グループ研究報告書
平成 23‑25 年度 ITP（特発性血小板減少性紫斑病）サブグループ研究報告
グループリーダー ： 冨山佳昭 大阪大学医学部附属病院 病院教授 班員 ： 藤村欣吾 安田女子大学 教授
倉田義之 四天王寺大学 教授
桑名正隆 慶應義塾大学医学部 准教授
研究協力者 ： 降旗謙一 株式会社エスアールエル
宮川義隆 埼玉医科大学医学部
野村昌作 関西医科大学 第一内科 松原由美子 慶應義塾大学医学部
高蓋寿朗 呉医療センター・中国がんセンター 柏木浩和 大阪大学大学院医学系研究科
西本哲也 慶應義塾大学医学部
特別協力者（疫学班） ： 杉田稔 東邦大学医学部衛生学
島田直樹 国際医療福祉大学
グループ総括
分担研究者：冨山 佳昭
研究要旨
ITP に関して、1)疫学調査、2)診断および治療の標準化（特に治療の参照ガイドの作成 および改訂）、3)病態解析および新規治療法の開発、を中核としてグループ研究および 個別研究を継続して行った。疫学研究は臨床個人調査表を基に平成 21〜23 年度の本邦 における ITP の実態を調査把握した。平成 21〜23 年度の解析においても、発症年齢、
更新年齢とも中高年の男女に最も多い事が確認された。本邦においてヘリコバクタ・ピ ロリ除菌療法やトロンボポエチン（TPO）受容体作動薬が ITP に保険適用になったこと に対応すべく、「成人 ITP 治療の参照ガイド」を作成し公開した（「臨床血液」誌掲載）。 新たに妊娠合併 ITP 診療の参照ガイドの作成に向け、産科、小児科、麻酔科の専門家も 参加した作成委員会を組織し、「妊娠合併 ITP 治療の参照ガイド」を作成中である。診 断に関しては、引き続き検査の標準化を検討した。個人研究では、ITP における抗 GPIIb‑IIIa 抗体のエピトープ解析、血小板減少時の機能検査法の検討、トロンボポエ チン受容体作動薬に関する有効性、安全性に関する検討、新たな ITP マウスモデルの開 発とその病態解析ならびにそれを用いた新規治療法の検討を行った。
Ａ．研究目的
ITP は特定疾患治療研究事業の対象疾 患であり、本研究班では本疾患の疫学を 初めとして、その診断ならびに治療法を 向上させることは急務の課題である。こ の目的のために、本研究班では ITP に関 して、1)疫学調査、2)診断および治療の 標準化とその啓蒙（特に病態に則した新 たな診断基準の作成、治療の参照ガイド の作成および改訂）、3)疾患のさらなる病 態解析と新規治療法の開発、などを目的 として検討してきた。
まず特定疾患治療研究事業の対象疾患 であることから、ITP の臨床疫学的研究 を経年的に行い最近の ITP の臨床実態を 明らかにする。治療に関しては治療プロ トコールを履行するに当たり保険医療上
の制約を克服すると共に、本疾患の治療 の標準化をめざし「治療の参照ガイド」
の作成および啓蒙を行い、さらに「妊娠 合併 ITP 診療の参照ガイド」作成へ向け て作成委員会を立ち上げその草案を作成 中である。
Ｂ．研究方法
1．疫学研究に関しては特定疾患治療研究 事業の対象疾患にともなって毎年行われ る ITP 臨床個人調査表を基に、新規発症 症例数、更新症例数、発症年齢、性、分 布、さらには罹病期間、治療内容、合併 症、現在の QOL、等を解析した。さらに ITP 臨床個人調査表の改訂作業を計画した。
2．治療の標準化に関しては、「治療の参 照ガイド」は班会議の ITP サブグループ
班のメンバーを中心に、「妊娠合併 ITP 診 療の参照ガイド」については班会議のメ ンバーを中心に、産婦人科、小児科など の専門家も参画した作成委員会を組織し、
治療の参照ガイドの作成に取り組んだ。
3．ITP の病態解析（個別研究）
ITP の病態解析として、抗血小板抗体 である抗 GPIIb‑IIIa 抗体のエピトープ 解析、血小板減少状態での血小板機能解 析、ITP モデルマウスの作製とそれを用 いた分子病態解析と新規治療法の開発、
TPO 受容体作動薬による ITP 病態修飾な ど ITP 病態の解析を行った。
Ｃ．研究結果
1．ＩＴＰの疫学研究（倉田班員）
1）登録症例数と性差
疫学調査は平成 15 年から開始してお り平成 21〜23 年度をまとめることが出 来た。
平成 21〜23 年度の間、新規患者数（推 計）は、3,075 名、2,933 名、3,567 名、
更新患者数も 17,966 名、18,407 名、
19,201 名と増加の傾向であった。ここ数 年の傾向であるが、急性型の申請人数の 減少が続いている。
2）年齢分布
発症年齢分布についてはここ 5 年間変 化なく、ITP は中高年齢者に多い疾患で あることが定着している。新規・急性型 では男女とも 56〜85 歳に幅広いピーク
（最大ピークは男女とも 71〜75 歳）があ り、加えて女子では 31〜35 歳に小さなピ ークがあった。男女とも 5 歳以下にも小 さなピークがあった。新規・慢性型では、
男女とも 51〜85 歳に大きなピーク（男で
は 76〜80 歳、女では 71〜75 歳に最大ピ ーク）を認めた。女では更に 16〜40 歳に 幅広いピーク（26〜30 歳に最大ピーク）
を認めた。16〜75 歳で女は男の約 1.3〜
5.9 倍多かった。一方、76 歳以上では男 女差を認めなかった。
しかし、前述のように急性型の申請人 数の減少が続いており、実患者数の減少 か、申請者のみの減少かを検証する必要 がある。
3）治療
平成 23 年度での解析では、新規・急性 型、慢性型ともにプレドニゾロン投与が 最多で 84％、62％、次いで急性型では大 量 IgG で 31％、慢性型では平成 22 年度 より保険適応となったピロリ除菌が 35％
であった。平成 22 年 12 月に発売が開始 された TPO アゴニストは平成 23 年度には レボレード 665 名、ロミプレート 117 名 で投与されていた。
ピロリ除菌は、この 3 年間、急性型、
慢性型とも 30％台で変化はなかった。
4）難治症例の頻度
難治症例の定義は明確ではないが、摘 脾を含む各種治療を行っても血小板数が 低く（血小板数 2 万以下）、出血傾向を示 している症例と考え、臨床調査個人票か ら上記条件にて絞り込み、難治症例数を 推計した。
更新申請症例で慢性型 14,992 例を対 象とした。まず血小板数 2 万以下の症例 に絞り込むと 2,783 例（18.6％）の症例 が対象となった。血小板数 2 万以下の症 例を、さらに出血傾向を示していた症例 に絞り込むと 2,204 例（14.7％）が対象 となった。出血傾向を示している症例の
うちプレドニゾロン治療をされていた症 例は 1,641 例（10.9％）であった。各種 治療に抵抗性であるとの考えに従い、摘 脾済み症例に絞り込むと大幅に減少し、
420 例（2.8％）が難治例に相当すると考 えられた。
5）新規症例の検査
新規症例における骨髄検査、PAIgG、抗 血小板自己抗体検査、網状血小板検査の 実施率を検討した。骨髄検査は急性型で 90％、慢性型で 87％とほぼすべての症例 で実施されていた。ITP に特異的な検査 である抗血小板自己抗体検査は 5〜6％、
網状血小板検査は 11〜14％と実施率は非 常に低かった。
ただし、普及しつつある網状血小板比 率測定法である IPF 法の感度、特異性は、
本研究班で検証した結果では、ともに 60％台であったことを念頭におく必要が ある。
臨床調査表に基づく疫学研究の問題点 はすべての都道府県からのデーターが含 まれていないことである。これらの欠損 データーを補うために、人口統計から補 正を行い本邦の推定データーとしている。
従って発症例数が年によって変動するの は欠損データーの数に関係している可能 性もある。いずれにしてもより多くの都 道府県に協力していただきより正確な傾 向を把握したい。さらに、この調査表は 基本的には治療が必要となる ITP 患者の 実数の把握という理解である。
6）個別症例解析の試み
臨床調査表は年度ごとにデータを厚生 労働省より提供頂いているが、平成 22 年 度より、個別の症例に関し経年的な追跡
調査を試みている。
7）個人調査表の改訂作業
国際的見地からすると、最近 ITP 国際 作業部会において本疾患の呼称や、急性 および慢性 ITP の定義の見直しが提唱さ れた。ITP は、血小板減少が 6 ヵ月以内 に寛解する急性 ITP と 6 ヵ月以上持続す る慢性 ITP に分類されている。しかしな がら急性との表現は、その曖昧さと 6 ヵ 月経過後にレトロスペクティブに診断さ れるという理由により、その使用は好ま しくないと判断された。ITP がどのぐら いの期間持続するかを予測するマーカー が無いため、新規の ITP はすべて newly diagnosed ITP と表記する。また新たな カテゴリーとして血小板減少が 3 ヶ月〜
12 ヶ月持続する場合は、persistent ITP と表記する。この範疇には自然寛解しな かった症例や治療を止めた後に血小板が 減少した症例も含む。Persistent ITP で は自然寛解する可能性がまだ残っている と考えられる。そのため摘脾などのより 強力な治療法は persistent ITP に関して は延期しても良いとの意見である。また、
