サルコペニア研究の現状と臨床への応用
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(2) サルコペニア研究の現状と臨床への応用. 333. 図 1 サルコペニア発症の要因. 表 1 筋萎縮のタイプと骨格筋の表現型 サルコペニア 筋萎縮の要因 時間経過. 廃用性筋萎縮. 加齢. 筋活動量の低下. 長期間で緩やかに進行. 短期間で急激に進行. 筋力. 低下. 低下. 筋線維数. 減少. 変化なし. 筋横断面積 筋線維の萎縮 筋線維タイプの移行. 低下. 低下. 速筋線維優位. 遅筋線維優位. 遅筋化. 速筋化. 繊維化 脂肪化. 10）. の減少によりサルコペニアが進行する可能性を示唆して. である. 。先述したように加齢に伴い血液中および骨. いる。. 7） 格筋局所での IGF-1 濃度は低下する 。また，高齢ラッ. 筋タンパク質合成を促進する代表的な細胞内情報伝達. トの骨格筋では Akt のリン酸化が著しく減少している. シグナルとして，phosphatidylinositol-3 kinase（以下，. ことが報告されている。さらに，一過性の運動後 12）. 11）. や. などのタンパク質合成を促進させる刺. PI3-K）/Akt/ mammalian target of rapamysin（ 以 下，. アミノ酸摂取. mTOR）が知られており，比較的よく研究されている。. 激を与えた際の PI3-K/Akt/mTOR シグナルの活性は，. 安 静 時 に お い て は，PI3-K/Akt/mTOR シ グ ナ ル に 加. 加齢によって減弱することが報告されている。したがっ. 齢に伴う大きな変化は認められない. 9）. ことが多数の研. て，タンパク質合成を促進させる刺激を与えた際には，. 究で報告されている。筋収縮の刺激により骨格筋から. 加齢の影響がタンパク質合成に関する細胞内情報伝達分. 分泌される IGF-1 は，骨格筋の Akt のリン酸を介して. 子の応答を減弱させると考えられる。. mTOR の活性化を促進する。mTOR の下流には，The 70. 2）タンパク質分解系の変化. kDa ribosomal S6 kinase（p70S6K） や Eukaryotic trans-. 細胞内におけるタンパク質分解は，不要なタンパク質. lation initiation factor 4E-binding protein 1（4E-BP1）. を分解し，細胞の正常化を維持するために非常に重要な. などのタンパク質の合成を促進する細胞内シグナル伝達. 役割を果たす。これらに関与する分子メカニズムとし. 物質が存在しており，これらは筋肥大の重要な調節因子. て，ユビキチン - プロテアソーム系，オートファジー系，.
(3) 334. 理学療法学 第 45 巻第 5 号. そしてカルパイン系の 3 つ経路が存在する。本稿では特. 要である。オートファジーは定常条件下では活性が低い. にユビキチン - プロテアソーム系とオートファジー系の. ものの，細胞内のエネルギー状態が枯渇する状況下では. サルコペニアのメカニズムへの関与について述べる。. 活性が増強することが報告されている. 18）. 。つまり細胞. 内エネルギーを枯渇するような絶食や運動はオートファ. （1）ユビキチン - プロテアソーム系 ユビキチン - プロテアソーム系は，異常なタンパク質. ジーの活性化を制御する重要な刺激であるといえる。逆. にユビキチンが結合することで選択的に識別され，プロ. に炎症や病変疾患，老化はオートファジーの抑制因子と. テアソームを介してアミノ酸まで分解する一連の酵素. して知られており，抗加齢にはオートファジーの働きが. 反応である。筋萎縮の誘導を促す代表的な経路であり，. 有用であることが示唆される. 2 つの筋特異的ユビキチンリガーゼ遺伝子［Atrogin-1/. ジー系の代表的な構成物質のうち，オートファゴソー. MAFbx（Muscle Atrophy F-box）と MuRF1（Muscle. ム形成に関与する microtubule-associated protein light. Ring Finger 1） ］の発現量は不活動に伴う筋萎縮によっ. chain 3（以下，LC3）やリソソーム分解後のオートファ. て顕著に増加することが報告されている. 13）14）. 。ユビキ. チンリガーゼの発現は Forkhead box O（以下，FOXO） 13）. 19）. 。本稿ではオートファ. ジー経路の完了とともに分解される p62/Sequstosome1 （以下，p62）における加齢に伴う動態についてまとめ. 