawa ，

　H

．

　P

．

，

　 Tanaka

，

　K

．

，

＆

Ozawa ，

　S

．

_（2003 _）

，

　Long

−

term　_poten

−

　tiation　in　thc　hippocampa ！CAl 　area 　and 　dentate

　gyrus　plays　

different

　roles　

in

　sPatial 　

lea

「nin9

’

　Eu

・

r〔）

pean

／

bumaal

　of　

．

Veu

_γoscience

，17，

341−349．

Pastalkova

_，

　E

．

，

　Serrano

，

　P

．

，　Pj

．

nkhasova

，

　D

．

，

　Wa 工Lace

，

　E

．

，

Fenton，

　

A ．

　A

．

，

＆

Sacktor，

　

T ．

　

C．

_（

2006

_）

．

　

Storage

　of

　spatial　

information

　

by

　the　maintenance 　mecha

−

　nism 　of　LTP

．

　

Science，

313

，

1141

−

1144

．

Scoville

_，

　

W ．

　B

．

，

＆ Milncr

_，

　B

．

_（

1957

_）

．

　Loss　of　recent

　memory 　after　

bilateral

　

hippocampal

　

lesions

．

_ノbur

−

　nα

t

ρプ八Jeurology

，

　

Ndeuroszarge

勃y　and 　Ps）

・

chiatr ／i

，

20

，

　 11

−

21

．

Shohamy

，

　D

．

，

＆ Wagner

，

　

A ．

　D

．

_（

2008

_）

．

　Integrating

　memories 　

in

the　

human ．

　

brain

：

Hlppocampal −

　midbrain 　encoding 　of　overlapping 　events

．

．

Neuron

，

　 60

，

378

−

389

，

Suzuki，

　E

，

，

＆

Okada ，

　T

，

_（20e7 _）

．

　Regiona 上differences　in

　GABAergic 　nlodulation 　for　TEA

−

induced　synaptic

　plasticity　in　rat　hippocampal 　CAl

，

　CA3 　and 　den

−

　tate　gyrus

．

　Neuro∫cience 　Research

，

59

，

183

−

190

．

Suzuki，

　

E．

，

_＆

Okada ．

　

T ．

_（

2009

_＞

．

　

TEA −induced

　

long−

　term 　potentiation　at　hippocampal 　rnossy 　

fiber

−CA3

　 synapses ：Characteristics　of　its　i］iduction 　and 　ex

−

　Pression

．

　

Brain

　

Research，1247，21−27．

22

_geeitee#Myeg

28

_ts

_ag

1Il} Kerchner,

G.

A.,

Zhuo,

M.

Liu,

G,

&

Tsien,

J.Z.

(1999>.

Genetic

enhancement of learning and

mem-ory

in

mice. IVtiture,401,

63-69.

Theysohn,

J.

M.,Kraff,

O.,

Maderwald. S.

Schlamann,

M.

U.,

de

Greiff,

A.

Forsting,

M.,

tadd,

S.

C.

Ladd,

M. E.

&

GizewskL

E.R.

(2e09).

The

human

hippo-campus at 7T-z'nvivo

MRI,

HippocamPus, 19,1-7.

Thomas, B.P.,Welch, E.B,Niederhauser, B.D., Whet-sel],

W.

O.

Jr.

Anderson,

A.

W.,

Gore,

J.

C.

Avison,

M.

J.

&

Creasy,

J.

L.

(2008),

High-resolution

7T

MRI

of

the

human

hippocarnpus

invivo.

fournal

of

Mag-netic

Resonance

imaging,

28,

1266-1272.

Tsien,

J.

Z,,Huerta, P.T. & Tonegawa,

S.

(1996),

The

essential role of hippocampal

CA1

NMDA

receptor-dependent synaptic _plasticityinspatial memory.

Cett,

87,

1327-1338.

Whitlock,

J.

R.,I-Ieynen,A,

J,

Shuler,

M.

G.,

&

Bear,

M.

F.

(2006).

Learning

induces

long-term potentiation

inthe hippocampus. Science,313, 1093-1097.

-2008.

_11.

₂₈

_ptas,

_2009.

_4.

₇