この期間設定により chronic ITP は 12 ヶ 月以上持続する場合、としている。研究 班として、これらの国際的な動向を考慮 し、さらに臨床医に対して調査票記入の 労力を軽減すべくより簡便に記載できる ように配慮し、個人調査表の改訂を協議 し、改訂案を作成した。厚生労働省に改 訂案を提出ずみ。
2．ITP 治療の参照ガイドと妊娠合併 ITP 管理の参照ガイド（藤村班員、桑名班員、
倉田班員、冨山班員、村田班長、宮川研
究協力者、高蓋研究協力者、柏木研究協 力者）
研究班では、「治療ガイドライン」のよ うな司法においても用いられる可能性の ある拘束性の強いメッセージではなく、
拘束性を若干弱めた形での治療の参照ガ イドを作成し「臨床血液」誌（53 巻 4 号：
433‑442, 2012; 2012 年 4 月）に掲載し 公開した。その理由のひとつには、実際 に ITP に用いられている薬剤の保険適用 が無いことがあげられる。
妊娠合併 ITP 診療の参照ガイドの作成 に関しては、表に示す参照ガイド作成委 員会を組織した。若年 ITP は女性に多く 出産適齢期であるためにこのような管理 ガイドラインは必要である。約 15 年前に も特発性造血器障害調査研究班で提案さ れたが、医療環境、医療に対する意識、
医療手段の変化により必ずしも適切なガ イドラインとはいえない状況となってき た。一方では、妊娠合併 ITP に関しては、
妊婦という特殊事情もあり治療のエビデ ンスは皆無であり、今後も臨床試験を行 うことは不可能に近い。なぜなら、ほと んどの妊婦は臨床試験に消極的であるか らである。そのため、産婦人科、小児科、
麻酔科の ITP のエキスパートに参画頂き、
専門家のコンセンサスの形で診療の参照 ガイドを作成する。また、理解を深める ためクリニカルクエスチョン（CQ）形式 も取り入れ作成中である。今後、「臨床血 液」誌に投稿予定しており、広く公開す る予定である。
3．個人研究
1）トロンボポエチン受容体作動薬の有効
性と有害事象（藤村班員、高蓋研究協力 者）
トロンボポエチン受容体作動薬（TRAs）
として，2010 年に経口製剤エルトロンボ パグ，2011 年に注射製剤のロミプラスチ ムが本邦でも発売され，難治性 ITP の治 療薬として使用されている。最近，TRAs による治療によって血小板数が回復した 症例の中に，治療を中断しても長期寛解 が得られる症例の報告がある。一方，海 外で再生不良性貧血に対する TRAs によ る治療研究が行われており，少数ではあ るが染色体異常を伴う異常クローンが出 現した症例があるとの報告がある。今回 我々の経験した ITP 症例の中から，TRAs 投与中止後も血小板数が維持された症例 と投与開始後数ヶ月で急性骨髄性白血病 へと進展した症例を提示した。これらの 経験を基に，TRAs の有効性と有害事象に ついてさらに検討する必要性を明らかと した。他にも鉄観音茶の中止後に血小板 数が増加した難治性 ITP の報告がなされ た。
2）ITPの病態解析：特異的診断法開発へ の試み（冨山班員、柏木研究協力者）
ITP は抗血小板自己抗体による血小板 破壊および産生障害に基づく血小板減少 がその主たる病態であるが、その診断は いまだ除外診断が主体となっている。
ITP では網状血小板比率（％RP）が増 加しており、その ITP 診断的意義は大き い。この％RP とほぼ同じ意味で、簡便法 であるシスメックスの機器を用いるＩＰ Ｆ法が用いられているが、検体の保存状 況、保存期間の影響を受けやすいことが
あきらとなり、遠隔地からの輸送検体で は精度が低下する問題が生じている。そ の改善法を検討すべく、種々の凝固薬を 用いて IPF 法による網状血小板比率測定 を検討した。その結果、検体を室温保存 し、抗凝固薬としてクエン酸、テオフィ リン、アデノシン、ジピリダモールの混 合液にて保存すると、採血 4 日目まで網 状血小板比率が安定することが明らかに なった。
一方、ITP と鑑別すべき疾患に遺伝性 血小板減少症があげられる。インテグリ ンαIIbβ3（GPIIb‑IIIa）変異は、血小 板無力症の原因であり、従来血小板数や 血小板形態には影響を与えないと考えら れていた。しかしながらαIIb(R995W)変 異が本邦の複数の先天性巨大血小板減少 症家系に存在することを明らかにした。
αIIb (R995W)変異をヘテロで有すると αIIbβ3 の発現は正常の 70％程度に低 下し、またαIIb (R995W)変異を CHO 細胞 などに発現させると恒常的なαIIbβ3 活 性化が認められ、αIIbβ3 活性化が巨大 血小板減少症と関連していると考えられ る。さらに、巨大血小板減少症を伴う血 小板無力症様患者において新たな変異 αIIb(G991C)を見いだした。本患者では、
αIIb のナンセンス変異と G991C の複合 ヘテロであった。その結果、患者では巨 大血小板減少症に加え、αIIbβ3 の発現 低下が顕著となり血小板無力症様の病態 を呈すると考えられた。
ITP 患者から血小板を分離し血小板に 結合した抗体（Platelet‑associated anti‑GPIIb‑IIIa autoantibodies）をエ ーテル解離し、その特性を解析した。ITP
の抗 GPIIb‑IIIa 抗体はマウス
GPIIb‑IIIa との反応性が著明に低下し、
この反応性の低下はマウス GPIIb とヒト GPIIb の差違に起因していることを見出 した。さらに、局在部位を限定し抗 GPIIb‑IIIa 抗体の多くは、GPIIb のβプ ロペラ構造のごく限定された領域に存在 することを示した。
自己抗体の結合部位によっては血小板 機能が障害され、出血症状を増悪させる 可能性がある。しかしながら血小板減少 患者の血小板機能を把握することは従来 の血小板機能検査では困難であった。本 研究ではフローサイトメトリーを用いた 血小板機能の多角的な評価方法を確立し、
インテグリン αIIbβ3 変異に起因する 遺伝性血小板減少症患者における血小板 機能異常を解析した。
3）モデルマウスを用いたITPの根治的治 療法の開発（桑名班員、西本研究協力者）
BALB/c ヌードマウスに同系マウス由来 CD4+CD25‑細胞を移入することで作製した Treg 欠損マウスは、その約 35％が ITP 病 態を自然発症する（Treg 欠損マウス）。
この ITP モデルマウスにおいて産生され る抗血小板自己抗体の主な対応抗原は GPIb である。さらに、Treg 欠損マウスの 脾細胞を用いて、非特異的な刺激による T 細胞からのサイトカイン産生プロファ イルを解析したところ、Th1 型の免疫応 答が Treg 欠損マウスにおける ITP 病態の 発症を促進する可能性が示唆された。
次に、ITP に対する新たな治療として 抗 CD154 抗体を用いた免疫寛容導入療法 に着目し、本モデルマウスを用いた検討
を予定した。理論的に副刺激遮断は抗原 曝露時に最大の効果が得られることから、
トロンボポエチン（TPO）投与後の血小板 増加時に抗 CD154 抗体を投与するプロト コールを立案した。予備実験では、予想 に反して TPO 投与のみで血小板が長期に 渡って増加した。そこで、TPO 投与が ITP 病態に及ぼす効果とそのメカニズムにつ いて検討するため、ITP マウスに TPO ま たは溶解液のみを 5 日間連日静脈内投与 し、血小板数、GPIb 反応性 CD4+T 細胞の 抗原特異的な増殖反応を 4 週間以上に渡 って観察した。さらに、血小板増加に伴 い Treg が誘導された可能性を検証する ため、脾細胞における Treg 比率、血漿中 TGF‑β濃度を測定した。TPO 投与マウス では血小板数の持続的な回復が再現され た。TPO 投与マウスの脾細胞では GPIb 反 応 性 T 細 胞 の 増 殖 反 応 の 抑 制 と CD4+CD25highFoxp3+Treg 比率の増加がみら れ、その機序として TGF‑βによる Treg 誘導促進が想定された。以上の結果から、
TPO 投与は血小板産生促進だけでなく Treg 分化誘導を介して ITP の自己免疫病 態を是正する可能性ある。本作用メカニ ズムは免疫寛容を誘導する ITP の根治的 治療法の開発に応用可能である。また、
ITP モデルマウスは新規治療法の開発に きわめて有用であることが確認された。
4）血小板産生機構に関する研究とそれに 基づく治療戦略の可能性（松原研究協力 者）
ITP の病態解明とより有用なマネージ メント法の開発には血小板産生機序の解 明は重要な課題であるため、in vitro分
