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Treatment for Rheumatoid Arthritis in Elderly Patients to be Provided by Orthopedic Surgeons Satoshi ITO Division of Clinical Immunology, Advanced Bio

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Academic year: 2021

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第34回 学会寄稿

整形 外科 医 にお ける高齢 リウマチ患者 へ の対応

筑波大学大学 院人間総合科学研究科 先端応用医学専攻 臨床免疫学

伊藤

Treatment

for

Rheumatoid

Arthritis

in

Elderly

Patients

to be Provided

by Orthopedic

Surgeons

Satoshi

ITO

Division of Clinical Immunology, Advanced Biomedical Applications,

Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba

Abstract

The number of elderly patients with rheumatoid arthritis (RA) has been increasing as a result of Japan's aging society. Elderly patients with RA can be divided into those who grow old after the disease onset of average age and those prevail RA at an older age than normal. Elderly RA should be differentiated from polymyalgia rheumatica, remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema, and microscopic polyangiitis. Since elderly RA patients are likely to have many concurrent diseases such as renal insufficiency, diabetes mellitus, and old tuberculosis, surgical procedures as well as the appropriate dosages of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, disease modifying anti-rheumatic drugs, or biological agents should be carefully determined. In particular, attention should be paid to carefully monitor the patient's renal function since elderly RA patients often have a normal serum creatinine level despite of impaired renal function due to low muscular volume. Cystatin C may be a good marker of renal function since its blood level is not affected by sex and muscular volume. Mizoribine might be a good option for elderly RA patients with mild renal dysfunction since it dose not increase side effects and possibly effective due to the elevation of the concentration in the blood. Steroid hormones should be used in combination with drugs for the treatment of osteoporosis such as bisphosphonates, vitamin D3, and Vitamin K2. Vitamin D3 should be used while monitoring the urinary calcium excretion levels to prevent the occurrence of renal stones. The most important point when treating elderly RA patients is that a sufficient degree of cooperation is obtained by both orthopedic surgeons and internal physicians.

Keywords: elderly rheumatoid arthritis patients, renal insufficiency, tacrolimus, mizoribine, bisphosphonates

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は じ め に 高 齢 化 社 会 に と も な い 高 齢 の 関 節 リ ウ マ チ (RA)患 者 は 増 加 して い る もの と思 わ れ る6・25)。 第34回 日本 リウ マ チ 関 節 外 科 学 会 にお い て,モ ー ニ ン グ セ ミナ ー 「整 形 外 科 医 に お け る高 齢 リウ マ チ 患 者 へ の 対 応 」 の 発 表 の 機 会 を い た だ い た の で,そ の 内 容 を こ こ に ま と め 発 表 す る。 学 会 以 後 に 発 表 さ れ た デ ー タ も若 干 の 追 加 を 行 っ て い る。 高 齢 発 症RA患 者 の 関 節 痛 の 鑑 別 高 齢 者 のRA患 者 に は,成 人 発 症RA患 者 が 高 齢 化 した 場 合,60歳 以 上 で 発 症 す る 高 齢 発 症 RA患 者,さ ら に80な い し85歳 以 上 の 超 高 齢R A患 者 と が あ る。 高 齢 化 社 会 に と もな い,高 齢 発 症RA患 者 は 増 加 し て お り6),ま た,関 節 リ ウ マ チ 治 療 の 進 歩 に よ る予 後 の 改 善 に よ り,関 節 リ ウ マ チ患 者 に 占 め る高 齢 者 の 割 合 は,成 人 発 症 患 者,高 齢 発 症 患 者 を 合 わ せ,今 後 ま す ま す 増 加 す る も の と思 わ れ る25)。 高 齢 発 症RAと 鑑 別 す べ き 疾 患 と し て は リ ウ マ チ 性 多 発 筋 痛 症(PMR:polymyalgia rheumatica)とRS3PE(remitting seronega-tive symmetrical synovitis with pitting edema)症 候 群 が あ る。2007年4月 に 保 険 適 用 と な っ た 抗 環 状 シ トル リ ン ペ プ チ ド抗 体(抗 CCP抗 体)は,RAに 特 異 性 の 高 い 検 査 で あ り, RAで は 多 くの 症 例 で 陽 性 に な る一 方 で,PMR で は 陰 性 で あ る28)。PMRは,少 量 ス テ ロ イ ド 薬 で 劇 的 に治 る の で,こ れ を見 逃 さ な い こ とが 大 事 で あ る。 最 近 注 目 さ れ て い るRS3PE症 候 群 は高 齢 者 に 多 く,ス テ ロ イ ド薬 が 有 効 で あ る。 悪 性 腫 瘍 の 合 併 が 多 い の で,手 足 の む くみ が あ っ た 場 合 な ど は,内 科 に 紹 介 し,悪 性 腫 瘍 の 検 索 を す る こ とが 必 要 で あ る。 そ の 他 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎(MPA)の 鑑 別 も 重 要 で あ る 。 高 齢 者 で 関 節 痛 が あ る場 合 あ る い は 不 明 熱 を 起 こ した 場 合 な ど に は,ミ エ ロペ ル オ キ シ ダ ー ゼ ー抗 好 中球 細 胞 質 抗 体(MPO-ANCA)を 測 定 し,陽 性 の 場 合 は,膠 原 病 ・リウ マ チ 内 科 の 医 師 に 紹 介 す る こ と が 必 要 で あ る。MPO-ANCA測 定 時 に は 急 速 進 行 性 糸 球 体 腎 炎 疑 い の 病 名 が 必 要 で あ る。 高 齢RA患 者 の 特 徴 高 齢 発 症RAの 特 徴 は 表1に 示 す と お り で あ る12)。薬 剤 反 応 性 は 良 好 で あ る が12),副 作 用 が 発 現 しや す い の で 注 意 が 必 要 で あ る 。 筆 者 は, 高 齢 発 症RAよ り も成 人 発 症RAが 高 齢 化 し た 場 合 の 方 が 多 くの 問 題 を 抱 え て い る の で は な い か と 考 え て い る 。 成 人 発 症RA患 者 が 高 齢 化 し た 場 合,既 に ほ と ん ど の 抗 リ ウ マ チ 薬 (DMARDs)の 使 用 経 験 が あ る た め,残 りの 選 択 肢 が 少 な い こ と が 多 い。 ま た骨 破 壊 が 進 行 し, 日常 生 活 動 作(ADL)の 低 下 が 認 め られ る 。 さ らに 以 前 は,ス テ ロ イ ド薬 開 始 時 か ら骨 粗 鬆 症 治 療 薬 を 併 用 す る と い う概 念 が な か っ た た め, RAそ の も の あ る い は ス テ ロ イ ド薬 の 長 期 使 用 に よ る骨 粗 鬆 症 が 非 常 に 進 ん で い る。 そ して, 腎 機 能 な ど の 内臓 機 能 が 低 下 して い る た め,若 い 頃 使 用 して い た 薬 剤 を 減 量 しな け れ ば な らな い 場 合 が 多 い 。 村 澤 ら は,高 齢RA患 者 の 治 療 原 則 と して 重 要 な こ と は,苦 痛 を 除 去 し,残 存 機 能 を 活 用 し, リウ マ チ の 活 動 性 を 完 全 に 抑 え る こ と に こだ わ らず,あ る 程 度 好 き な こ と が で き る よ う な 生 活 を 目指 す こ とだ と指 摘 して い る14)。 表1高 齢 発 症 関 節 リウ マ チ の臨 床 的 特 徴 1.男 女 の性 差 が近 づ く 2.軽 症 例 が 多 く,良 好 な経 過 を と る 3.大 関節 を 中心 に発 症 4.リ ウ マ トイ ド因子 陽性 率 が低 い 5.疾 患 の活 動 性 と赤 沈 値,CRP値 がず れ る こ とが 多 い 6.病 勢 と関係 な く貧 血 が み られ る 7.日 常生 活動 作(ADL)低 下 が強 い 8.骨 折 が発 生 しや す い 9.抑 うつ傾 向 に な る 10.薬 剤 反 応 性 が良 好 11.薬 剤 の 副作 用 が 出現 しや す い

