序 文
インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ
（neuraminidase）は，インフルエンザの表面にあ る糖蛋白で，1）感 染 細 胞 か ら の ウ イ ル ス の 遊 離，2）細胞から遊離したウイルスの凝集の防止 等の作用があり，インフルエンザウイルスが，細 胞から出て周囲に広がる時に必要である1）．ウイ ルス表面にあるノイラミニダーゼの活性部位のア ミノ酸の配列は，A 型，B 型インフルエンザに共 通で，通常は，この部分にシアル酸が結合しノイ ラミニダーゼが活性化するが，シアル酸 analogue であるノイラミニダーゼ阻害剤（neuraminidase inhibitor）は活性部位に入り込み，シアル酸との結
合を妨害し，ノイラミニダーゼ活性化を阻害する．
したがって，気道の細胞内部で増殖したインフル エンザウイルスは，細胞の周辺で不活化されて周 囲の細胞への感染拡大が阻害される．
ノイラミニダーゼ阻害剤の利点は，アマンタジ ンと比べて，1）A 型，B 型，両方のインフルエン ザに有効で，2）耐性ウイルスの出現頻度が低く，
生じた耐性ウイルスは感染性が弱く，3）重篤な 副作用はないという 3 点である2）3）．現在は 2 種類 のノイラミニダーゼ阻害剤が使用されている．内 服薬の oseltamivir（商品名タミフル）は，日本で も 2001 年の 2 月から成人を対象に承認され4）5）， 2002 年の 1 月には，1 歳以上の小児を対象にドラ イシロップ剤も承認された．もう一つは，吸入で 使用する zanamivir（商品名リレンザ）で，治療薬
小児の A 型および B 型インフルエンザに対する oseltamivir の効果
1）日本鋼管病院小児科，2）慶應義塾大学小児科，3）川崎市立川崎病院小児科
三田村敬子
1）菅谷 憲夫
1）韮沢 真理
1）新庄 正宜
2）武内 可尚
3）（平成 14 年 9 月 12 日受付）
（平成 14 年 10 月 15 日受理）
2001!2002 年のインフルエンザ流行時に，インフルエンザ迅速診断が陽性の小児インフルエンザ患者 に，oseltamivir を投与してその有効性を熱型から検討した．oseltamivir はカプセル剤から散剤を作製し，
1 回量 2mg!kg で 1 日 2 回，5 日間投与した．発症してから 2 日以内に来院した小児のインフルエンザ患 者 131 例（平均年齢 5.8±3.6 歳，範囲 0.8〜14 歳）に，oseltamivir を投与すると，翌日には 44％ の患者 が 37.5 度未満に下熱し，2 日後には 86％ の患者が下熱することが明らかになった．投与開始から下熱ま での日数は，平均で 1.7 日であった．oseltamivir の下熱効果には，A 型と B 型インフルエンザ患者の間 で有意差はなく，A 型のみならず，B 型インフルエンザにも同程度に有効であった．oseltamivir の有効 性について，3 歳以下の幼児と学童で比較したが，下熱効果には両群で差はみられず，低年齢層でも高い 効果があることが明らかとなった．oseltamivir の投与により，一部で嘔吐や下痢を認めたが投薬を中断 した例はなかった．
〔感染症誌 76：946〜952，2002〕
要 旨
別刷請求先：（〒210―0013）川崎市川崎区新川通 12―1 川崎市立川崎病院小児科 三田村敬子
Key words： influenza, neuraminidase inhibitor, oseltamivir, child
として日本では 15 歳以上を対象に承認されてい る6）．
oseltamivir の小児における有効性については，
世界的にも文献が少なく，十分には明らかにされ ていない7）8）．小児では，特に，低年齢層での有効 性や，A 型と B 型インフルエンザでの効果の比較 などは重要な問題である．我々は，2002 年のイン フルエンザ流行時に，小児のインフルエンザ患者 に oseltamivir を投与してその有効性を主に熱型 から検証した．
対象と方法 1．対象患者
2002 年の川崎市のインフルエンザ流行は，A 香港型（H3N2），A ソ連型（H1N1）と B 型の 3 種 類のウイルスによる混合流行であった．2002 年 1 月から 3 月の間に，38 度以上の発熱があり，イン フルエンザの迅速診断が陽性で，oseltamivir を処 方した患者を対象とした．対象となった患者は 138 例であった（平均年齢 5.7±3.5 歳，範囲 0.8〜
14 歳）．138 例中 40 例が，喘息外来で定期的に診 察をしている喘息患者であった．