化誘導システムを用いて血小板産生機構 の解析行っている。血小板はin vitro分 化誘導において脂肪前駆細胞から効率よ く産生される。しかし脂肪前駆細胞から の血小板産生機序は不明な点が多い。脂 肪前駆細胞は p45NF‑E2 や GATA2 など巨核 球分化や血小板産生に重要な転写因子を 有しており、中でも p45NF‑E2 は、結合因 子 Maf とともに皮膚線維芽細胞に遺伝子 導入を行うと、その線維芽細胞は血小板 分化能を獲得することから、巨核球・血 小板分化に非常に重要な転写因子である 考えられた。さらに、脂肪前駆細胞は血 小板分化誘導刺激により TPO を分泌し、
c‑mpl を介して巨核球・血小板分化に至 ることが示された。
Ｄ．考案
ITP の診療は、近年大きく変化してい る。ITP 診療の参照ガイドを示し、さら には妊娠合併 ITP 診療の標準化をめざし、
班会議の枠を超え、小児科、産科、麻酔 科のエキスパートと妊娠合併 ITP 治療の 参照ガイドを作成し、その完成の近い所 まできている。今後もさらに ITP 研究班 の果たす役割は大きくなると考えられる。
今後も、研究班として確実に成果をあげ 正しい情報を発信していく予定である。
Ｅ．結論
ITP の現状把握し、問題点を早期把握 すると共に、新たな薬剤に関してその適 正使用を含めた情報発信が急務であり、
今後の課題として継続して取り組む予定 である。
Ｆ．健康危険情報 なし
Ｇ．研究発表 1．論文発表
1) Kashiwagi H, Kiyomizu K, Kamae T, Nakazawa T, Tadokoro S, Takiguchi S, Doki Y, Kanakura Y, Tomiyama Y.
Molecular analysis of a patient with type I Glanzmann thrombasthenia and clinical impact of the presence of anti‑αIIbβ3 alloantibodies. Int J Hematol 93:106‑111, 2011
2) Tadokoro S, Nakazawa T, Kamae T, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. A potential role for α‑actinin in inside‑out α IIbβ3 signaling. Blood 117:250‑258, 2011
3) Kamae T, Kiyomizu K, Nakazawa T, Tadokoro S, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. Bleeding tendency and impaired platelet function in a patient carrying a heterozygous mutation in the thromboxane A2 receptor. J Thromb Haemost 9:1040‑1048, 2011
4) Kurata Y, Fujimura K, Kuwana M, Tomiyama Y, Murata M. Epidemiology of primary immune thrombocytopenia in children and adults in Japan: a population‑based study and literature review. Int J Hematol 93:329‑335, 2011
5) Shirasugi Y, Ando K, Miyazaki K, Tomiyama Y, Okamoto S, Kurokawa M,
Kirito K, Yonemura Y, Mori S, Usuki K, Iwato K, Hashino S, Wei H, Lizambri R.
Romiplostim for the treatment of chronic immune thrombocytopenia in adult Japanese patients: a double‑blind, randomized Phase III clinical trial. Int J Hematol 94:71‑80, 2011
6) Torita S, Suehisa E, Kawasaki T, Toku M, Takeo E, Tomiyama Y, Nishida S, Hidaka Y. Development of a new modified Bethesda method for coagulation inhibitors: the Osaka modified Bethesda method. Blood Coagul Fibrinolysis 22:185‑189, 2011 7) Kunishima S, Kashiwagi H, Otsu M, Takayama N, Eto K, Onodera M, Miyajima Y, Takamatsu Y, Suzumiya J, Matsubara K, Tomiyama Y, Saito H. Heterozygous ITGA2B R995W mutation inducing constitutive activation of the αIIb β 3 receptor affects proplatelet formation and causes congenital macrothrombocytopenia.
Blood117:5479‑5484, 2011
8) Nishida S, Kawasaki T, Kashiwagi H, Morishima A, Hishitani Y, Kawai M, Hirano T, Ishii T, Hagihara K, Shima Y, Narazaki M, Ogata A, Oka Y, Kishimoto T, Tanaka T. Successful treatment of acquired hemophilia A, complicated by chronic GVHD, with tocilizumab. Mod Rheumatol 21:420‑422, 2011
9) Nishimoto T, Satoh T, Takeuchi T, Ikeda Y, Kuwana M. Critical role of
CD4+CD25+ regulatory T cells in preventing murine autoantibody‑
mediated thrombocytopenia. Exp.
Hematol. In press.
10) Ono M, Matsubara Y, Shibano Y, Ikeda Y, Murata M: GSK‑3beta negatively regulates megakaryocyte differentiation and platelet production from human bone marrow cells in vitro. Platelets. 22:
196‑203, 2011
11) Arai T, Kawamura A, Matsubara Y, Yokoyama K, Ikeda Y, Fukuda K, Murata M.Effect of chronic kidney disease on platelet reactivity to dual‑antiplatelet therapy in patients treated with drug‑eluting stents. Heart Vessels. 2011 Aug 12.
[Epub ahead of print]
12) Matsubara Y, Murata M, Ikeda Y.
Culture of megakaryocytes and platelets from subcutaneous adipose tissue and a preadipocyte cell line.
Methods Mol Biol. 2012;788:249‑58.
13) Yamaguchi M, Fujimura K, Kanegane H, Toga‑Yamaguchi H, Chopra R, Okamura N: Mislocalization or low expression of mutated Shwachman‑Bodian‑Diamond syndrome protein. Int J Hematol 94 : 54‑62 2011
14) Otera H, Yamamoto G, Matsubara K, Nishimura K, Kumaki M, Nigami H, Takafuta T: Clinical study of the time course of clinical symptoms of pandemic (H1N1) 2009 influenza
observed in young adults during an initial epidemic in kobe, Japan.