。FOXO. た（図 2）。LC3 は細胞膜で合成後，修飾を受けて LC3. は細胞質に局在しており，IGF-1 の刺激により活性化さ. I となり，リン脂質分子のフォスファチジルエタノール. と呼ばれる転写因子によって制御されている. れる Akt によりリン酸化されることで，細胞質内に留 13）. アミンと共有結合することで LC3 II となることで隔離. 。一方で，Akt の活性が低下すると，細. 膜やオートファゴソーム膜につなぎ止められる。LC3 II. 胞質に局在する FOXO は脱リン酸化されることによ. の量はオートファゴソーム形成と正の相関を示すことが. り，核内に移行してユビキチンリガーゼの発現を誘導す. 報告されており，LC3 II はオートファジー活性の指標. まっている. る. 13）. 。興味深いことに，高齢者の骨格筋においては筋 7）. として用いられる。一方 p62 は，それ自体はオートファ. ，さらに FOXO の遺. ジーに必須な因子ではないものの，LC3 との相互作用. 。したがって，加齢に. を介してオートファジーにより選択的に分解される基質. より骨格筋の FOXO タンパク質の発現と細胞内での局. である。またその C 末端にはユビキチン結合ドメイン. 在が変化することで，ユビキチンリガーゼの発現の増大. が存在することから，p62 がユビキチンとの結合活性に. を引き起こし，筋萎縮に至ることが示唆される。. より異常タンパク質の凝集体を形成する主要因子である. また，加齢における 2 つの筋特異的ユビキチンリガー. こと，さらには p62 がユビキチン化タンパク質をオー. ゼ遺伝子の動態においては，MuRF1 を欠損させた老齢. トファジーにより選択的に分解する機能があることが推. 期（33 ヵ月齢）のマウス骨格筋で，加齢性の筋萎縮の. 測される. 肉内 IGF-1 濃度が低下すること 伝子発現の増加が観察される. 15）. 16）. 20）. 。近年ではオートファジー系に関与する様々. 。その一方で，Atrogin-1 欠損マウ. な分子メカニズムが解明されている一方で，加齢に伴う. スでは，15 ヵ月齢で顕著に筋萎縮することが報告され. LC3 II や p62 の分子動態については統一した見解がな. た。その後，Atrogin-1 欠損マウスでは心筋症で短命と. されていない（表 2）。今後加齢に伴うオートファジー. 抑制が認められた. なることが判明し. 17）. ，死亡間際でサンプリングされた. 動態の変化とサルコペニアとの関連についてさらなる基. 15 ヵ月齢の骨格筋の萎縮では悪液質の影響が考えられ. 礎研究が待たれる。. た。しかし，Atrogin-1 欠損マウスの結果や加齢に伴い. 3）性差の影響. 2 つの筋特異的ユビキチンリガーゼ遺伝子の発現が顕著. 加齢に伴う筋量の減少率については性差が存在するこ. に変動しないことから，サルコペニアではユビキチン -. とが知られている。20 ∼ 85 歳までの約 2,000 名の日本. プロテアソーム系が関与する可能性は低いと考えられ，. 人男女を対象とした Abe らの研究. 他の筋タンパク質分解系の関与が大きい可能性がある。. 性の筋量は 20 歳代と比較し 60 歳以降で有意な減少が確. （2）オートファジー系. 21）. においては，女. 認できた。一方で，男性は 40 歳以降で有意な減少が認. 近年，タンパク質分解系で特に注目を浴びているのが. められた。近年，筋肉内に蓄積する「筋内脂肪」が新た. オートファジー系である。オートファジー系は自食作用. にサルコペニアの指標として注目されている。Akema. と呼ばれ，隔離膜の形成により細胞質やオルガネラの一. ら. 部を包み込みながら伸長し，二重膜に囲まれたオート. た結果，男女ともに筋内脂肪の指標と筋肉の厚さまたは. ファゴソームを形成し，リソソームが融合することで包. 運動機能（筋力）との間には有意な負の関連がみられた. み込まれた内容物を分解する機構である。オートファ. ことを報告している。この結果は，筋内脂肪が増えると. ジーは異常なタンパク質の蓄積を防ぐことで不要な細胞. 筋肉量や運動機能（筋力）が減少することを意味してお. 成分のターンオーバーや細胞の分化プロセスの正常化な. り，筋内脂肪が多い高齢者ではサルコペニアになりやす. どの役割を担い，生体の恒常性を維持するには非常に重. い可能性が示唆される。さらに男性では，筋内脂肪が年. 22）. は筋内脂肪の指標と筋肉の厚さとの関連を検討し.