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高 齢RA患 者 の 手 術 高 齢RA患 者 の 手 術 適 応 は,持 続 す る 活 動 性 滑 膜 炎 や 破 壊 性 関 節 病 変 に よ り疼 痛,変 形,拘 縮 が 起 こ り,ADLが 著 し く低 下 し た と き や 寝 た き り と な る危 険 性 が 高 い と き で あ る 。 そ の よ う な 場 合 は,早 め に 内 科 医 か ら整 形 外 科 医 へ 紹 介 す る こ と が 大 切 で あ る。 手 術 時 に 大 事 な の は合 併 症 の チ ェ ック で あ る。 3ヵ 月 以 内 の 心 筋 梗 塞 の 既 往,ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス(Ccr)30ml/分 未 満 は相 対 的 禁 忌, 出 血 性 胃潰 瘍 は 禁 忌 で あ る 。 非 ス テ ロ イ ド性 抗 炎 症 薬(NSAIDs)に よ る潰 瘍 は全 く痛 み が な い こ と が 非 常 に 多 い の で,術 前 に 内 視 鏡 検 査 を 施 行 す る の が 好 ま しい 。 血 糖 に つ い て は,空 腹 時 血 糖 を200mg/d1以 下 に コ ン トロ ー ル す る こ と が 必 要 で あ るが,ス テ ロ イ ド性 糖 尿 病 は,朝 は血 糖 値 が 低 く,昼 か ら上 昇 す る こ とが 多 い た め3,4),可 能 な ら,1日 血 糖 あ る い は1日 尿 糖 を チ ェ ッ クす る の が 良 い 。 血 栓 性 疾 患 治 療 薬 の 術 前 服 薬 中 止 時 期 は,ワ ル フ ァ リ ン カ リウ ム は5 日前,ベ ラ プ ロ ス トナ ト リウ ム,塩 酸 サ ル ポ グ レ ラ ー トは1∼2日 前 と な っ て い る。 RA患 者 に お け る 手 術 後 の 腎 機 能 で あ る が, 中 園 ら は,RA手 術1,608件 中,術 後 明 らか に 腎 機 能 障 害 を 起 こ し た 例 は4例4件(0.2%)の み と 報 告 して お り16),術 前 術 後 の 輸 液 管 理 を 十 分 に行 え ば 腎機 能 の 悪 化 は 少 な い と考 え られ る。 RAに 対 す る 薬 物 治 療 DMARDsの 薬 効 と 安 全 性 を 表 し た リ ウ マ チ フ ロ ン テ ィ ア(RAの 診 断 及 び 診 療 の 向 上 を 図 る こ と を 目 的 と して 設 立 さ れ た 研 究 グ ル ー プ) の 図(図1)に よ る と メ ト ト レ キ サ ー ト (MTX)は 効 果 は高 い が,安 全 性 で は 中 間 で あ り,サ ラ ゾ ス ル フ ァ ピ リジ ン や ブ シ ラ ミ ン は, 薬 効 と安 全 性 の バ ラ ンス が 良 い と い え る。 一 方, ミゾ リ ビ ン(MZR),ア ク タ リ ッ トや オ ー ラ ノ フ ィ ンは 効 果 は 低 い が 安 全 性 は 高 い こ と が 示 さ れ て い る。 RAの 治 療 は 以 前 は ス ミス の ピ ラ ミ ッ ド方 式 で,基 礎 療 法 の 後,NSAIDsか ら ゆ っ く り治 療 し て い く方 法 が と られ て い た22)。 し か しRAは 発 症 後 早 期 に 関 節 破 壊 が 進 行 す る こ とが わ か り, 我 が 国 で も2003年8月 に,早 い 段 階 でMTXな ど の 強 い 薬 剤 を 使 用 す る と い う積 極 的 治 療 へ の 転 換 が 発 表 さ れ た 。 そ して2004年,厚 生 労 働 省 研 究 班 か ら 「診 断 の マ ニ ュ ア ル とEBMに 基 づ く治 療 ガ イ ドラ イ ン」 が 発 行 さ れ,そ の 中 で DMARDsの 推 奨 度 が 示 さ れ た13)(表2)。 た だ 図1抗 リウ マ チ薬 の 薬 効 と安 全 性