Intern Med 50: 1163‑1167, 2011 15) 藤村欣吾、宮川義隆、倉田義之、桑
名正隆、冨山佳昭、村田 満：成人特発 性血小板減少性紫斑病：治療の参照ガイ ド（厚生労働省難治性疾患克服研究事業
「血液凝固異常症に関する調査研究」） 臨床血液 (印刷中)
16) 藤村欣吾：特発性血小板減少性紫斑 病（ITP）に対するヘリコバクターピロ リ 菌 除 菌 療 法 検 査 と 技 術 39(1):
31‑36, 2011
17) 藤村欣吾： ループスアンチコアグ ラント（LA）臨床検査ガイド 2011 2012 文光堂 東京 637‑639、2011．3
18) 杉原清香、藤村欣吾：紫斑病 病 気と薬 パーフェクト BOOK 2011 薬局
（2011 年 3 月 増刊号）南山堂 東京 Vol. 62 No 4（786‑790）2011
19) 杉原清香、藤村欣吾：出血傾向 病 気と薬 パーフェクト BOOK 2011 薬局
（2011 年 3 月 増刊号） 南山堂 東 京 Vol. 62 No 4（158‑159）2011 20) 藤村欣吾 3）特発性血小板減少性紫
斑病 ②成人 静注用免疫グロブリン 製剤ハンドブック （監修 正岡 徹）
メディカルレビュー社 大阪 （79
−90）2011
21) 藤村欣吾 止血・凝固系の異常：
特発性血小板減少性紫斑病 year note ATLAS 4th edition MEDIC MEDIA 東京 32 2011
22) 西山美保, 林 悟, 兜森 修, 山西 八郎, 末久悦次, 倉田義之, 柏木浩和, 冨山佳昭. 多項目自動血球分析装置 XE
−5000 を用いた幼若血小板比率（IPF%）
測定における抗凝固剤と保存温度の影 響−抗凝固剤 CTAD と室温保存の有用性
−. 臨床病理 59:452‑458, 2011 23) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑
病 ‑ 最 近 の 話 題 . 細 胞 43:18‑21, 2011
24) 冨山佳昭. 血小板の活性化機能：ADP の果たす役割. 人工血液 18:151‑153, 2010 (2011 年に発行)
25) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病 ‑ 最 近 の 話 題 . Medicament News 2049:5‑6, 2011
26) 冨山佳昭. P2Y12受容体阻害抗血小板 薬 . カ レ ン ト テ ラ ピ ー 29:59‑63, 2011
27) 冨山佳昭. 今後の抗血小板療法. 血 栓と循環 19:305‑310, 2011
28) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病(ITP)の治療戦略と血小板増加薬の適 応. 血液フロンティア 21:997‑1003, 2011
29)冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病(ITP)の病態と新規治療法. SRL 宝函 32:33‑42, 2011
30) 冨山佳昭. トロンボポエチン受容体 作動薬による難治性 ITP の治療. 臨床 血液 52:627‑632, 2011
31) 冨山佳昭. 新規抗血小板薬の開発.
脈管学 51:301‑307, 2011
32) 柏木浩和，冨山佳昭. 特発性血小板 減少性紫斑病（ITP）. 専門医のための 薬物療法 Q&A (小松則夫，片山直之，冨 山佳昭編)，中外医学社，東京，2011, pp314‑323
33) 桑名正隆: ここまでわかった自己免
疫疾患; 免疫性血小板減少症. 臨床検 査 55(11): 1212‑1219, 2011.
34) 桑名正隆: 免疫性血小板減少症の病 態. 臨床血液 52(6): 350‑355, 2012.
35) 宮川義隆、「特発性血小板減少性紫斑 病に対するリツキシマブ療法」、血液・腫 瘍科、61(6), 714‑718 (2011)
36) 宮川義隆、「特発性血小板減少性紫斑 病の新しい治療」、血液フロンティア、
21(3), 83‑94 (2011)
37) 宮川義隆、「難治性 ITP の救世主登場」、 日本医事新報、No.4536, 48‑49 (2011) 38) 宮川義隆、「特発性血小板減少性紫斑
病に対するトロンボポエチン受容体作動 薬の臨床導入」、血液内科、63, 369‑375 (2011)
39) Matsubara Y: Low Responsiveness to Antiplatelet Drugs. J Jpn Coll Angiol 51: 309‑314, 2011
40) 松原由美子：血栓症に関する Q & A, Q16 血小板機能検査の POCT (point‑of‑care testing)についていくつかご紹介くださ い 血栓と循環 19 (1): 63‑64, 2011 41) 小野友佳子、松原由美子：消化管出血
検査値の読み方・考え方 救急・集中医 療 23 (11・12): 1769‑1774, 2011 42) Kiyomizu K, Kashiwagi H, Nakazawa
T, Tadokoro S, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. Recognition of highly restricted regions in the β
‑propeller domain of α IIb by platelet‑associated anti‑ α IIb β 3 autoantibodies in primary immune thrombocytopenia.
Blood 120:1499‑1509, 2012
43) Kodama T, Hikita H, Kawaguchi T,
Shigekawa M, Shimizu S, Hayashi Y, Li W, Miyagi T, Hosui A, Tatsumi T, Kanto T, Hiramatsu N, Kiyomizu K, Tadokoro S, Tomiyama Y, Hayashi N, Takehara T.
Mcl‑1 and Bcl‑xL regulate Bak/Bax‑dependent apoptosis of the megakaryocytic lineage at multistages. Cell Death Differ 19:1856‑1869, 2012
44) Tomiyama Y, Miyakawa Y, Okamoto S, Katsutani S, Kimura A, Okoshi Y, Ninomiya H, Kosugi H, Nomura S, Ozaki K, Ikeda Y, Hattori T, Katsura K, Kanakura Y. A lower starting dose of eltrombopag is efficacious in Japanese patients with previously treated chronic immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost 10:799‑806, 2012
45) Shirasugi Y, Ando K, Miyazaki K, Tomiyama Y, Iwato K, Okamoto S, Kurokawa M, Kirito K, Hashino S, Ninomiya H, Mori S, Yonemura Y, Usuki K, Wei H, Lizambri R. An open‑label extension study evaluating the safety and efficacy of romiplostim for up to 3.5 years in thrombocytopenic Japanese patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP). Int J Hematol 95:652‑659, 2012
46) Nishimoto T, Satoh T, Takeuchi T, Ikeda Y, and Kuwana M. Critical role of CD4+CD25+ regulatory T cells in preventing murine autoantibody‑mediated
thrombocytopenia. Exp Hematol
40(4): 279‑289, 2012
47) Satoh T, Tanaka Y, Okazaki Y, Kaburaki J, Ikeda Y, and Kuwana M.
Heparin‑dependent and ‑independent anti‑platelet factor 4 autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus.
Rheumatology. 2012; 51(9): 1721‑1728, 2012
48) Nishimoto T, Satoh T, Simpson EK, Ni H, and Kuwana M. Predominant autoantibody response to GPIb/IX in a regulatory T‑cell‑deficient mouse model for immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost In press.
49) Ono Y, Wang Y, Suzuki H, Okamoto S, Ikeda Y, Murata M, Poncz M, Matsubara Y. Induction of functional platelets from mouse and human fibroblasts by p45NF‑E2/Maf. Blood 120: 3812‑3821, 2012.
50) Matsubara Y, Murata M, Ikeda Y.
Culture of megakaryocytes and platelets from subcutaneous adipose tissue and a preadipocyte cell line.
Methods Mol Biol. 788: 249‑58, 2012.
51) Matsubara Y, Ono Y, Suzuki H, Arai F, Suda T, Murata M, Ikeda Y. OP9 bone marrow stromal cells differentiate into megakaryocytes and platelets.
Plos One. (in press)
52) 冨山佳昭. ITP における TPO 受容体 作動薬の使い方. Annual Review 血液 2012（高久史麿, 小澤敬也, 坂田洋一, 金倉 譲, 小島勢二編）, 中外医学社, 東京, 2012, pp198‑206
53) 冨山佳昭. 臨床血液学 今後の展望
（2012 年版）―血小板・凝固・線溶系 疾 患 ― オ ー バ ー ビ ュ ー . 臨 床 血 液 53:176‑177, 2012
54) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病(ITP)治療の参照ガイド. 血液フロ ンティア 22:487‑493, 2012
55) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病. 内科 109:1111‑1114, 2012 56) 冨山佳昭. 血小板増加薬としてのト
ロンボポエチン受容体作動薬とその使 い方. 最新医学 67:124‑129, 2012 57) 冨山佳昭. 新規薬剤による免疫性血
小板減少症の治療. 日本内科学会雑誌 101:2725‑2732, 2012
58) 冨山佳昭. トロンボポエチン受容体 作動薬の安全性と副作用をみる −副作 用の頻度とその対策−. トロンボポエ チン受容体作動薬のすべて（池田康夫 編）, 先端医学社, 東京, 2012, pp62‑74 59) 冨山佳昭. トロンボポエチン受容体
作動薬の臨床応用に関する Question.