(4) サルコペニア研究の現状と臨床への応用. 335. 図 2 オートファジーの形成過程. 表 2 加齢に伴う骨格筋内 p62 と LC3 Ⅱの分子動態 Li C, et al. 2018. 動物種. 測定筋. 筋重量の変化. p62. LC3 Ⅱ. ウマ. 上腕三頭筋. 記載なし. ↑. ↓. 中殿筋. 記載なし. ↑. →. Zhou J, et al. 2017. マウス. 表記なし. 記載なし. ↑. ↓. White Z, et al. 2016. マウス. 大. 四頭筋. 筋重量の減少. ↑. ？. 四頭筋. Sakuma K, et al. 2016. マウス. 大. Francaux M, et al. 2016. ヒト. 外側広筋. Sebastian D, et al. 2016. マウス. 腓腹筋. 筋重量，筋横断面積の減少. ↑. ↓. Pagano TB, et al. 2015. イヌ. 大. 筋横断面積の減少. ↓. ↑. Russ DW, et al. 2015. マウス. Joseph AM, et al. 2013. マウス. 二頭筋. 筋重量の減少. ↓. →. 記載なし. →. →. 腓腹筋. 筋重量の減少. ↑. ↓. ヒラメ筋. 有意差なし. →. →. 表記なし. 記載なし. ↓. →. p62：p62 ／ Sequstosome1 LC3: Microtubule-associated protein light chain 3. 齢と非常に密接に関連する因子とされ，加齢とともに筋. 連も示唆されている 26）。したがって加齢に伴う性ホル. 量の変化のみならず筋内の質的変化が大きいことを示唆. モンの減少はサルコペニアに大きく関与する可能性が考. している。. えられる。. 加齢においては生殖機能組織の老化に伴い性ステロイ ドホルモンの血中濃度は大きな変化を示す。性ステロイ. 2．加齢に伴う筋再生能の低下. ドホルモンであるエストロゲンとテストステロンは，筋. 1）筋再生と筋サテライト細胞. タンパク質合成や脂質代謝に関して重要な役割を果たす. サルコペニア発症の要因のひとつとして，怪我等によ. ことがよく知られている。女性においては，50 歳前後. る筋損傷からの再生が補いきれないために顕在化すると. に閉経を迎えると卵巣から分泌されるエストロゲンは顕. いう考えがある. 著に低下する。また，男性においては，精巣から分泌さ. 能の低下による筋線維数の減少がサルコペニア発症に関. れるテストステロンは高齢期において 1 年に 1% ほど低. 与している。骨格筋筋線維は多核の筋線維から構成され. 23）. 27）. 。すなわち，先述した通り，筋再生. 。加齢に伴いこのよう. ているが，筋線維の筋形質膜と基底膜の間には筋サテラ. な性ステロイドホルモンの低下が生じると，筋タンパク. イト（衛星）細胞と呼ばれる単核の細胞が存在する。骨. 質合成刺激は急激に低下し，筋量の減少が生じる。近年. 格筋に内在する核のうち，大多数は筋核で占められて. の研究においては，男性，女性ともにテストステロン濃. おり，成人の骨格筋における筋サテライト細胞はわず. 度の減少と転倒リスクの増加についての関連も示唆され. か 1 ∼ 5% である. 下することが報告されている. 24）. 28）29）. 。筋核は最終分化しているため. 。さらに性ホルモン前駆体であるデヒドロエ. 分裂することができない。骨格筋が損傷や過負荷（筋力. ピアンドロステロン（以下，DHEA）も加齢に伴って減. トレーニング）等を受けると，筋サテライト細胞は増殖. ている 少し. 25）. ，DHEA 濃度の減少と転倒リスクの増加との関. 因子やサイトカイン等の刺激で活性化されて増殖を開始.
