博 士 （ 医 学 ） 平 山 恵 美
学 位 論 文 題 名
Relation between Perinatal Factors and Outcome of Very Low Birth Weight Infants
（ 極 低 出 生 体 重 児 の 周 産 期 因 子 と 予 後と の 関 連）
学位論文内容の要旨
I．緒言
近年，周産期医療の進歩により極低出生体重児の出生数は漸増し生存率も向上した．しかし，未熟性の 高い児において出生前および周産期における諸因子が出生児の予後に与える影響は大きい．周産期管理と く に 分 娩 様 式 が 児 に 与 え る 影 響 に 関 し て は 統 一 し た 見 解 を い ま だ 得 て い な い ． 本研究では，各種周産期因子と児の予後との関連について後方視的に検討し，極低出生体重児の予後に 関わる因子を明らかにすることを目的とした，
u．対象と方法
対象は，早産の周産期管理が統一されている二施設，すなわち北海道大学医学部附属病院（1984年1月〜
1993年12月）で分娩となった極低出生体重児113例，および市立札幌病院（1987年1月〜 1993年12月）で分 娩となった極低出生体重児192例の計305例のうち大奇形（8例）と多胎（69例）を除いた単胎228例である．
周産期因子として，母体年齢，経産数，産科・妊娠合併症の有無，在胎週数，出生体重，胎位，性別，
前 期 破 水(PROM） の 有 無 ， 分 娩 様 式 決 定 時 の 子 宮 ロ 開 大 度 ， 分 娩 前 母 体自 血 球 数お よ びCRP値 ， tocolytic agent（P2ーstimulant+MgS 0）投与の有無，fdaldiStressの有無，分娩様式，ApgarScore（APS） 1分 値・5分値， 臍帯動脈 血pH値， 呼吸窮迫 症候群 （RDS）の有無，人工換気の有無，脳室内出血（IVH） の有無などの20項目を検討対象とした．新生児頭蓋内病変の有無は出生後早期からスクリーニングとして 新生児専門医が頭部超音波断層法を施行し，経時的変化を追うことで診断した，児の予後は，新生児死亡 および 乳児死 亡の有無 ，majorh孤dicap［脳 性麻痺（CP），てんかん（Epi），精神発達遅延（MR），失 明，重 症呼吸 器障害］ の有無 により判 定した ．MRの診断に際しては一定の観察期間が必要であり，1991 年12月以前に出生した児をMR評価可能な症例（147例）とした．
以上の項目を（1）新生児死亡およぴ乳児死亡と周産期因子，（2）神経学的後障害と周産期因子，（3） 分娩様 式と児 の予後， （4）妊娠中毒症およぴsmallfordate（SFD）と児の予後との関連の4つの観点から 検討した．
統計学的処理には，t検定およびFisher Sexacttest（twotml），stepMselogistiCregr鵠Sion解析を用 いた．
m．結果
（1）新生児死亡およぴ乳児死亡と周産期因子
228例のうち新生児死亡および乳児死亡は13例（5．7％）あり，6例は早期新生児死亡であった．早期新生 児死亡の原因として，気胸（2例），重症仮死（2例），敗血症（1例），循環不全（1例）を認めた．後期 新 生児期 以降の 死亡原因 として は，肺炎 （1例 ）およ び壊死性 腸炎（2例） に続発し た敗血 症や，重 症
Wilson‑Mikity症 候 群 （ 3例 ） お よ び 慢 性 肺 疾 患 （1例 ） に よ る 呼 吸 不 全 が 認 め ら れ た ． 周産期因子の直接的影響が反映されやすいと考えられる早期新生児死亡群（6例）では，他の群(222例）
に比較して低出生体重（pく0.01），胎位異常（pく0.05），APS（1分，5分）低値（pく0.005，pく0.005），
臍帯動脈血pH低値（pく0.05），RDS（pく0.05）が有意に高率に認められた．
（2）神経学的後障害(CP/MR）と周産期因子
MaorIhandicapは19例（8．3％）あり，その内訳としてCP12例，MR5例，未熟網膜症による失明2例であ った．また，1991年12月以前に出生したMR評価可能群147例中でのCP/MR発症は12例（8．2％）であった．
CP/MRの発症には，SFD，distmssの有無，分娩様式との間に関連を認めなかったが，胎位異常（pく0．01），