トロンボポエチン受容体作動薬のすべ て（池田康夫編）, 先端医学社, 東京, 2012, pp105‑107
60) 冨山佳昭. P2Y12受容体に関する遺伝 子関連検査. 血栓止血誌 23:450‑456, 2012
61) 柏木浩和，冨山佳昭. 特発性血小板 減少性紫斑病. 臨床血液 53:178‑184, 2012
62) 柏木浩和，冨山佳昭. 血栓形成の分 子機構; 血小板機能異常症の解析から み た 最 近 の 進 歩 . Pharma Medica 30:9‑14, 2012
63) 藤村欣吾, 宮川義隆, 倉田義之, 桑
名正隆, 冨山佳昭, 村田 満. 成人特 発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガ イド 2012 年版. 臨床血液 53:433‑442, 2012
64) 藤村欣吾．抗血栓薬・血液疾患治療 薬−特発性血小板減少性紫斑病．薬局 Vol．63, No1 76‑81, 2012
65) 藤村欣吾．特発性血小板減少性紫斑 病のヘリコバクター・ピロリ除菌療法は 有 効 か ． 血 液 フ ロ ン テ ィ ア 22 ： 1702‑1706, 2012
66) 藤村欣吾．特発性血小板減少性紫斑 病 ②成人 静注用免疫グロブリン製 剤ハンドブック 監修 正岡 徹，
メディカルレビュー社（大阪）P79―90、
2012
67) 藤村欣吾．特発性血小板減少性紫斑 病（ITP）治療におけるトロンボポエチ ン受容体作動薬の位置づけを探る．ト ロンボポエチン受容体作動薬のすべて
（池田 康夫編） , 先端医学社 , 東京, 2012, pp76‑86
68) 藤村欣吾．トロンボポエチン受容体 作動薬の臨床応用に関する Question.
ITP 治療におけるトロンボポエチン受 容体作動薬に期待される役割（臨床的意 義）を教えてください．トロンボポエ チン受容体作動薬のすべて（池田康夫 編）, 先端医学社, 東京, 2012, p111 69) 桑名正隆: 自己免疫疾患−自己抗体 の認識抗原と病因的意義; 抗トロンボ ポエチン受容体抗体と無巨核球性血小 板 減 少 症 . 医 学 の あ ゆ み 242(8):
584‑588, 2012.
70) 桑名正隆: 膠原病と血液異常; 膠原 病に伴う免疫性血小板減少症. 血液フ
ロンティア 22(11): 1643‑1650, 2012.
71) 宮川義隆．トロンボポエチン受容体 作動薬の適応拡大への期待．トロンボ ポエチン受容体作動薬のすべて（池田 康夫編）, 先端医学社, 東京, 2012, pp88‑98
72) 宮川義隆．トロンボポエチン受容体 作動薬の臨床応用に関する Question.
トロンボポエチン受容体作動薬のすべ て（池田康夫編）, 先端医学社, 東京, 2012, pp108‑110
73) Tomiyama Y. Thrombopoietin receptor agonists. In Current &
Emerging Treatments for Immune Thrombocytopenia. (Salama A edit) Future Medicine, UK, 2013, pp88‑106.
74) Tomiyama Y. Guest editorial:
Pathophysiology and management of thrombocytopenia: possible clinical application of TPO receptor agonists.
Int J Hematol 98:8–9, 2013.
75) Kashiwagi H, Tomiyama Y.
Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia. Int J Hematol 98:24‑33, 2013.
76) Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y. Demonstration of novel gain‑of‑function mutations of α IIb β 3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia‑like phenotype.
Molecular Genetics & Genomic Medicine 1:77‑86, 2013.
77) Nakazawa T, Tadokoro S, Kamae T, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S,
Kanakura Y, Tomiyama Y. Agonist stimulation, talin‑1, and kindlin‑3 are crucial for αIIbβ3 activation in a human megakaryoblastic cell line, CMK. Exp Hematol 41:79‑90, 2013.
78) Katsutani S, Tomiyama Y, Kimura A, Miyakawa Y, Okamoto S, Okoshi Y, Ninomiya H, Kosugi H, Ishii K, Ikeda Y, Hattori T, Katsura K, Kanakura Y.
Oral eltrombopag for up to three years is safe and well‑tolerated in Japanese patients with previously treated chronic immune thrombocytopenia: an open‑label, extension study. Int J Hematol 98:323‑330, 2013.
79) Honda S, Shirotani‑Ikejima H, Tadokoro S, Tomiyama Y, Miyata T. The Integrin‑Linked Kinase‑PINCH‑Parvin Complex Supports Integrin αIIbβ3 Activation. PLoS One 8:e85498, 2013.
80) Satoh T, Miyazaki K, Shimohira A, Amano N, Okazaki Y, Nishimoto T, Akahoshi T, Munekata S, Kanoh Y, Ikeda Y, Higashihara M, Takahashi S, and Kuwana M. Fc receptor IIB gene polymorphism in adult Japanese patients with primary immune thrombocytopenia (letter). Blood.
2013; 122(11): 1991‑1992.
81) Kuwana M. Helicobacter pylori‑associated immune thrombocytopenia: clinical features and pathogenic mechanisms. World J.
Gastroenterol. 2014; 20(3): 714‑723.
82) Kuwana M, Okazaki Y, and Ikeda Y.
Detection of circulating B cells producing anti‑GPIb autoantibodies in patients with immune thrombocytopenia. PLoS One. 2014;
9(1): e86943.
83) Kuwana M. Dysregulated negative immune regulators in immune thrombocytopenia. ISBT Sci. Ser. In press.
84) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病. 今日の治療指針 2013 年版（山口 徹, 北原光夫, 福井次矢編），医学書院, 東京, 2013, pp621‑623.
85)冨山佳昭. 急性特発性血小板減少性 紫斑病. 別冊日本臨牀 新領域別症候 群シリーズ 血液症候群(第 2 版)Ⅱ No.22:338‑340, 2013
86)冨山佳昭. 難治性特発性血小板減少 性紫斑病. 別冊日本臨牀 新領域別症 候群シリーズ 血液症候群(第 2 版)Ⅱ No.22:351‑354, 2013
87)冨山佳昭, 清水一亘, 柏木浩和. 特 発性血小板減少性紫斑病の病態と診断.
臨床血液 54:343‑349, 2013
88)冨山佳昭, 清水一亘, 柏木浩和. 免 疫性血小板減少性紫斑病の免疫病態.
臨床免疫・アレルギー科 59:649‑657, 2013
89)冨山佳昭. 血小板数, MPV, PDW. 臨床 に直結する血栓止血学（朝倉英策編）
中外医学社, 東京, 2013, pp70‑72 90)冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑
病（ITP）. 検査と技術 41:1114‑1119, 2013
91) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑 病 （ ITP ） . medicina 50(11 増 刊
号):310‑314, 2013
92) 柏木浩和，冨山佳昭. 特発性血小板 減少性紫斑病(ITP)の分子病態と新規治 療法. 血液フロンティア 23:357‑366, 2013
93) 加藤 恒，冨山佳昭. インテグリン 活性化とその制御〜腫瘍細胞のコント ロールにむけて. 日本血栓止血学会誌 24:507‑515, 2013
94) 清 水 一 亘 , 柏 木 浩 和 , 冨 山 佳 昭 . Primary ITP における抗αIIbβ3 自己抗 体のエピトープ解析：抗αIIbβ3 抗体 はβプロペラドメイン内の高度に限定 された領域を認識する. 日本血栓止血 学会誌 24:392‑395, 2013
95) 藤村欣吾．ループスアンチコアグラ ント（LA）． 臨床検査ガイド 2013
〜2014（和田功、大久保昭行、矢崎義 雄、大内尉義編）, 文光堂, 東京, 2013, pp651‑653
96) 藤村欣吾．出血性疾患. 臨床病態 学 1（北村 聖編）, ヌーヴェルヒロ カワ, 東京, 2013, pp613‑627
97) 藤村欣吾．H.pylori感染症関連疾患 と除菌治療の意義 特発性血小板減少 性 紫 斑 病 （ ITP ） . 日 本 臨 床 71:1436‑1441, 2013
98) 高蓋 寿朗. 特発性血小板減少性紫 斑 病 –病 態 と 診 断 の す す め か た ‑ Medical Practice31:53‑57, 2014 99) Asano J, Ueda R, Tanaka Y, Shinzato
I, Takafuta T: Effects of Immunosuppressive Therapy in a Patient with Aplastic Anemia‑Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria(AA‑PNH) Syndrome
during Ongoing Eculizumab Treatment.