(5) 336. 理学療法学 第 45 巻第 5 号. し，筋前駆細胞（筋芽細胞）となる。通常，筋サテライ. 神経（神経伝達物質，神経栄養性因子），さらには筋サ. ト細胞は細胞周期の静止期の状態で骨格筋に存在してい. テライト細胞自身（IGF-I, HGF, FGF, TGF- β ）からも，. る。静止期の筋サテライト細胞は Pax7 という転写因子. 筋サテライト細胞の機能に影響を及ぼす液性因子が分泌. を発現している。筋損傷により筋サテライト細胞が活性. され，筋再生が円滑に進行することがわかっている. 化されると筋分化抑制因子のひとつである MyoD を発. 3）筋再生能低下に関与するシグナル. 現し，筋芽細胞となる。筋芽細胞は筋再生に必要な細胞. Conboy ら（2003）は，個体発生において重要な機能. 数を確保するために細胞周期に入り，細胞周期の進行に. をもった Notch 分子のシグナルが，高齢期骨格筋再生. 関連するタンパク質（サイクリン D 等）を発現して必. 能の重要な因子であることを示した. 要な細胞数が得られるまで増殖を繰り返す。その後，増. 傷後の再生能力の低下が認められた 23 ヵ月齢のマウス. 殖を止めて筋分化の転写因子 myogenin を発現すること. 骨格筋では，筋サテライト細胞の増殖能の低下および. で運命決定される。筋分化した細胞は，相互に，あるい. Notch シグナルのリガンドである Delta の発現量が低下. は既存の筋線維と細胞融合することによって筋組織を再. することを報告した。そして，若年期骨格筋においても，. 構築し再生を促す。一方，一部の筋芽細胞は，筋サテラ. Notch シグナルを抑制すると筋再生が高齢期骨格筋同様. イト細胞が組織幹細胞として枯渇しないように自己複製. に障害を受けること，さらに Notch シグナルを強制的. プログラムに入り，Pax7 の発現を維持したまま MyoD. に活性化させた高齢期骨格筋では，筋サテライト細胞の. の発現を低下させ，再び静止期の筋サテライト細胞に戻. 増殖能の増加と筋再生能の回復が認められたことを報告. ることが知られている。そのため，骨格筋に内在する筋. した。2007 年，同じグループから，加齢に伴う Wnt シ. サテライト細胞数は損傷後においても厳密にコントロー. グナルの増強が筋サテライト細胞の線維芽細胞への分化. ルされている。しかし，加齢に伴い筋サテライト細胞数. 転換を引き起こすことによって筋再生能が低下すること. が減少することがヒト，マウス，ラットにおいて報告さ. が報告された. 29）. 29）. 。. 34）. 。彼らは，筋損. 35）. 。彼らは，高齢期マウスの血中に存在. 。すなわち，本来，保持すべき筋サテライ. する老化促進因子は Wnt タンパクの受容体 Frizzled（以. ト細胞の自己複製機構が加齢に伴い機能低下を招いてい. 下，Fz）に結合し，Wnt/β - カテニンシグナルを活性化. れている. る可能性が考えられる. 30）. 。. させる因子であることを見出した。しかし，血中の老化. Verdijk ら（2007）は，平均年齢 71 歳と 20 歳男性の. 促進因子の同定ができていなかった。2012 年，Naito ら. 外側広筋を対象に，免疫組織化学染色法を用いて筋サテ. は高 Wnt 活性を示す心不全マウスモデルを用いて，Fz. ライト細胞数を評価したところ，速筋線維では加齢に伴. に結合能を有する血液中タンパク質の同定を試み，補体. い減少する一方，遅筋線維では減少しなかったことを報. 成分 C1q がその候補であることを見出した. 31）. 36）. 。さらに，. 。このことは，サルコペニアの表現型として加. C1q が Wnt シグナル活性化を介し筋サテライト細胞の. 齢に伴い速筋線維が優位に萎縮するひとつのメカニズム. 増殖を抑制し，加齢に伴う筋再生能低下を引き起こすこ. を説明するかもしれない。すなわち，張力発揮にも優れ. とを明らかにした。ヒトにおいても加齢に伴い血中 C1q. た速筋線維に怪我等が生じた際，筋サテライト細胞数の. は増加し，血中 C1q と骨格筋量との間に負の相関が認. 