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表2抗 リウ マ チ薬 の 種 類 と使 い方 し,レ フ ル ノ ミ ドは,予 想 で き な か っ た 間 質 性 肺 炎 の 発 現 が 認 め られ た た め,次 回 改 訂 時 にA に残 る か ど う か は疑 問 で あ る。 高 齢 患 者 に 対 す るMTXの 使 用 2005年2月,MTX服 用 に よ り134名 が 死 亡 し た こ と が 報 道 さ れ た 。MTXの 重 篤 な 副 作 用 と して は 血 液 障 害,肝 障 害,間 質 性 肺 炎 な ど が あ る。 間 質 性 肺 炎 は,腎 機 能 に 関 係 な く発 現 す る た め,咳 が 出 た ら服 用 を 中止 す る よ う患 者 に しっ か り伝 え て お くこ と が 大 事 で あ る 。 ま た 既 往 の あ る人 は禁 忌 で あ る。 整 形 外 科 医 が 聴 診 器 に よ りFinecrackle(パ リパ リパ リ音)を 聞 き取 る こ と や,X線 撮 影 に よ り診 断 す る こ と は 日常 臨 床 で は 困 難 な の で は な い か と思 わ れ る 。KL-6 を 測 定 し,服 用 前 に カ ッ トオ フ値500U/mlを 超 え て い た 場 合 は,呼 吸 器 内 科 に そ の 旨 紹 介 す る と 良 い 。KL-6測 定 に 際 し て は 間 質 性 肺 炎 (の 疑 い)の 病 名 が 必 要 で あ る。 MTXの 国 内 で の 副 作 用 報 告 に よ る と,1999 年3月 か ら2006年12月 ま で にMTXと の 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 死 亡 症 例 は241例 報 告 さ れ て い る26)。死 亡 症 例 に お け る副 作 用 発 現 時 の 年 齢 は,60歳 以 上 が 多 く89%を 占 め,半 数 以 上 の54 %が70歳 以 上 で あ っ た 。MTX2mg/週 以 下 の 低 用 量 の 投 与 で も死 亡 した 例 が14例 存 在 し, 低 用 量 で あ っ て も 十 分 な 注 意 が 必 要 で あ る 。 MTXと の 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 死 亡 症 例 が, 197例 で あ っ た 段 階 で27),骨 髄 抑 制 に よ る 死 亡 症 例(26例)を 検 討 した 結 果,腎 障 害 合 併 あ る い は 腎 機 能 検 査 値 異 常 の あ る患 者(こ こ で は血 清Cr1.2mg/dl,BUN20mg/dlを 超 え る 値 を 異 常 値 と して い る)が 多 く認 め ら れ た 。MT Xは 主 に 腎 臓 か ら排 泄 され る た め,腎 機 能 が 低 下 して い る と蓄 積 して 副 作 用 が 起 こ りや す くな る。 高 齢 者 で は 腎 機 能 が 低 下 して い る こ とが 多 い の で,腎 機 能 を 評 価 し,減 量 や 中 止 も考 え る こ と が 重 要 で あ る。 ま た,伊 藤 らは,24時 間 ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ンス が 正 常 で あ った に もか か わ ら ず,わ ず かMTX4mg/週 の 使 用 で 汎 血 球 減 少 を き た した76歳 の 女 性 リ ウ マ チ 患 者 を 報 告 し て い る8)。腎 機 能 が ま っ た く正 常 で も高 齢 者 で は 骨 髄 抑 制 が お こ りや す い こ とを 念 頭 に 置 い て お か ね ば な らな い 。 腎 機 能 の 指 標 通 常 腎 機 能 の 指 標 と して 用 い られ る 血 清 ク レ ア チ ニ ン(Cr)は,簡 便 な マ ー カ ー で は あ る が,個 体 の 筋 肉 量 に 左 右 さ れ る と い う欠 点 が あ る。RA患 者 は,筋 肉 量 の 少 な い 中 高 年 女 性 が 多 い た め,血 清CrはRA患 者 の 腎 機 能 評 価 に 適 さ な い と考 え られ る。 女 性RA患 者 の 血 清Cr値 別 の 平 均 実 測Ccr値 を 示 し た20)(図2)。 血 清Cr 0.9mg/dlはCcr50ml/分 に相 当 す る 。 従 って Crが1.0mg/dlを 超 え た ら か な りの 注 意 が 必 要 で,MTX服 用 の 場 合 は 中 止 す べ き で あ る。 腎 機 能 を 推 定 す る の に,体 重,年 齢,血 清Cr か らCcrを 計 算 す るCockroft-Gaultの 式 が あ る。 しか し大 渕 らは 実 際 にCcrを 測 定 して 比 較 した と こ ろ,RA患 者 は 筋 肉 量 が 少 な い の で,計 算 式 を 使 用 した 値 よ り も実 際 の 値 が 低 くな り,こ の 式 が 適 用 で き な い こ と を 報 告 して い る’8)。 2005年10月 に シ ス タ チ ンCが 保 険 適 用 さ れ た。 シ ス タ チ ンCは 内 因 性 の 糸 球 体 濾 過 機 能 の 指 標 で あ り,性,筋 肉 量 に 左 右 さ れ に くい 利 点 を 持 つ 。MTXを 高 齢 者 に 投 与 す る 際 は,シ ス タ チ ンCを 測 定 し,投 与 量 の 調 節 を 行 う の が 良 い と 思 わ れ る。 腎 機 能 低 下 疑 い の 病 名 が 必 要 で,3 ヵ月 に1回 の み 測 定 が 可 能 で あ る 。