Internal Med. 53:125‑128,2014 100) 宮川義隆．国内外の ITP ガイドライ
ンの特徴と課題. Annual Review 血液 2013（高久史麿, 小澤敬也, 坂田洋一, 金倉 譲, 小島勢二編）, 中外医学社, 東京, 2013, pp195‑200
101) 宮川義隆．特発性血小板減少性紫斑 病. 臨床に直結する血栓止血学（朝倉英 策 編 ） 中 外 医 学 社 , 東 京 , 2013, pp98‑102
102）宮川義隆．本邦における特発性血小 板 減 少 性 紫 斑 病 の 診 療 . 臨 床 血 液 54:350‑356, 2013
103) 倉田義之. 抗血小板抗体. 臨床検 査ガイド 2013〜2014（和田功、大久 保昭行、矢崎義雄、大内尉義編）, 文光 堂, 東京, 2013, pp690‑691
学会発表
1) Tadokoro S, Nakazawa T, Kamae T, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y (Oral) α
‑actinin stabilizes integrins to a low‑affinity ligand‑binding state in resting platelets. XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2011.7.23‑28, Kyoto, Japan, Ikeda Y) 2) Nakazawa T, Kamae T, Kiyomizu K, Tadokoro S, Honda S, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y (Poster) Agonist induced αⅡbβ3 activation in genetically engineered human megakaryoblastic cell line, CMK.
XXIII Congress of the International
Society on Thrombosis and Haemostasis (2011.7.23‑28, Kyoto, Japan, Ikeda Y)
3) Kiyomizu K, Kashiwagi H, Nakazawa T, Kamae T, Tadokoro S, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y (Poster) Identification of epitopes and critical residues for binding of platelet‑associated anti‑GPIIbIIIa autoantibodies in patients with chronic immune thrombocytopenia. XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2011.7.23‑28, Kyoto, Japan, Ikeda Y) 4) Tomiyama Y: (Symposium) Where are we now?: Biology and development of ITP treatment. Symposium "For Better Life of Adult Chronic ITP" (2011.9.30, Seoul, Korea, Lee J)
5) Nakazawa T, Tadokoro S, Kamae T, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S, Tomiyama Y,Kanakura Y (Poster and Oral) Agonist stimulation, talin‑1, and kindlin‑3 are crucial for αⅡb β 3 activation in a human megakaryoblastic cell line, CMK. The American Society of Hematology 53rd Annual meeting (2011.12.10‑13, San Diego, USA, Sadler JE)
6) 第 73 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2011.10.14‑16, 愛知, 直江知樹) Masafumi Yamaguchi, Kingo Fujimura,
Hirokazu Kanegane, Hanae Toga, Naoki Okamura Transcriptional regulation of SBDS gene
7) 第 73 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会
(2011.10.14‑16, 愛知, 直江知樹) 冨山佳昭 (コーポレートセミナー) ITP
における TPO 受容体作動薬の治療選択.
8) 第 73 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2011.10.14‑16, 愛知, 直江知樹) 清 水一亘，柏木浩和，中澤剛士，釜江 剛，
田所誠司，本田繁則，冨山佳昭，金倉 譲 ( ポ ス タ ー ) Identification of epitopes and critical residues for binding of platelet‑associated anti‑GPIIbIIIa autoantibodies in chronic ITP
9) 第 73 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2011.10.14‑16, 愛知, 直江知樹) 宮川義隆, 藤村欣吾, 冨山佳昭, 倉田
義之, 岡本真一郎, 桑名正隆, 菊池佳 代子, 阿部貴行, 佐藤裕史, 村田 満, 金倉 譲, 池田康夫(口演) 特発性血小 板減少性紫斑病に対するリツキシマブ の医師主導治験の研究計画
10) 第 73 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2011.10.14‑16, 愛 知 , 直 江 知 樹 ) Katsutani S, Tomiyama Y, Kimura A, Miyakawa Y, Okamoto S, Okoshi Y, Ninomiya H, Kosugi H, Ishii K, Ikeda Y, Hattori T, Katsura K, Kanakura Y (口演) Long‑term safety and efficacy of eltrombopag in patients with previously treated chronic ITP.
11) 第 18 回日本輸血・細胞治療学会秋季 シンポジウム (2011.10.21, 埼玉, 藤 井寿一)
冨山佳昭 (シンポジウム) 血小板減少/
機能異常症治療の最近の話題.
12) 第 96 回 近 畿 血 液 学 会 地 方 会 (2011.11.12, 大阪, 通堂 満)
冨山佳昭 (教育講演) ITP 治療における トロンボポエチン受容体作動薬の位置 付け.
13) Nishimoto T, Satoh T, Simpson E, Ni H, Takeuchi T, Kuwana M: Emergence of polyclonal autoantibody responses to multiple platelet surface glycoproteins in regulatory T cell‑deficient mice. The 98th Annual Meeting of American Association of Immunology (San Francisco). 2011. 5.
14) 桑名正隆:免疫性血小板減少症の病 態における H.pylori の役割. 第 17 回 ヘリコバクター学会学術集会 (富山).
2011. 6.
15) Nishimoto T, Satoh T, Simpson E, Ni H, Takeuchi T, Kuwana M: Emergence of polyclonal autoantibody responses to multiple platelet surface glycoproteins in regulatory T cell‑deficient mice with immune thrombocytopenia. The 23rd Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Kyoto).
2011. 7.
16) Nishimoto T, Kumagai F, Monno M, Takeuchi T, Kuwana M: T helper type 1‑bias in a regulatory T cell‑deficient mouse model for immune thrombocytopenia. The 53rd Annual Meeting of American Society of Hematology (San Diego). 2011. 12.
17) Ono Y, Matsubara Y, Iida K, Suzuki H, Ikeda Y, Okamoto S, Murata M.
Induction of Megakaryocytes from Fibroblasts by p45NF‑E2/Maf 第 73 回
日本血液学会 (2011)
18) Matsubara Y, Ono Y, Suzuki H, Arai F, Suda T, Murata M, Ikeda Y.
Differentiation of OP9 Bone Marrow Stroma Cells into Megakaryocytes and Platelets via a p45NF‑E2‑mediated Mechanism. XXIII The International Society on Thrombosis and Haemostasis. 2011
19) Wang Y, Ono Y, Ikeda Y, Okamoto S, Murata M, Poncz M, Matsubara Y.
Induction of Megakaryocytes from Fibroblasts by p45NF‑E2/Maf. 011 Blood Supp (#908) 53rd The American Society of Hematology. 2011
20) Tomiyama Y. Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia (EHA‑JSH Joint Symposium) The 17th Congress of the European Hematology Association (2012.6.14‑17, Amsterdam, Netherlands, Green T)
21) Kiyomizu K, Kashiwagi H, Nakazawa T, Tadokoro S, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. (Poster) Platelet‑associated anti‑GPIIb/IIIa autoantibodies in primary immune thrombocytopenia recognize highly restricted regions in the beta‑propeller domain of GPIIb with clonality. The 17th Congress of the European Hematology Association (2012.6.14‑17, Amsterdam, Netherlands, Green T)
22) 第 109 回 日 本 内 科 学 会 講 演 会 (2012.4.13‑15, 京都, 中尾一和)
冨山佳昭 (教育講演) 新規薬剤による 免疫性血小板減少症の治療.
23) 第 60 回日本輸血・細胞治療学会総会 (2012.5.25‑27, 福島, 大戸 斉) 冨山佳昭 (教育講演) 難治性特発性血
小板減少性紫斑病の治療.