oseltamivir は原則として，来院日から 2 日前以 降に発症した患者に投与した．少数であるが，3 日前に発症した患者も含まれている．内訳は，3 日前 7 例，2 日前 23 例，1 日前 77 例，当日 31 例 である．インフルエンザの発症は最初に 38 度以上 の発熱がみられた時点とした．
最初の来院時に，インフルエンザ迅速診断が陽 性で oseltamivir を処方した患者に，熱型表を渡し 朝と夜の 2 回検温するように指示した．2 日後と 4 日後に来院するよう指示し，来院時に熱型を確 認した．
138 例のうち，3 日前に発熱した患者 7 例を除い た 131 例で主な解析を実施した（平均年齢 5.8±
3.6 歳，範囲 0.8〜14 歳）．131 例のうち，A 型も B 型 も 感 知 す る が A 型 と B 型 の 鑑 別 が で き な い キット（ラピッドビューインフルエンザ A!B，
QUIDEL 製 造，住 友 製 薬 バ イ オ メ デ ィ カ ル 販 売）により，インフルエンザと診断した症例が 13 例あり，この症例は A 型と B 型インフルエンザの 比較には除いた9）10）．迅速診断には，A 型と B 型イ
ンフルエンザを区別して診断できる，キャピリア FluA，B（タウンズ製造，日本ベクトン・ディッ キンソン販売）を主に用いた．ウイルス分離は，
oseltamivir の耐性を検討するために，一部の患者 で迅速診断と並行して実施した．
A 型インフルエンザ感染症は 74 例あり，平均 年齢は 5.4±3.7 歳であった．このうち，ウイルス分 離により A ソ連型（H1N1）ウイルス感染と判明し たのは，10 例であった（平均年齢 3.2±2.6 歳）．15 例は A 香港型（H3N2）と判明した（平均年齢 6.9
±4.1 歳）．B 型インフルエンザは 44 例あり，平均 年齢は 6.9±3.1 歳であった．このうち，8 例で B 型インフルエンザがウイルス分離陽性であった．
B 型患者が A 型患者よりも年齢がやや高かった
（p＜0.05）． A 型インフルエンザ患者のなかでは，
香港型（H3N2）が，ソ連型（H1N1）よりも，年 齢が高い傾向が見られた（p＜0.05）．
2．oseltamivir の投与
oseltamivir はカプセル剤から散剤を作製して 使用した．1 回量 2mg!kg で 1 日 2 回，5 日間投与 した．1 回量が 75mg を越える場合は，原則として カプセルのまま 1 日 2 回，5 日間投与した．散剤と して処方する場合は，「日本ではタミフル以外に は，小児での安全性や投与量が確立されている抗 インフルエンザ薬はないこと，小児には，タミフ ルのドライシロップ剤の使用が認められたが，現 時点ではまだ発売されていないので，カプセルか ら散剤を作成して処方せざるを得ない」ことを説 明した．
3．下熱日数
oseltamivir を投与してから，下熱するまでの日 数を調査した．投与開始日の翌日の朝か夜の検温 で 37.5 度未満で，次回の検温でも 37.5 度未満の場 合に，1 日目の下熱とした．同様に 2 日目以降も，
2 回連続 37.5 度未満の場合に 2 日目の下熱，ある いは 3 日目に下熱とした．
oseltamivir 投与当日の夜から下熱した患者も 経験しているが，多くの場合，解熱剤を使用して おり深夜に再び発熱した可能性もあるので，この ようなケースも下熱日は 1 日目として解析した．
4．発熱期間
Table 1 Mean duration of fever in patients receiving oseltamivir according to the time of illness onset
Mean overall duration of febrile illness（days） ＊＊
Mean duration of fever after oseltamivir treatment（days） ＊ n
Onset of illness
1.70 ± 0.95 1.70 ± 0.95
31 On the day
2.69 ± 0.87 1.69 ± 0.87
77 1 day before
3.83 ± 0.58 1.83 ± 0.58
23 2 days before
4.71 ± 0.76 1.71 ± 0.76
7 3 days before
Values are mean ± SD. ＊ The mean duration of fever after oseltamivir treatment was not statistically different between the 4 groups（p ＞ 0.05）. ＊＊ The difference between the mean duration of febrile illness in the 4 groups was statistically significant（p ＜ 0.01）.