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タ クロ リ ム ス タ ク ロ リム ス は,1984年 筑 波 山 の 土 壌 か ら分 離 した 放 線 菌 よ り発 見 され,各 種 移 植 に 適 応 が 認 め られ て お り,2005年4月 に はRAで 承 認 さ れ た 。 自 施 設 に お け る65歳 以 上RA患 者 のCRP 推 移 を 示 す(図3)。 有 効 性 は 高 い が,効 果 の 発 現 は 遅 く,半 年 経 過 後 よ う や くCRPが 陰 性 化 して き た 症 例 も あ る。 効 果 発 現 が 遅 い と き に, 安 易 に 増 量 す る と過 度 の 免 疫 抑 制 作 用 が 起 こ る お そ れ もあ る た め,特 に 高 齢 者 で は 注 意 が 必 要 で あ る。 血 中濃 度 測 定 が 保 険 で 認 め られ た の で, 血 中濃 度 を 測 定 す る こ とが 望 ま し い。 自験 例 で あ る が,関 節 痛 の 非 常 に 激 し い75歳 図2血 清Cr値 別 のCcrの 比較(女 性) (新潟 大 学 医 学 部 保 健 学 科 中 野 正 明 教 授 の ご許 可 を い た だ き掲 載) 図3タ クロ リム ス投 与 症 例(高 齢 者:65歳 以 上)のCRP推 移