p2．stimuIant十MgS04の投与（pく0．05）が有意に高率に観察され，臍帯動脈血pH値（pく0．05）が有意に低 値で あっ た． これ らの3因 子 はstep慨selogisticrぬression解析 にて 有意 な要 因と し て選 択された．
（3）分娩様式と児の予後
分娩様式と児の予後（新生児死亡および乳児死亡，major一ha紬cap）との関係を明らかにするために，合 併症症例ならびに，横位および足位の症例を除いて，頭位経腟（38例），頭位帝切（47例），殿位経腟（8 例），殿位帝切（20例）の4群を比較した．児の予後は，頭位経腟が最も良好（2．6ゲ。）であり，殿位経腟 が最 も不 良（37．5％ ）で あ った ．殿 位（ 経腟 およ び帝 切） は， 頭位 （経 腟お よぴ 帝 切） に比べ有意
（pく0．05）に予後が不良であった・
合併症のない胎位異常（殿位，横位，足位）の帝切症例（33例）のうち予後が不良な症例は6例（18．2ワ。）
あり，この6例中5例は帝切時の子宮ロ開大が4an以上であった．また，帝切時の子宮口開大が4cm未満の群
（17例）で予後不良例は1例（5．9ゲ。）であったが，4an以上の群（16例）での予後不良例は5例（31．3％）
であった（p印．085）．
（4）妊娠中毒症およびSFDと児の予後
産科・妊娠合併症のないAFD群（128例）と比較し，妊娠中毒症群（40例）の臍帯動脈血pH値（pくO．01） は有意に低値であった．しかしながら，児の予後には差 を認めなかった．また，SFD群（45例）において も上記AFD群（128例）に比べて有意（pく0．01）に臍帯 動脈血pH値が低値であったが，児の予後に差を認 めなかった．
W．考察
極低出生体重児の経腟分娩では，帝切分娩よりも陣痛による児へのストレスや産道通過時の児頭およぴ 臍帯などへの圧迫のため，新生児仮死や頭蓋内出血の危険が高くなると従来考えられてきた．一方，帝切 分娩では，子宮下節の伸展が不良であり下部横切開が難しく，加えて筋層が厚く伸展不良のために娩出時 の児の絞扼による児損傷の問題や，娩出手技が容易でないために娩出時間が遷延し胎児仮死に曝されやす いとぃった問題が介在する．従って、分娩様式の選択を含めて極低出生体重児の周産期管理には様々な問 題点が存在する・
本研究では，後方視的検討により，以下の ことが判明した．
1） 早 期新 生児 死亡 群に おい て出生体重がより低値を示し，胎位異常，APS低値，臍帯動脈血pH低値，
RDSが有意に高率 に認められた．
2）C P/MRの発症と分娩様式との間には関連は 認められず，胎位異常，p 2‑stimulant+MgS 04の投与，
臍帯動脈血pH低値がCP/MR発症群に有意に高率であった．
3） 分娩様式にかかわらず，殿位は頭位に比較 して有意に予後が不良であった．横位や足位を含む胎位 異 常 の 帝 切 例 に お い て は ， 予 後 不 良 の因 子と して 帝切 時の 子宮 口開 大 度と の関 連が 示唆 され た．
4）妊娠中毒症やSFDは予後不良因子ではなか った．
これらのことから，周産期管理の上で重要な分娩様式の選択に関しては，経腟分娩が新生児死亡・乳児 死亡およぴC P/MR発症のりスク因子とはなりえず，十分に頚管が熟化開大している場合には，経腟分娩自 体が児に与える侵襲は大きくないことがはじ めて推察された．
一方，胎位異常の場合，分娩様式にかかわらず殿位は頭位に比較して有意に予後が不良であった．極低
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学位論文審査の要旨 主 査 教 授 小 林 邦彦 副 査 教 授 劔 物 修 副査 教授 藤本征一郎
学 位 論 文 題 名
Relation between Perinatal Factors and Outcome of Very Low Birth Weight Infants
（極低出生体重児の周産期因子と予後との関連）
未熟性の高い児において出生前および周産期にお ける諸因子が出生児の予後に与える影響は大きい．周 産 期 管 理 と く に 分 娩 様 式 が 児 に 与 え る 影 響 に 関 し て は 統 一 し た 見 解 を い ま だ 得 て い な い ． 本研究では，各種周産期因子と児の予後との関連 について後方視的に検討し，極低出生体重児の予後に 関わる因子を明らかにすることを目的とした．