減少および諸機能の低下により，筋再生が補いきれない. められることから，C1q はサルコペニアのバイオマー. ために速筋線維の消失が引き起こされる可能性がある。. カーの候補として注目されている. 告した. 2）筋サテライト細胞を取り巻く環境 筋再生は，筋サテライト細胞の活性化，増殖，分化そ して融合を促進または抑制する因子によって，巧みに制 32）33）. 37）. 。. サルコペニアの予防・治療のための臨床応用 1．薬物療法. 。骨格筋が損傷を受けると，組織変. 前述のように，性ホルモンがサルコペニアに関与して. 性，そして炎症反応によって損傷部位に集積している好. いることが報告されている。高齢男性（60 ∼ 80 歳）を. 中球やマクロファージ等の炎症細胞から肝細胞増殖因子. 対象にテストステロンの補充療法を実施した先行研究で. 御されている. （以下，HGF），血小板由来成長因子（以下，PDGF） ，. 38）. は，テストステロンパッチ（6 mg/ 日，3 年）. または. 39）. した. インスリン様成長因子（以下，IGF-I），線維芽細胞増殖. テストステロン経口投与（80 mg/ 日，6 ヵ月）. 因子（以下，FGF），トランスフォーミング増殖因子 - β. ところ，筋量の改善が認められたことが報告されてい. （以下，TGF- β ），インターロイキン -6（IL-6）等の増殖. る。また，高齢男性への GH の補充療法によって，筋量. 因子やサイトカインが分泌され，筋サテライト細胞の活 29）33）. が増加することがメタアナリシス. 40）. によって示されて. 。ま. いる。しかしながら，テストステロンおよび GH の補充. た，炎症細胞からだけでなく，筋線維 [HGF，一酸化窒. 療法では，いずれも筋力や運動機能の改善は認められて. 素（NO），間質細胞由来因子（SDF）-1]，血管 [ 内皮細. いないことが先行研究. 胞増殖因子（VEGF），PDGF, IGF-I, FGF, HGF]，運動. ルモンの補充療法の問題点として副作用が懸念されてお. 性化，増殖，分化，そして融合が修飾される. 36）37）. で示されている。さらにホ.
(6) サルコペニア研究の現状と臨床への応用. 337. り，テストステロンにおいては血栓症や浮腫，前立腺が. 近年，加齢に伴って減少する血中ビタミン D 濃度が，. んなどの発症リスクの増加，GH においては腫瘍や糖尿. 高齢者の筋力や歩行速度と負の相関関係があると示唆さ. 病のリスクが増加することが報告されており，使用には. れている. 十分な注意と配慮が必要である。. にビタミン D を 1 年間投与すると筋力や身体機能が向. 44）45）. 。また，若齢者のビタミン D 欠乏症患者. 上することが報告されている. 46）. 。したがって，ビタミ. 2．栄養療法. ン D 不足がサルコペニアの発症要因として考えられて. ヒトのカラダの約 20% はタンパク質で構成されてお. おり，ビタミン D の積極的な摂取はサルコペニアの予. り，骨格筋タンパク質は合成と分解のバランスにより筋. 防・改善に効果を有すると考えられる。. 量を調整している。一般的に成長期では合成が分解を上. しかしながら高齢者は腎機能が低下していることや，. 回っている状態であるため筋量が増加する。一方，高齢. 炎症サイトカインが上昇している状態が続いていること. 期では分解が合成を上回っている状態であるため筋量が. から若齢者と同程度のビタミン D の摂取があってもそ. 減少しサルコペニアとなりやすい。生命活動の維持には. の効果は若齢者と同様ではない可能性が高い。またビタ. 栄養素の摂取が必要不可欠な事柄であり，なかでもタン. ミン D は肝臓で代謝されるが，必要に応じて腎の尿細. パク質は筋や血液，内臓などを構成する成分である。さ. 管に移動し活性型ビタミン D となり，ビタミン D の働. らに筋力トレーニングなどの筋への負荷量の増加は筋タ. きの効果を発揮する。