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の 症 例 に,タ ク ロ リム ス1mg/日 の 投 与 を行 っ た と こ ろ,CRPの 低 下 が 認 め られ た が,疼 痛 の 改 善 が な い と の 患 者 の 訴 え が あ っ た た め2 mg/日 に増 量 し た と こ ろ,カ ン ジ ダ に よ る 食 道 炎 を発 症 し,食 欲 低 下 を 招 い た 。 カ ン ジ ダ は フ ル コ ナ ゾ ー ル 投 与 に よ り改 善 した が,RAに 対 して はMZR 75mg/日 を 投 与 し,そ の 後 カ ン ジ ダ の 再 発 も な くCRPも 陰 性 化 した 症 例 を 経 験 して い る。 本 剤 は 薬 物 相 互 作 用 が 多 い の で,併 用 薬 に は 注 意 が 必 要 で あ る 。 高 カ リ ウ ム 血 症 を き た す こ と が あ る の で,カ リウ ム保 持 性 利 尿 薬 投 与 中 の 患 者 で の 使 用 は 禁 忌 に な っ て い る。 カ ル シ ウ ム 拮 抗 薬 の 内,ニ フ ェ ジ ピ ン,ニ ル バ ジ ピ ン な ど と は 併 用 注 意 で あ る。 しか しベ シル 酸 ア ム ロ ジ ピ ン と は 相 互 作 用 の 報 告 は な い 。 ま た ア ンギ オ テ ン シ ンII受 容 体 拮 抗 薬 も相 乗 効 果 は な く使 用 しや す い。NSAIDsに よ る 消 化 器 潰 瘍 に 対 して 使 用 さ れ る プ ロ ト ンポ ンプ ・イ ン ヒ ビ タ ー の 中 で,オ メ プ ラ ゾ ー ル と は併 用 注 意 で あ る 。 ラ ン ソ プ ラ ゾー ル は タ ク ロ リム ス の 添 付 文 書 に は 併 用 注 意 の 記 載 は な い が,相 互 作 用 が あ る こ とが 報 告 さ れ て い る5)。一 方 ラ ベ プ ラ ゾ ー ル ナ ト リ ウ ム で は 相 互 作 用 の 報 告 は な い5)。 本 剤 に は,間 質 性 肺 炎 の 副 作 用 の報 告 が な か っ た た め,当 初 間 質 性 肺 炎 を 合 併 して い る 症 例 に 多 く使 用 され る こ と が 予 想 さ れ た 。 承 認 後 間 質 性 肺 炎 増 悪 の 報 告 が あ り,2006年10月 慎 重 投 与 と な った の で 注 意 す る 必 要 が あ る。 タ ク ロ リム ス の 使 用 成 績 調 査 で は,投 与 症 例 の 年 齢 は65歳 以 上75歳 未 満 が35.8%,75歳 以 上 が12.3%で あ り比 較 的 高 齢 者 に 多 数 投 与 さ れ て い る こ と が 示 さ れ た2)。副 作 用 に 関 して は,高 齢 者 で 副 作 用 全 体 の 発 現 率 が 高 く(65歳 未 満 35.5%vs65歳 以 上44.7%,p=0.001),タ ク ロ リム ス 血 中 濃 度 が 高 値 の 症 例 で 副 作 用 全 体 の 発 現 率 が 高 か っ た2)。 ま た タ ク ロ リ ム ス 開 始 時 に 腎 機 能 異 常 を 有 した 症 例 で は 副 作 用 全 体 の 発 現 率 が 高 か っ た(腎 機 能 異 常 な し38.4%vs腎 機 能 異 常 あ り50.3%,p=0.005)。 副 作 用 の 種 類 別 で は,腎 機 能 障 害 の 発 現 は高 齢 者 に 多 く(65歳 未 満6.1%vs65歳 以 上10.2%,p=0.012),耐 糖 能 障 害 の 発 現 も高 齢 者 に 多 か っ た(65歳 未 満 3.9%vs65歳 以 上8.1%,p=0.002)。 ま た 重 篤 な 有 害 事 象 に 関 して も,高 齢 者 で 頻 度 が 高 か っ た(65歳 未 満5.7%vs65歳 以 上9.3%,p=0.016)。 高 齢 者 に お け る タ ク ロ リ ム ス 使 用 時 に は,感 染 症,腎 機 能 障 害,耐 糖 能 障 害 に 注 意 を す べ き で あ る。 生 物 学 的 製 剤 現 在 本 邦 で 使 用 可 能 な 生 物 学 的 製 剤 は イ ン フ リキ シ マ ブ と エ タ ネ ル セ プ トの2剤 で あ る。 両 剤 と も極 め て 強 力 な 効 果 を 示 す が,感 染 症 に は 十 分 注 意 す る必 要 が あ る。 イ ン フ リキ シ マ ブ の 全 例 調 査 で は65歳 未 満 と 比 較 して,65歳 以 上 で 有 意 に 細 菌 性 肺 炎 の 発 症 率 が 高 い こ とが 報 告 され て い る24)。エ タ ネ ル セ プ トはMTXの 併 用 な し で 単 独 で の 使 用 も可 能 な た め,高 齢 者 へ の 使 用 も試 み られ は じめ て い る が,多 数 例 で の 臨 床 効 果 と副 作 用 が 明 ら か に な る ま で は や は り慎 重 に使 用 す べ き で あ る。 高 齢 者 で は,生 物 学 的 製 剤 を 使 用 す る 際 は リス ク を 十 分 に検 討 し,患 者,患 者 家 族 に説 明 を す る 必 要 が あ る と思 わ れ る 。 高 齢RA患 者 に 対 す る ア ク タ リ ッ トや ミ ゾ リ ビ ン の 使 用 Nagaokaら は,軽 度 か ら 中 等 度 の 高 齢RA患 者20例 に,ア ク タ リ ッ ト300mgを48週 間 投 与 し 高 い 改 善 率 を 認 め,ま た 高 齢 発 症RA患 者 で も, 若 年 発 症RA患 者 が 高 齢 化 し た 場 合 で も有 効 で あ っ た と 報 告 し た15)。ア ク タ リ ッ トは 副 作 用 が 比 較 的 少 な い の で,高 齢 者 に お い て は 使 用 を 考 慮 す る 価 値 の あ る 薬 剤 で あ る。 MZRの 市 販 後 調 査 の デ ー タ1)(図4)に よ る と,65歳 以 上 と未 満 で,副 作 用 発 現 率 に 差 が 認 め られ ず,高 齢 者 に比 較 的 安 心 して 使 用 で き る 薬 剤 と考 え られ る 。 自験 例 で あ るが 男 性1例, 女 性4例 のRA患 者(平 均72.6歳)にMZR150 mg/日(分3)を 投 与 し た 。 罹 病 期 間 は 平 均 16.6年 と長 く,様 々 なDMARDsの 使 用 歴 が あ る が,副 作 用 や 無 効 に よ り,他 の 選 択 肢 が ほ と ん ど な く,Stage,Classも 進 行 し た 症 例

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図4ミ ゾ リ ビ ンの市 販後 調査 結 果

有 効 性 評 価 項 目 の 内,「 患 者 に よ る関 節 の 痛 み 」,「患 者 に よ る病 気 全 般 の 印 象 」,「医 師 の 評 価 」,「CRP」 が 揃 って お り,4項 目中3項 目以 上 で 開 始 時 と比 較 し,50%以 上 改 善 した もの を 「著 明 改善 」,20%以 上 改善 した もの を 「改 善」, そ れ以 外 を 「不 変 ・悪化 」 と した。

(Stage IV5例,Class III4例,Class IV1例)

で あ っ た 。 全 例 血 清Crは 正 常 で あ っ た が,シ ス タ チ ンCは 上 昇 し て い た(表3)。MZRの 投 与 に よ りCRP,赤 沈 の 著 明 な 改 善 が 認 め ら れ た(図5a,b)。1例 途 中 でCRPの 上 昇 が 認 め られ た た め,患 者 に確 認 した と こ ろ,昼 の 服 用 を 忘 れ る と い う こ と で あ っ た の で,朝100mg夕 50mgの 投 与 に変 更 し た。 こ れ に よ りCRPの 低