24)第 34 回日本血栓止血学会学術集会 (2012.6.7‑9, 東京，内山真一郎) 柏木浩和, 清水一亘, 冨山佳昭
( シ ン ポ ジ ウ ム ) Abnormal thrombopoiesis associated with integrin α IIb β 3 activating mutations.
25)第 34 回日本血栓止血学会学術集会 (2012.6.7‑9, 東京，内山真一郎) 中澤剛士，田所誠司，清水一亘，柏木浩
和，本田繁則，金倉 譲，冨山佳昭 (ポ スター) ヒト巨核球系細胞株 CMK にお けるαIIbβ3 の活性化には agonist，
talin‑1，kindlin‑3 が必須である.
26)第 34 回日本血栓止血学会学術集会 (2012.6.7‑9, 東京，内山真一郎) 清水一亘，柏木浩和，中澤剛士，田所誠
司，本田繁則，金倉 譲，冨山佳昭 (口 演) ITP 患者の PA anti‑GPIIb/IIIa 抗 体の多くは GPIIbβ プロペラ領域の極 めて限定された部位に結合する.
27) 第 74 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2012.10.19‑21, 京都, 小澤敬也)
Tomiyama Y, Kiyomizu K, Kashiwagi H (シンポジウム) Pathophysiology and diagnosis of primary immune thrombocytopenia.
28) 第 74 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2012.10.19‑21, 京都, 小澤敬也) Kiyomizu K, Kashiwagi H, Nakazawa T,
Tadokoro S, Honda S, Tomiyama Y, Kanakura Y ( 一 般 口 演 ) PA anti‑GPIIb/IIIa Abs in primary ITP recognize highly restricted regions in GPIIb with clonality.
29) 近畿 ITP 研究会（2012.3.17, 大阪）
柏木浩和, 林 悟, 冨山佳昭, 西口修 平. C 型慢性肝疾患における血小板 減少の病態解析.
30) Kuwana M. CD4+ T regulatory cells in ITP. 4th ICIS Expert Meeting Changes in ITP of Children and Adults (Montreux). 2012. 9.
31) 第 74 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2012.10.19‑21, 京 都 , 小 澤 敬 也 ) Miyakawa Y. ( シ ン ポ ジ ウ ム ) Current management of immune thrombocytopenia in Japan.
32) 第 74 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2012.10.19‑21, 京都, 小澤敬也) 宮川義隆、菊池佳代子、藤村欣吾、冨山 佳昭、倉田義之、岡本真一郎、桑名正隆、
阿部貴行、村田 満、佐藤裕史、金倉 譲、
池田康夫.（口演） 特発性血小板減少性 紫斑病に対するリツキシマブの医師主 導治験に関する調整管理研究．
33) 第 74 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会 (2012.10.19‑21, 京都, 小澤敬也) 34) Ono Y, Matsubara Y, Iida K, Ikeda
Y, Okamoto S, Murata M. Generation of platelets from 3T3‑L1 preadipocytes and adipose tissues in the absence of exogenously added thrombopoietin.
35) Matsubara Y. Generation of megakaryocytes and platelets from human and mouse adipose tissues. 22th
Korean Society on Thrombosis and Hemostasis 2012
36) Matsubara Y, Ono Y, Suzuki H, Okamoto S, Ikeda Y, Murata M.
Induction of megakaryocytes and platelets from fibroblasts by p45NF‑E2/Maf. Platelets International Symposium 2012 37) Tomiyama Y, Kiyomizu K, Kashiwagi
H. (Oral) Autoantigenic epitopes on GPIIb‑IIIa in ITP. SSC Meeting. The 24th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2013.6.29‑7.4, Amsterdam, Netherland, Rosendaal F) 38) Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y. (Poster) Demonstration of novel gain‑of‑
function mutations of αIIbβ3:
association with macro‑
thrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia‑like phenotype. The 24th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2013.6.29‑7.4, Amsterdam, Netherland, Rosendaal F) 39) Michel M, Wasser J, Godeau B, Aledort L, Cooper N, Tomiyama Y, Khellaf M, Wang X, Woodard P. (Poster) Efficacy and Safety of Romiplostim in Patients ≥65 Years With Immune Thrombocytopenia. The 18th Congress of European Hematology Association (2013.6.13‑16, Stockholm, Sweden, Sierra J)
40) Miyakawa Y, Ktasutani S, Yano T, Nomura S, Nishiwaki K, Tomiyama Y, Higashihara M, Shirasugi Y, Nishikawa M, Ozaki K, Kikuchi K, Abe T, Sato Y, Kanakura Y, Fujimura K, Ikeda Y, Okamoto S. Rituximab as second‑line treatment for chronic immune thrombocytopenia:investigator‑initi ated clinical trial in Japan. The 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition (2013.12.7‑10, New Orleans, USA,) 41) 冨山佳昭．（ランチョンセミナー）
血小板減少症の病態と治療．第 35 回日 本造血細胞移植学会総会（2013.3.7‑9, 石川, 中尾眞二）
42）冨山佳昭．（教育講演）血小板減少 症の病態と診断．平成 25 年日本検査血 液学会静岡支部学術集会（2013.3.23, 静岡, 石橋孝文）
43) 冨山佳昭．（講演）血小板減少症の 病態・鑑別と治療：ITP を中心として．
豊中市医師会平成 25 年度第 1 回学術講 演会（2013.4.13，大阪, 伊藤直人）
44) 冨山佳昭．（ランチョンセミナー）
ITP の病態と TPO 受容体作動薬の位置 づけ．第 35 回日本血栓止血学会学術集 会（2013.5.30‑6.1, 山形，一瀬白帝）
45) 柏木浩和，清水一亘，田所誠司，冨 山佳昭，金倉 譲．（口演）αIIbβ3 細胞内活性化変異と血小板顆粒放出異 常．第 35 回日本血栓止血学会学術集会
（2013.5.30‑6.1, 山形，一瀬白帝）
46) 加藤 恒，Sanford J. Shattil，冨 山佳昭．（口演）腫瘍細胞インテグリン β1 活性化の転移における重要性．第
35 回 日 本 血 栓 止 血 学 会 学 術 集 会
（2013.5.30‑6.1, 山形，一瀬白帝）
47) 清水一亘, 柏木浩和, 加藤 恒, 田 所誠司, 本田繁則, 金倉 譲, 冨山佳 昭．（ポスター）Primary ITP 患者の血 小板関連抗 αIIbβ3 抗体のエピトープ の同定と臨床経過に関する検討．第 35 回 日 本 血 栓 止 血 学 会 学 術 集 会
（2013.5.30‑6.1, 山形，一瀬白帝）
48) 冨山佳昭．（ランチョンセミナー）
特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の分子 病態と診療の最前線．第 14 回日本検査 血液学会学術集会（2013.7.27‑28，東 京, 福武勝幸）
49) 林 悟，柏木浩和，清水一亘，西口 修平，金倉 譲，冨山佳昭.（ポスター）
Pathophysiology of thrombocytopenia associated with chronic hepatitis C.