対象は，早産の周産期管理が統一されている二施設，すなわち北海道大学医学部附属病院（1984年1月〜
1993年12月）で分娩となった極低出生体重児113例，および市立札幌病院（1987年1月〜1993年12月）で分 娩となった極低出生体重児192例の計305例のうち大奇形（8例）と多胎（69例）を除いた単胎228例である．
周産期因子として，母体年齢，経産数，産科・妊 娠合併症の有無，在胎週数，出生体重，胎位，性別，
前 期 破 水(PROM） の 有 無 ， 分 娩 様 式 決 定 時 の 子 宮 口 開 大 度 ， 分 娩 前 母 体 自 血 球 数 お よ びCRP値 ， tocolytic agent（p2‑stimulant+MgS 04)投与の有無，fet al dist ressの有無，分娩様式，Apgarscore (APS） 1分 値．5分値 ，臍 帯動 脈血pH値 ，呼 吸窮 迫症 候群（RDS）の 有無，人工換気の有無，脳室内出血(IVH） の有無などの20項目を検討対象とした．新生児頭蓋 内病変の有無は出生後早期からスクリーニングとして 新生児専門医が頭部超音波断層法を施行し，経時的 変化を追うことで診断した．児の予後は，新生児死亡 および乳児死亡の有無，m aorhandicap［脳性麻痺（CP），てんかん（Epi）．，精神発達遅延（MR），失 明， 重症 呼吸 器障 害］の有無により判定した．MRの診断に際 しては一定の観察期間が必要であり，1991 年12月以前に出生した児をMR評価可能な症例（147例）とした．
以上の項目を（1）新 生児死亡および乳児死亡と周産期因子，（2）神経学的後障害と周産期因子，（3） 分娩様式と児の予後，（4）妊娠中毒症およびsmallfordate（SFD）と児の予後との関連の4つの観点から
（1）新生児死亡および乳児死亡と 周産期因子
228例のうち新生児死亡および乳児 死亡は13例(5.7％）あり，6例は早期新生児死亡であった．早期 新生児 死亡の原因として，気胸（2例），重症仮死（2例），敗 血症（1例），循環不全（1例）を認 めた． 後期新生児期以降の死亡原因としては，肺炎（1例）および壊死性腸炎（2例）に続発した敗 血症や ，重症Wilson‑Mikity症候群 （3例）および慢性肺疾患（1例）による呼吸不全が認められた．
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周産 期 因 子の 直 接 的 影響 が 反映 されやす いと考 えられる 早期新 生児死亡 群（6例）で は，他の 群 (222例 ） に 比較 し て 低出 生 体 重（pく0．01）， 胎 位 異常（pく0.05） ，APS（1分 ，5分 ）低値 （pく0.005，pく0.005），臍帯動脈血pH低値（pく0.05），RDS（pく0.05）が有意に高率に認められ た．
（2）神経学的後障害（C P/M R)と周産期因子
MaorIhandicapは19例（8．3％）あり ，その 内訳とし てCP12例，MR5例， 未熟網膜症による失明2例 であっ た．また ，1991年12月以前に出生したMR評価可能群147例中でのCP／MR発症は12例（8．2％）
であっ た．CP／MRの 発症に は，SFD，distmssの有無，分娩様式との間に関連を認めなかったが，胎 位異常（pく0．01），p2．stimuIant十MgS04の投与（pく0．05）が有意に高率に観察され，臍帯動脈血 pH値（pく0．05）が有意に低値であった．これらの3因子はstepwiselogisticregreSsion解析にて有意 な要因として選択された。
（3）分娩様式と児の予後
分娩様式と児の予後（新生児死亡および乳児死亡，majorIhandicap）との関係を明らかにするために，
合併症 症例なら びに，横 位およ び足位の 症例を除いて，頭位経腟（38例），頭位帝切（47例），殿 位経腟（8例），殿位帝切（20例）の4群を比較した．児の，予後は，頭位経腟が最も良好（2．6％）
であり，殿位経腟が最も不良（37．5ゲ。）であった．殿位（経腟および帝切）は，頭位（経腟および 帝切）に比べ有意（pくO．05）に予後が不良であった．