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表3ミ ゾ リ ビ ン投 与 症例 の 背 景

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図5bミ ゾ リ ビン投 与 症 例 のRF推 移 表4ミ ゾ リ ビ ン投 与 症 例 の経 過 、 ミゾ リ ビ ン血 中濃 度 下 が 認 め ら れ た(図5a,b)。 各 症 例 の 経 過 を み る とNSAIDsや ブ シ ラ ミ ンの 中 止 が で き た 症 例,皮 下 結 節 が 消 失 した 症 例 も あ っ た(表4)。 今 回 は レ トロ ス ペ ク テ ィ ブ な 解 析 で,VASや 疼 痛 関 節 数 を 計 測 して い な か っ た た め,筑 波 大 の 倫 理 委 員 会 に 申 請 し,シ ス タ チ ンCとMZR の 血 中 濃 度,腫 脹 関 節 数,疼 痛 関 節 数,VAS を 解 析 す る プ ロ ス ペ ク テ イ ブ ス タ デ ィを 開 始 し て い る 。 私 達 は,ル ー プ ス 腎 炎 に お い てMZR 投 与 後2∼3時 間 の 血 中 濃 度 が0.66μg/mlを 超 え た 症 例 で 有 効 で あ った と報 告11)して い るが, 上 記 自験 例RA患 者 で のMZR血 中 濃 度 は0.87∼ 1.61μg/mlで あ り,シ ス タ チ ンCが 高 値 な 症 例 で は 血 中濃 度 が 上 昇 し,MZRがRAに 対 し有 効 で あ る こ とが 示 唆 さ れ た(表4)。 超 高 齢 者 に は,骨 粗 鬆 症 治 療 薬 を 併 用 し,ス テ ロ イ ドを 増 量 す る の も一 つ の 方 法 で あ る 。 MZR,ア ク タ リ ッ トを 投 与 し た が,CRP24 mg/dlと 炎 症 の ひ どい81歳 女 性RA患 者 に対 し, プ レ ドニ ゾ ロ ンを4mg/日 か ら10mg/日 に増 量 し,ア レ ン ドロ ネ ー トと乳 酸 カ ル シ ウ ム を 併 用 した と こ ろCRPが2.9mg/dlま で 下 が り,本

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人 のADLも 著 し く改 善 し た 症 例 を 経 験 し て い る 。 高 齢 者 の 骨 折 関 口 らの 報 告21)によ る と,RA入 院 患 者133名 の 内,脆 弱 性 骨 折 の あ る 症 例 は約20%,外 傷 性 骨 折 は 約10%と 骨 折 の 頻 度 は 高 か った 。2004年 に ス テ ロイ ド性 骨 粗 鬆 症 の ガ イ ドラ イ ンが 出 て, プ レ ドニ ゾ ロ ン を1日5mg以 上,3カ 月 以 上 服 用 す る 際 は 骨 粗 鬆 症 治 療 薬 の 予 防 投 与 を推 奨 し て い る17)(図6)。 第1選 択 薬 は ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト製 剤 で あ り,ビ タ ミ ンD3と ビ タ ミ ンK2は 第2選 択 とな って い る。 た だ し ビス フ ォ ス フ ォネ ー トは,嘔 気 の 発 現 が 多 い こ と,服 用 方 法 が 面 倒 で あ る な ど の 問 題 が あ る。 ラ ロ キ シ フ ェ ン は ビ ス フ ォ ス フ ォネ ー トの よ うな 服 用 時 の 困 難 さ は な い が,現 在 の と こ ろ,ス テ ロ イ ド性 骨 粗 鬆 症 を 予 防 す るエ ビデ ン ス は な い。 服 用 の しや す さ を 考 慮 す る と,ア レ ン ドロ ネ ー トは 週1回 製 剤 が 発 売 さ れ 長 期 処 方 も可 能 と な っ て お り,リ セ ドロ ネ ー トも2007 年6月 に 週1回 製 剤 が 認 可 され,1年 後 に は長 期 処 方 も可 能 と な る 予 定 で,今 後 多 くの 患 者 で 使 用 さ れ る こ とが 期 待 さ れ る。 ス テ ロイ ド性 骨 粗 鬆 症 の も う一 つ の 問 題 点 は, 腎 結 石 で あ る 。 私 達 の 検 討 で はRA患 者 は 腎 結 石 を 高 率 に 合 併 し,ビ タ ミ ンD,製 剤 を 服 用 し て い る 患 者 は,服 用 し て い な い 患 者 よ り も有 意 に 尿 中 カ ル シ ウ ム/ク レア チ ニ ン比 が 高 く,腎 結 石 を 高 頻 度 に 合 併 し て い た7)。佐 川 ら も757例 の 膠 原 病 患 者 の 内,RA患 者 の21.4%に 腎 結 石 を 認 め,腎 結 石 あ り群 で ビ タ ミ ンD3の 投 与 は 有 意 に 多 か っ た と報 告 し て い る19)。2003年2月 に は プ レ ドニ ゾ ロ ンの 添 付 文 書 が 次 の よ う に 改 訂 さ れ た 「活 性 型 ビ タ ミ ンD3製 剤 併 用 で 高 カ ル シ ウ ム 尿 症,尿 路 結 石 が あ らわ れ る こ と が あ る の で,併 用 す る 場 合 に は,定 期 的 に検 査 を 行 うな ど観 察 を十 分 に行 う こ と。 ま た,用 量 に 注 意 す る こ と」。 尿 中 カ ル シ ウ ム/ク レア チ ニ ン 比 が0.3を 超 え た ら,ビ タ ミ ンD3は 中止 す る の が 良 い と考 え る。 ビ タ ミ ンK2製 剤 は 副 作 用 が 少 な く,ま た 尿 中 の カ ル シ ウ ム 値 を 下 げ る こ と が 報 告 され て い る9)。私 達 は ビタ ミンD3服 用 に よ り副 作 用 の あ っ 図6ス テ ロイ ド性 骨粗 鬆 症 の管 理 と治 療 の ガ イ ドラ イ ン