第 75 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会
（2013.10.11‑13，札幌，澤田賢一）
50) 宮川義隆、菊池佳代子、藤村欣吾、
冨山佳昭、倉田義之、岡本真一郎、桑名 正隆、阿部貴行、村田満、佐藤裕史、金 倉譲、池田康夫: 特発性血小板減少性紫 斑病に対するリツキシマブの医師主導 治験の調整管理研究 第 75 回日本血 液学会学術集会（2013.10.11‑13，札幌，
澤田賢一）
51) 宮川義隆、勝谷慎也、矢野尊啓、野 村昌作、西脇嘉一、冨山佳昭、東原正明、
安藤潔、西川政勝、尾崎勝俊、菊地佳代 子、金倉譲、藤村欣吾、池田康夫、岡本 真一郎: 慢性型特発性血小板減少性紫 斑病に対するリツキシマブの R‑ITP 医 師主導治験. 第 75 回日本血液学会学術 集会（2013.10.11‑13，札幌，澤田賢一）
52) Yamaguchi M, KFujimura K, Kanegane H, Toga H, Okamura N: Molecular characterization of mutated SBDS gene products. 第 75 回日本血液学会学術集 会（2013.10.11‑13，札幌，澤田賢一）
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況
（予定を含む）
1．特許取得 なし 2．実用新案登録 なし 3．その他 なし
表. 妊娠合併 ITP 診療の参照ガイド作成委員会名簿
専門分野 委員名（所属）
血液内科 宮川義隆（埼玉医大）、柏木浩和（阪大）、高蓋寿朗（呉医 療センター・中国がんセンター）、藤村欣吾（安田女子大）、 桑名正隆（慶大）、倉田義之（四天王寺大）、村田満（慶大）、 冨山佳昭（阪大）
小児科 今泉益栄（宮城県立こども病院）、高橋幸博（奈良医大）、 松原康策（西神戸医療セ）
産科 小林隆夫（浜松医療センター）、木村正（阪大）、 安達知子（愛育病院）、渡辺尚（自治医科大学）
産科麻酔科 照井克生（埼玉医大）
CQ1 妊娠前のITP患者に妊娠を許可する基準はあるか？
CQ2 妊娠を希望するITP患者に脾臓摘出術を勧めるか？
CQ3 妊婦の血小板減少症の鑑別のために行うべき検査は何か？
CQ4 妊娠中の血小板数の目標値は？
CQ5 妊娠中の治療法は？
CQ6 ヘリコバクター・ピロリ菌陽性患者に対する除菌療法の安全性と施行時期 CQ7 妊娠中のトロンボポエチン受容体作動薬の使用は可能か？
CQ8 妊娠中における脾臓摘出術の適応 CQ9 分娩時期をどのように計画するか？
CQ10 分娩時の血小板数の目標値は？また治療方法は？
CQ11 静脈血栓塞栓症（VTE)予防を行うべきか？
CQ12 分娩様式はどのように選択するか？
CQ13 分娩時の麻酔はどのように選択するか？
CQ14 帝王切開時にはどのような点に注意すべきか？
CQ15 ITP治療中の患者に授乳は可能か？
CQ16 新生児の出血のリスクは？また分娩前に児の血小板数を予測する方法はあるか？
CQ17 胎児血小板数を測定すべきか？
CQ18 出生した児の評価はどのようにするのか？
CQ19 新生児の血小板減少の治療法は？
Clinical Questionのフローチャート
既知のITP患者 妊娠中に判明
妊娠許可 ITP診断
妊娠初期~中期
妊娠後期
周産期
分娩後 新生児
CQ1,2 CQ3
CQ4-8
CQ9-14
CQ15 CQ16-19
平成 23‑25 年度 TMA サブグループ研究報告
グループリーダー ： 藤村吉博 奈良県立医科大学輸血部 教授
班員 ： 和田英夫 三重大学医学部臨床検査医学 准教授 小亀浩市 国立循環器病センター研究所 室長
研究協力者 ： 森木隆典 慶應義塾大学保健管理センター 准教授 日笠 聡 兵庫医科大学血液内科 講師
上田恭典 倉敷中央病院 血液内科 部長 宮田敏行 国立循環器病センター研究所 部長
宮川義隆 埼玉医科大学医学部 総合診療内科 教授 松本雅則 奈良県立医科大学輸血部 准教授
グループ総括
研究分担者：藤村 吉博
研究要旨
本邦の TMA（微小血管障害症）の症例集積を継続し、2013 年 12 月末で総数が 1251 例と な っ た 。 そ の 中 か ら 先 天 性 TTP （ 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 ） で あ る USS
（Upshaw‑Schulman 症候群）を 52 例発見し、49 例で遺伝子解析を実施した。その結果、
日本国内で発見した遺伝子異常の部位は、海外のものとは全く異なることを明らかにし た。さらに、臨床症状との対比から、成人になり症状が明らかになる成人発症型の遺伝 子異常などについて報告した。一方で、従来日本国内では全く解析されてこなかった aHUS(非典型溶血性尿毒症症候群)をこのデータベースより 77 例発見し、日本国内で最 も多い異常分子は、補体 C3 であることを明らかにした。さらに、後天性 TTP で血漿交 換中にインヒビターが上昇する inhibitor boosting が、ADAMTS13 活性著減例の 42％で 認めることを報告した。この inhibitor boosting 症例などの難治例では、CD20 に対す るモノクローナル抗体リツキシマブが非常に有効であることが海外で報告されている。
日本国内でも、2014 年 1 月より医師主導治験が開始されているが、当グループが協力 し、早期の保険適用の取得を目指している。また、日本独自の TTP 診断基準案を作成し、
海外との整合性を確認している。そのために、ADAMTS13 活性測定を保険適用とする必 要があるため、準備を進めている。
Ａ．研究の目的
血栓性微小血管障害症（TMA）グルー プの目標は、TMA および血栓性血小板減 少性紫斑病（TTP）の病態解析と治療法の 開発を基礎と臨床の両面から行うことで ある。
Ｂ．研究方法
平成 23‑25 年度は，グループ全体とし て下記を重点的に行った。
1）TMA 症例の集積
2）リツキシマブの TTP への保険適用拡大 3）TTP の診断基準の作成
4）Upshaw‑Schulman 症候群(USS)の妊娠 時の管理方法の検討
個別には以下の研究を行った。
分担研究者
藤村吉博（松本雅則）
1）奈良医大輸血部 TMA データベースの 個別解析（継続）
2）TTP の診断ガイドラインの作成 3）後天性 TTP の inhibitor boosting の
解析
4）造血幹細胞移植後 TMA の病態解析
和田英夫
1）三重県内における TMA 症例の調査・
研究の継続
2）三重大学の非典型 HUS の病態解析
小亀浩市（宮田敏行）
1）ADAMTS13‑P475S 変異体の構造と機能 に関する解析
2）Upshaw‑Schulman 症候群（USS）患者 の遺伝子解析の改良
3）USS 患者の未解決症例の重点的解析
研究協力者 森木隆典
後天性 TTP における抗 ADAMTS13 自己抗体 の定量的測定
日笠聡
新規TMA患者の集積
上田恭典
リツキシマブのTTPへの保険適応拡大と 症例集積
宮川義隆
リツキシマブのTTPへの保険適用拡大と ADAMTS13体外診断薬の開発
（倫理面ヘの配慮）
検体採取に際しては、主治医より十分な 説明を行い、同意を得た。
Ｃ．研究成果
1）本邦 TMA 1251 例のデータベース
（表 1）
2013 年 12 月までに日本国内の医療機 関から ADAMTS13 解析を依頼された微小 血管障害症（TMA）症例は 1251 例となっ た。詳細は表 1 に示すが、家族性や小児 期から再発性であることなど先天性が疑 われる症例が 129 例存在した。この中か
ら ADAMTS13 活性が遺伝的に著減する Upshaw‑Schulman 症候群(USS)を 52 例、
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の診 断基準に合致する症例を 77 例同定した。
最近、aHUS の約半数に補体調節因子の異 常が発見されている。後天性 TMA は 1045 例であり、基礎疾患の存在しない特発性 が 507 例、様々な基礎疾患に伴って発症 する二次性が 615 例であった。二次性で 最も症例数が多いのが、膠原病に合併す る TMA（n=280）であった。後天性特発性 TTP 383 例の中で、ADAMTS13 活性が自己 抗体（インヒビター）の存在で著減する 症例は 289 例（75.5％）であった。
2）TTP の診断基準の作成
添付資料の TTP 診断基準案を作成した。
この診断基準について国際的な基準との 整合性を保つため、英国の TTP 診断基準 作成責任者 Scully 先生を日本にお招き し、当研究班の診断基準作成委員会と意 見交換を行った。今後、この診断基準に ついて修正を行い、日本血液学会に提出 して承認後に、公表する予定である。
3）Upshaw‑Schulman 症候群(USS)の遺伝 子解析と genotype‑phenotype 解析
現在までに 46 家系 52 例の USS を日本 国内で発見し、49 例について ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。そのうち、9 例 がホモ接合体変異、40 例が複合ヘテロ接 合体変異であった。これらの日本国内の 症例で発見したADAMTS13遺伝子変異は、
欧米のものとは全く異なることを明らか にした。また、典型的な USS と考えられ る交換輸血を必要とするような新生児重