高齢者において活性型ビタミン D. ンパク質合成を高めるのと同時に筋タンパク質分解を亢. を投与すると筋力ならびに筋横断面積が増加することが. 進させることから，筋量の維持・増加には運動前後に適. 報告されている. 切な栄養素の摂取が重要である。厚生労働省が発表して. いる高齢者に対して非常に有用である可能性が示唆され. いる「日本人の食事摂取基準」では，18 歳以上の男性. ている. 44）. 。さらにこの効果は筋量が低下して. 44）. 。. は 1 日 60 g，18 歳以上の女性だと 1 日 50 g のタンパク 質摂取を推奨している。しかし体格は千差万別であり必. 3．運動療法. 要量は異なってくるので体型に合わせたタンパク質量摂. サルコペニアに対する運動療法でもっとも効果的なも. 取が必要である。そのため，1 日の必要タンパク質量を. のは筋力（レジスタンス）トレーニングである。一般的. 体重 1 kg あたりに換算して，活発的に活動をしていな. に筋肥大や筋力増強を目的とした筋力トレーニングの負. い人は 0.8 g，スポーツ愛好者は 0.8 ∼ 1.1 g，レジスタ. 荷設定は 1RM の 60 ∼ 70％が推奨されてきた. ンストレーニング者は 1.2 ∼ 1.7 g のタンパク質摂取が. しながらそのような高強度運動負荷は高齢者に対し高リ. 推奨されている. 41）. 。. 47）. 。しか. スクで身体への負担を考慮することが求められる。近年. Katsanos らは，若齢者と高齢者のタンパク質摂取に. では長期間の低強度（1RM の 30％）運動負荷で疲労困. 対するタンパク質合成速度を検討し，同量の必須アミノ. 憊まで繰り返すことにより筋肥大が誘導されることが明. 酸混合物 6.7 g（タンパク質摂取量 15 g に相当）を摂取. らかとなった. した際のタンパク質合成速度は，高齢者で有意に減弱し. 運動によるレジスタンス運動においても十分に筋力増強. ていることを報告している. 42）. 。さらに，アミノ酸と糖. 48）. 。さらに，自分の体重を利用した自重. 効果が認められることが報告されている. 49）. 。また，自. 質を組み合わせた食事摂取がタンパク質合成速度に及ぼ. 重運動にてより筋力増強，筋肥大効果を出すためには通. す影響を評価したところ，若齢者と比較して高齢者では. 常のスピードよりもゆっくりとしたペースで実施するの. タンパク質合成速度が有意に減少していたということも. が好ましいとの報告もある. 43）. 50）. 。したがって，高齢者に. 。一般的に高齢者では若齢者と比較. とってはマシンなどを利用した高強度運動を利用しなく. すると食事摂取量が減少し，タンパク質摂取量も少なく. ても，自身の体重を利用した低強度運動でも継続するこ. なる傾向にある。そのため先述したように高齢者の骨格. とにより筋力増強，筋肥大効果が得られることが期待で. 筋においてはタンパク質合成より分解が上回り，サルコ. きる。最近のトピックスとして，老化促進モデルマウス. ペニアを加速させる可能性が高いため，タンパク質が不. （SAM）とレジスタンス運動のモデルであるクライミン. 足しないような食事を摂取することが求められる。しか. グを組み合わせて，レジスタンストレーニングによって. し，やみくもにタンパク質を多くとればよいというわけ. 血中 C1q が低下し，骨格筋の繊維化が抑制されたこと. ではなく，むしろタンパク質の過剰摂取は代謝過程で腎. が報告された. 臓に負担がかかることを考慮する必要がある。また，高. 持久的な運動トレーニングとして推奨されるウォーキ. 齢者におけるタンパク質摂取量は夕食が多く朝食が少な. ングでも，長期間の実施によって筋力増強や筋肥大効果. い傾向があることから，1 日あたりで十分なタンパク質. が認められることが報告されている。Kubo らは，6 ヵ. 量を摂取していても，3 食でタンパク質摂取量を均一に. 月の長期間のウォーキングトレーニングが高齢者の大. することが重要であると考えられる。. 後面と下. 報告されている. 51）. 。. 前面の筋厚の増加と膝関節屈曲筋力，足関節.