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表5高 齢 関節 リウ マ チ患 者 の 治 療 法(私 見) 1.高 齢RA患 者 で はMTXは 漫 然 と同用 量 で投 与 しな い。 2.生 物 学 的 製 剤 は な るべ く避 け る。 3.効 果 の 弱 い ミゾ リ ビ ン,ア クタ リ ッ ト,金 製 剤 に も期 待 。 4.超 高 齢 者 に は ス テ ロ イ ド増 量 もよ い の で は?た だ し,骨 粗 鬆 症 治 療 薬 を し っか り。 ビス フ ォス フ ォネ ー ト製 剤 の 内 服 方 法 が理 解 で き な い方 に は,ビ タ ミ ンD3,K2を 。 た だ し ビ タ ミンD3は 高 カ ル シ ウム 尿 症 に 注意 。 5.タ ク ロ リム ス は 良 い 選 択 か?感 染症,腎 機 能 障害,耐 糖 能 障害,併 用 薬 に注 意 す る。 6.在 宅 リハ ビ リの 上 手 な 活 用 を。 た 症 例 に お い て,ビ タ ミ ンK2に 変 更 し た と こ ろ,尿 中 カ ル シ ウ ム の 低 下 が 認 め られ た こ と を 報 告 し た10)。さ ら に 腎 結 石10例 の 内,2例 で 消 失 し,1例 で は 手 背 の 石 灰 化 が 消 失 した 。 通 常 オ ス テ オ カ ル シ ン(OC)は グ ル タ ミ ン 酸 残 基(Glu)を γ-カ ル ボ キ シ グ ル タ ミ ン酸 残 基(Gla)に す る こ と に よ り働 くが,ビ タ ミ ンK2が 不 足 す る とOCがGla化 さ れ ず,Gluの ま ま 低 カ ル ボ キ シ ル 化 オ ス テ オ カ ル シ ン (ucOC)と して,骨 代 謝 な ど に対 す る機 能 を 失 う。 私 達 は,プ レ ドニ ゾ ロ ン5∼15mgを6カ 月 以 上 服 用 して い る 患 者 に お け る検 討 で,ビ タ ミ ンK2服 用 患 者 は ビ タ ミ ンD3服 用 患 者 と比 較 して 有 意 に,尿 中 カ ル シ ウ ム が 低 く,ucOC/ OCは ビ タ ミ ンK2を 服 用 し て い る 患 者 で は 非 常 に 少 な い こ と を 報 告 し た23)。 リ ハ ビ リ テ ー シ ョ ン の 必 要 性 車 椅 子 で 受 診 さ れ て い た81歳 の 患 者 で あ る が, 訪 問 介 護 ス テー シ ョ ン の 方 に よ る在 宅 リハ ビ リ と家 屋 改 造 に よ り,歩 い て 受 診 で き る よ う に な っ た と い う感 動 的 な 症 例 を 経 験 した 。 民 間 ベ ー ス で,訪 問 介 護 ス テ ー シ ョ ンに よ る訪 問 リハ ビ リ の シ ス テ ム が 確 立 さ れ る こ とが 望 ま しい と 考 え て い る。 ま と め 高 齢RA患 者 の 治 療 に つ い て,表5に ま と め た 。 私 見 で あ る が,高 齢RA患 者 で はMTXは 漫 然 と 同 用 量 で 投 与 しな い。 生 物 学 的 製 剤 は な る べ く避 け る 。 効 果 の 弱 いMZR,ア ク タ リ ッ ト,金 製 剤 に も効 果 を 期 待 す る。 超 高 齢 者 に は 骨 粗 鬆 症 治 療 薬 の ビ ス フ ォ ス フ ォネ ー ト,ビ タ ミ ンD3あ る い は ビ タ ミ ンK2を し っ か り使 っ た 上 で,ス テ ロ イ ド増 量 も良 い の で は な い か と 思 わ れ る。 た だ し ビ タ ミ ンD3は 尿 中Ca排 泄 を モ ニ タ ー し,腎 結 石 に 注 意 す べ き で あ る。 タ ク ロ リム ス は 感 染 や 併 用 薬 に注 意 す る 。 在 宅 リハ ビ リ も上 手 に 活 用 す るべ き で あ る 。 最 後 に 内 科 医 と整 形 外 科 医 が 相 互 に 協 力 す る こ と が,高 齢RA患 者 の 治 療 の 上 で 非 常 に 重 要 な こ と で あ る と考 え て い る 。 最 後 に,発 表 の 機 会 を 与 え て くだ さ い ま した, 第34回 日本 リ ウ マ チ ・関 節 外 科 学 会 会 長,新 潟 県 立 リ ウ マ チ セ ン タ ー 村 澤 章 先 生 に 深 謝 い た し ま す 。

1) 旭 化 成 フ ァー マ株 式 会 社:社 内集 計 資料(ブ レデ ィ ニ ン市 販 後 調 査). 2) ア ス テ ラ ス製 薬 株 式 会 社:プ ロ グ ラ フ の 関節 リウ マ チ領 域 に お け る使 用 成 績 調 査 中 間 報 告(2005年4 月 ∼2007年3月),2007. 3) 後 藤 由 夫,福 原 則 夫,佐 藤 信 一 郎,他:ス テ ロ イ ド糖 尿 病.糖 尿 病14:1-4,1971.