合併 症 の ない 胎 位 異 常（ 殿 位， 横位，足 位）の 帝切症例 （33例） のうち予 後が不 良な症例 は6例 （18．2％）あり，この6例中5例は帝切時の子宮口開大が4cm以上であった，また，帝切時の子宮口開 大が4cm未満の 群（17例）で予後不良例は1例（5．9％）であったが，4cm以上の群（16例）での予後 不良例は5例（31．3％）であった（pニ0．085）．
（4）妊娠中毒症およびSFDと児の予後
産 科 ・ 妊 娠 合 併 症 の な いAFD群（128例 ） と 比 較し ， 妊 娠中 毒 症 群（40例） の 臍 帯動 脈 血pH値 （pく0．01）は有意に低値であった．しかしながら，児の予後には差を認めなかった．また，SFD群 （45例）においても上記AFD群（128例）に比べて有意（pく0．01）に臍帯動脈血pH値が低値であっ たが，児の予後に差を認めなかった．
本研究では，後方視的検討により，以下のことが判明した．
1） 早 期 新生 児死亡 群にお いて出生 体重がよ り低値 を示し， 胎位異 常，APS低値， 臍帯動脈 血pH低値 ， RDSが有意に高率に認められた．
2）C P/MRの 発症と 分娩様式 との間 には関連 は認めら れず， 胎位異常 ，p 2‑stimulant+MgS 04の投与，
臍帯動脈血pH低値がCP/MR発症群に有意に高率であった．
3）分 娩様式に かかわ らず，殿 位は頭位に比較して有意に予後が不良であった．横位や足位を含む胎位異 常 の 帝 切 例 に お い て は ， 予 後 不 良 の 因 子 と し て 帝 切 時 の 子 宮 口 開 大 度 と の 関 連が 示 唆 され た ． 4）妊娠中毒症やSFDは予後不良因子ではなかった．
これらのことから，周産期管理の上で重要な分娩様式の選択に関しては，経腟分娩が新生児死亡・乳児 死亡およ びC P/MR発症のりスク因子とはなりえず，十分に頚管が熟化開大している場合には，経腟分娩自 体が児に与える侵襲は大きくないことがはじめて推察された．
一方，胎位異常の場合，分娩様式にかかわらず殿位は頭位に比較して有意に予後が不良であった．極低 出生体重 児では， 胎位異 常自体が 予後不良の因子である可能性がはじめて示唆された．p2 ‑stimulant十 MgS 04の投与がCP/MRの 要因とし て選択 されたが ，切迫 早産症例においてp2‑stimulant単独投与群（102 例）と比較して，C P/MRの発症はMgS 04併用投与群（75例）に有意（pく0.05）に高率であった．在胎週数 はMgS04併 用投与群で有意（pく0.01）に低値であり，MgS 04自体の影響と推察するには慎重でなければな らない． MgSO。併用投与を必要とするほど子宮収縮の抑制が困難な病態自体が，児に不利益な胎内環境で ある可能 性が示唆 される ．また， 本研究において，これまでの報告とは異なり妊娠中毒症やSFDが児の予
後不良の因子とはならなかったことに関しては，RDSの発症が低率であったことから呼吸管理に続発する 合併 症が 少な かっ たこ とを はじ めと して 周 産期 管理 がよ り適 切で あっ た結果であると 考えられた．
口頭発表において，劔物教授より，Apg ars coreならびに胎児心拍モニタリング所見と児の神経学的予後 との関連 ，死亡例およびC P/MR例で帝切分娩が多かった理由，帝切時の麻酔法と児の予後との関係につい て，小林 教授からは胎位異常で児の予後が悪かった理由，とくに子宮口未開大例でも悪かった理由，さら に妊娠早 期から子宮収縮が起こる原因ならびにWilson‑Mikity症候群と子宮内感染症との関連について質問 があった．また藤本教授からは分娩様式の影響をより詳細に解明するためにrandomized studyを今後導入す る こ と の 必 要 性 に つ い て ， と く に 胎 位 異 常 例 に お け る そ の 導 入 の 可 否 に つ い て 質 問 が あ っ た ． 申請者 はこれらの質問に対して妥当な回答をしたと判断された ．
周産期 医療の急速な発展のなかで，各種の周産期因子と極低出生体重児の予後との関連をあらためて解 明しえた 本研究の意義は大きく，審査員協議の結果，本論文は博士（医学）の学位授与に値するものと判 定した．
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