(7) 338. 理学療法学 第 45 巻第 5 号. 図 3 高齢者を対象とした新規の治療法の開発. 底屈ならびに背屈の筋力の増加を報告している 52）。さ. ることが多い。この温熱療法がサルコペニアを予防・治. らに，より効果的なウォーキングトレーニングとして ˙ O2max）を交 ˙ O2max と 70%V インターバル型（40％ V. 療する有用な手段になる可能性がある。筋萎縮抑制効果. ˙ O2max）よりも 互に組み合わせることで通常型（50%V 膝筋力の増加率が大きかったことが報告されている. 53）. 。. に関する温熱刺激の研究においては，筋萎縮刺激前に温 熱刺激を与えておくことで筋萎縮を抑制することができ る. 57）. 。さらに筆者らの研究グループは，高齢マウスに. また，Ozaki らは下肢への血流制限を行いながらウォー. 対して一過性の温熱刺激を与えると筋タンパク質と筋量. キングトレーニングを実施した結果，下肢筋量および膝. の増加が認められ，温熱刺激が筋肥大効果を有すること. 関節筋力の増加に加え，サルコペニアの運動機能評価の. を見出した. ひとつである椅子立ち上がりテストの機能も向上したこ. とも，運動によって得られる筋萎縮予防 / 筋肥大効果（≒. 54）. 58）. 。したがって温熱刺激は運動を行わなく. 。したがって，低負荷のウォーキン. 運動代替効果）を有する可能性が示唆された。また高齢. グ単独では筋量および筋力に大きな効果は期待できなく. 者が運動を実施する際に留意すべきが体温（筋温）であ. とも，インターバルトレーニングや下肢の血流制限など. る。高齢者は若齢者よりも体温が低くなっており，熱産. をウォーキングと併用することで，運動療法の効果が得. 生機能も低下している。これまでの報告では，筋温を増. られる可能性がある。. 加させずに運動を実施しても運動効果が得られにくいと. 運動とオートファジーの関連として，運動は細胞内エ. いう報告がある. ネルギーを枯渇させオートファジーを活性化させる有用. 者は運動を実施したとしても，運動によって得られる筋. な刺激である。これまでの研究では，運動がオートファ. 温上昇が不十分であり，適切な運動効果を得られていな. ジー経路を活性化させるという報告が多数なされてい. い可能性がある。そこで予め体温（筋温）を上昇させて. る。近年，ストレス誘導性タンパク質である Sestrin2 が，. おくことで，適切あるいはそれ以上の筋力増強・筋肥大. ときに細胞内エネルギーの枯渇なしにオートファジーを. 効果を得ることが予測される。Kakigi らは，ヒトを対象. とを示している. 55）. 59）60）. 。つまり体温（筋温）が低い高齢. 。最近のトピッ. に，マイクロウェーブによって筋温を上昇させた後にレ. クスとして，骨格筋では加齢に伴い Sestrin2 タンパク. ジスタンス運動を実施すると，筋タンパク質合成の情報. 質が大きく減少するが，運動を実施することで Sestrin2. 伝達シグナルである Akt/mTOR を促進することを見出. タンパク質の発現が有意に増加し，それに伴ってオート. した. 活性化させることが報告されている. ファジー経路を活性化させるといった報告がされた. 56）. 。. 61）. 。また中年男性においてレジスタンス運動と併. 用して使用する筋部位を温熱シートで加温することで， 62）. 。. サルコペニアにおける運動のオートファジー経路の活性. 筋肥大と筋力がより増加することが報告されている. 指標として Sestrin2 が有用である可能性が示唆される。. つまり筋温が低い高齢者に対して，通常の運動よりも筋 温を上昇させる温熱刺激を併用して運動することで筋力. 4．新規療法の開発. 増強・筋肥大効果が見込めることが示唆される。高齢者. 理学療法における臨床場面での温熱療法は，体表面温. においては温熱療法を上手に用いることがサルコペニア. 度を温めるホットパックや深部温を増加させるマイク. の予防・治療に効果的である可能性がある（図 3） 。. ロウェーブなどがよく使用されている。いずれも疼痛. 近年，温熱刺激がオートファジー機構に及ぼす影響. 緩和や軟部組織の伸張性増加を目的として使用されてい. も検討されている。温熱刺激を与えることで，LC3II の.
(8) サルコペニア研究の現状と臨床への応用. 活性化が生じオートファゴソーム形成が促進されるも のの，p62 が細胞内に沈着したままリソソームの分解が 生じずにオートファジーが完了しないと報告されてい る. 63）64）. 。一方で，Tamura 65）らや Yoshihara 66）らは，. 筋萎縮を誘導させた際の温熱刺激がオートファジー機構 に及ぼす影響を評価しており，その中で温熱刺激は筋萎 縮によって過剰に活性化した LC3 II を正常化する働き を示すことが報告されている。つまり，オートファジー の活性は，定常条件下では著しく低いことが報告されて いるため，温熱刺激を与えることで細胞へのストレスが 生じオートファジーの機能不全が生じるが，筋萎縮など によって変性タンパク質が増加した際には，温熱刺激が オートファジーを正常化することで細胞に対して有益に 機能する可能性が示唆される。サルコペニアでは変性タ ンパク質の増加が予想されるためにオートファジー機構 の機能不全が生じるが，温熱刺激によって正常化する可 能性が考えられるものの，これまでにサルコペニアにお ける温熱刺激がオートファジー機構に及ぼす影響につい て明確に示している研究はない。もっとも早急に解決が 望まれている研究のひとつであり，今後の動向に注目し ていきたい。. おわりに サルコペニア（Sarcopenia）は，1989 年に Rosenberg 67） によって提唱されたもので，ギリシャ語で筋肉 sarx （sarco）と喪失 penia という語を組み合わせ，「加齢に 伴う筋量減少」という意味の造語である。サルコペニ アは当初，単に加齢に伴う筋量減少を指す概念であっ たが，その後の疫学研究などによって筋量減少に加 えて筋力低下や身体機能低下も含める広い概念となっ た。さらに 2010 年に the European Working Group on Sarcopenia in Older People（EWGSOP）によるコンセ ンサスが発表され. 68）. ，そこでは「筋量と筋力の進行性. かつ全身性の減少に特徴づけられる症候群で，身体機能 障害，QOL 低下，死のリスクを伴うもの」と定められ た。2013 年には 4 人に１人が 65 歳以上の超高齢社会を 迎えた本邦において，ゆとりと豊かさに満ちた社会を実 現するためには，1 人ひとりが高齢になっても自由で自 立した生活を営めることが鍵となる。そのためには，サ ルコペニアのメカニズムを解明し，その改善および予防 のための対策を講じることは今後ますます重要となる。 