4) Hirsch, I. B., Paauw, D. S.: Diabetes management in special situations. Endocrionol. Metab. Clin. North. Am., 26: 631-645, 1997.

5) Homma, M., Itagaki, F., Yuzawa, K., et al.: Effects of lansoprazole and rabeprazole on tacrolimus blood concentration: case of a renal transplant recipient with CYP2C19 gene

(12)

6) Imanaka, T., Shichikawa, K., Inoue, K., et al.: Increase in age at onset of rheumatoid arthritis in Japan over a 30 year period. Ann. Rheum. Dis., 56: 313-316, 1997.

7) Ito, S., Nozawa, S., Ishikawa, H., et al.: Renal stones in patients with rheumatoid arthritis. J.

Rheumatol., 24: 2123-2128, 1997.

8) 伊 藤 壮 一,鈴 木 貴 博,小 井 戸 則 彦,他:24時 間 ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス(Ccr)が 正 常 でMTX誘 発 汎 血 球 減 少 を き た したRAの 一 例.日 本 臨 床 免 疫 学 会 会 誌,28:265,2005.

9) Kobayashi, M., Hara, K., Akiyama, Y.: Effects of vitamin K2 (Menatetrenone) on calcium balance in ovariectomized rats. Jpn J. Pharmacol., 88: 55-61, 2002.

10) 小 柳 明 久,和 田 庸 子,黒 田 毅,他:ビ タ ミ ンK2 (メ ナ テ ト レ ノ ン)投 与 例 の 尿 中Ca排 泄 に つ い て. リ ウ マ チ,41:530,2001.

11) Kuroda, T., Hirose, S., Ito, S., et al.: Mizoribine therapy for patients with lupus nephritis: the association between peak mizoribine

concentra-tion and clinical efficacy. Mod. Rheumatol., 17: 206-212, 2007. 12) 松 本 美 富 士:高 齢 者 発 症 慢 性 関 節 リ ウ マ チ の 診 断 と 治 療.PTM,9,8(7),1998. 13) 三 森 経 世:関 節 リ ウ マ チ の 診 療 マ ニ ュ ア ル(改 訂 版)診 断 の マ ニ ュ ア ル とEBMに 基 づ く治 療 ガ イ ド ラ イ ン,p84-98,財 団 法 人 日 本 リ ウ マ チ 財 団, 2004. 14) 村 澤 章:高 齢 リ ウ マ チ 患 者 の リハ ビ リ テ ー シ ョ

ƒ“.Rheumatology Clinical Update,6:27-29,2001. 15) Nagaoka, S., Ohno, M., Ishigatsubo, Y.:

Usefulness of actarit in elderly rheumatoid ar-thritis. Mod. Rgeumatol., 12: 118-127, 2002.

16) 中 園 清,村 澤 章,高 橋 知 香 子,他:慢 性 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 手 術 後 に お け る 腎 機 能 の 検 討.リ ウ マ チ.30:578,1990.

17) Nawata, H., Soen, S., Takayanagi, R., et al.:

Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research (2004). J. Bone Miner. Metab., 23: 105-109, 2005.

18) 大 渕 雄 子,小 柳 明 久,村 上 修 一,他:関 節 リ ウ マ チ 患 者 に お け る 腎 機 能 の 検 討.中 部 リ ウ マ チ, 34:14-15,2003. 19) 佐 川 昭,岸 本 理 和,谷 村 一 秀,他:膠 原 病 に お け る 腎 石 灰 化(腎 結 石)と 治 療 薬,骨 密 度 の 関 係. リ ウ マ チ,41:439,2001. 20) 参 天 製 薬 株 式 会 社:抗 リ ウ マ チ 薬 の 上 手 な 使 い 方 を 再 考 す る ∼ リ マ チ ル 錠 の20年 の 使 用 経 験 を 中 心 に ∼,2007. 21) 関 口 秀 隆,村 澤 章,中 園 清,他:RAに お け る 特 発 性 骨 折 に つ い て.新 潟 整 外 研 会 誌,6:37-40,1991.

22) Smyth, C. J.: Therapy of rheumatoid arthritis. A pyramidal plan. Postgrad Med., 51: 31-39, 1972.

23) 鈴 木 豪,伊 藤 聡,真 村 瑞 子,他:ス テ ロ イ ド 性 骨 粗 鬆 症 に お け る各 種 治 療 薬 の 尿 中 カ ル シ ウ ム (Ca)排 泄,低 カ ル ボ キ シル 化 オ ス テ オ カ ル シ ン (ucOC)に 及 ぼ す 影 響 に つ い て の 検 討.日 本 リ ウ マ チ 学 会 総 会 ・学 術 集 会 ・国 際 リウ マ チ シ ンポ ジ ウ ム プ ログ ラ ム抄 録 集50回 ・15回,295,2006.

24) Takeuchi, K., Tatsuki, Y., Nogami, Y., et al.: Post-marketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5,000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 67:

189-194, 2008. 25) 田 中 泰 史,塩 沢 俊 一:高 齢 者 に お け る リ ウ マ チ 性 疾 患 の 疫 学.Geriat Med., 43:855-859,2005. 26) ワ イ ス 株 式 会 社:リ ウ マ ト レ ッ ク ス 適 正 使 用 情 報 (死 亡 症 例 の 検 討(3))Vol.13,2007. 27) ワ イ ス 株 式 会 社:リ ウ マ ト レ ッ ク ス 適 正 使 用 情 報 Vol.11,2006.

28) Yazici, Y., Paget, S. A.: Elderly-onset rheuma-toid arthritis. Rheum Dis Clin North Am., 26: 517-526, 2000.

参照

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