文 献 1）Lexell J, Taylor CC, et al.: What is the cause of the ageing atrophy? Total number, size and proportion of different fiber types studied in whole vastus lateralis muscle from 15- to 83-year-old men. J Neurol Sci. 1988; 84: 275‒294. 2）Greenlund LJ, Nair KS: Sarcopenia‒consequences, mechanisms, and potential therapies. Mech Ageing Dev.. 339. 2003; 124: 287‒299. 3）Roubenoff R: Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003; 58: 1012‒ 1017. 4）町田修一：筋線維タイプの発現をタンパク質・遺伝子レベ ルで探る．運動とタンパク質・遺伝子．柳原 大，内藤久 士（編），ナップ社，東京，2004． 5）Ryall JG, Schertzer JD, et al.: Cellular and molecular mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and weakness. Biogerontology. 2008; 9: 213‒228. 6）Iranmanesh A, Lizarralde G, et al.: Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1081‒ 1088. 7）Ullman M, Ullman A, et al.: Effects of growth hormone on muscle regeneration and IGF-I concentration in old rats. Acta Physiol Scand. 1990; 140: 521‒525. 8）Perrini S, Laviola L, et al.: The GH/IGF1 axis and signaling pathways in the muscle and bone: mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and osteoporosis. J Endocrinol. 2010; 205: 201‒210. 9）Bodine SC, Stitt TN, et al.: Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell Biol. 2001; 3: 1014‒1019. 10）Schiaffino S, Dyar KA, et al.: Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. Febs j. 2013; 280: 4294‒4314. 11）Fry CS, Drummond MJ, et al.: Aging impairs contractioninduced human skeletal muscle mTORC1 signaling and protein synthesis. Skelet Muscle. 2011; 1: 11. 12）Cuthbertson D, Smith K, et al.: Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. Faseb j. 2005; 19: 422‒424. 13）Sandri M, Sandri C, et al.: Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004; 117: 399‒412. 14）Okamoto T, Torii S, et al.: Differential gene expression of muscle-specific ubiquitin ligase MAFbx/Atrogin-1 and MuRF1 in response to immobilization-induced atrophy of slow-twitch and fast-twitch muscles. J Physiol Sci. 2011; 61: 537‒546. 15）Giresi PG, Stevenson EJ, et al.: Identification of a molecular signature of sarcopenia. Physiol Genomics. 2005; 21: 253‒263. 16）Sandri M, Barberi L, et al.: Signalling pathways regulating muscle mass in ageing skeletal muscle: the role of the IGF1-Akt-mTOR-FoxO pathway. Biogerontology. 2013; 14: 303‒323. 17）Zaglia T, Milan G, et al.: Atrogin-1 deficiency promotes cardiomyopathy and premature death via impaired autophagy. J Clin Invest. 2014; 124: 2410‒2424. 18）Rabinowitz JD, White E: Autophagy and metabolism. Science. 2010; 330: 1344‒1348. 19）Bergamini E, Cavallini G, et al.: The role of autophagy in aging: its essential part in the anti-aging mechanism of caloric restriction. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1114: 69‒78. 20）蕨 栄治：p62 ／ Sequestosome １の生理機能．生化学． 2014; 86: 783‒787. 21）Abe T, Thiebaud RS, et al.: Prevalence of site-specific thigh sarcopenia in Japanese men and women. Age (Dordr). 2014; 36: 417‒426. 22）Akima H, Yoshiko A, et al.: Relationship between.
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