Table 2 Mean duration of fever in patients receiving oseltamivir according to the type of influenza
Mean overall duration of febrile illness（days）
Mean duration of fever after oseltamivir treatment（days）
n Type of influenza
2.56 ± 0.99 1.63 ± 0.59 ＊
74 Influenza type A
2.58 ± 0.90 1.85 ± 0.56
15 Influenza A（H3N2）
2.33 ± 0.71 1.67 ± 0.50
10 Influenza A（H1N1）
2.75 ± 1.22 1.80 ± 1.09 ＊
44 Influenza type B
Values are mean ± SD. ＊ The mean duration of fever after oseltamivir treatment was not statistically different between influenza type A and type B（p ＞ 0.05）
38 度以上の発熱が見られてから，37.5 度未満に 下熱するまでの日数を発熱期間とした．3 日前に 発症して来院した場合は，3 日＋下熱日数が発熱 期間となる．2 日前に発症した場合は 2 日＋下熱 日数，1 日前では 1 日＋下熱日数，当日の発症で は，下熱日数がそのまま発熱期間となる．
5．抗ウイルス剤を使用しない症例での発熱期 間
抗ウイルス剤を使用しない症例の発熱期間を調 査した．1999〜2000 年と 2000〜2001 年のシーズ ンでの A ソ連型（H1N1）インフルエンザ，A 香港 型（H3N2），および B 型が分離された症例につい て，38 度以上の発熱が見られてから，37.5 度未満 に下熱するまでの日数を調査した．
統計的な解析には，Student s t test と，χ二乗 テストを実施した．
成 績
1．oseltamivir 投与から下熱までの日数（Table 1）
発症してから 3 日以内に，oseltamivir を内服し た患者 138 例での下熱日数は，平均で 1.72±0.84 日であった．発症の当日に来院した患者では 1.70
±0.95 日，前日に発症の患者では 1.69±0.87 日，2 日前に発症した患者では 1.83±0.58 日であった．3 日 前 に 発 症 し oseltamivir を 内 服 し た 患 者 で は 1.71±0.76 日であった．上記 4 群での下熱日数に は，統計的に有意差はなかった．
2．発熱期間（Table 1）
発 症 の 当 日 に 来 院 し た 患 者 は，発 熱 期 間 は 1.70±0.95 日，前日に発症の患者 で は 2.69±0.87 日，2 日前に発症した患者は 3.83±0.58 日，3 日前 に 発 症 し oseltamivir を 内 服 し た 患 者 は 4.71±
0.76 日であった．発症早期に oseltamivir を内服す ると，発熱期間が有意に短縮されることが明らか となった（p＜0.01）．
3．A 型と B 型インフルエンザでの oseltamivir の効果（Table 2）
A 型インフルエンザ患者（n＝74）と，B 型イン フルエンザ患者（n＝44）では，B 型の方が，発熱 期間も下熱日数でもやや長いが有意差はなかっ た．A 型インフルエンザ患者では，発熱期間も下 熱日数でも，香港型（H3N2）が，ソ連型（H1N1）
よりも長い傾向はみられたが有意差はなかった．
4．oseltamivir 投与後の下熱日
発症してから 2 日以内に oseltamivir を内服し た 131 名について，oseltamivir 投与後の下熱日を 検討した． 58 例， 44.3％ が 1 日後には下熱した．
2 日後には，55 例が下熱し，2 日後までに計 113 例，86.3％ が下熱した．下熱に 3 日以上要したの は，18 例，13.7％ であった．
A 型インフルエンザ（74 例）では，30 例，40.5
％が 1 日後に下熱し， 2 日後には， さらに 37 例，
計 67 例，90.5％ が下熱した．下熱に 3 日以上要し たのは，7 例，9.5％ であった．B 型インフルエン ザ（44 例）では，22 例，50％ が 1 日後に下熱し，
2 日後には，さらに 15 例，計 37 例，84.1％ が下熱 した．下熱に 3 日以上要したのは，7 例，15.9％ で あった．A 型と B 型インフルエンザ患者の下熱日 の割合には有意差はなかった．
5．低年齢児と学童での比較
3 歳 児 以 下 の 44 例（0 歳 児，3 例，1 歳 児，9 例，2 歳 児，12 例，3 歳 児，20 例）と，学 童（7 歳以上）51 例について，下熱日数と下熱日を比較 した．下熱日数は，学童では 1.72 日，3 歳児以下群 では 1.74 日で差はなく，2 日目までに下熱した割 合も，学童では 88.2％，3 歳児以下群では 86.4％ で 差は認められなかった．
6．インフルエンザワクチン接種と oseltamivir の効果
発熱してから 2 日以内に oseltamivir を内服し た 131 名のうち，インフルエンザワクチンを流行 前に接種した患者は 22 例で，ワクチンを接種しな かったのは 109 例であった．oseltamivir 内服開始 後の下熱日数には，ワクチン接種群の方が短い傾 向がみられたが有意差はなかった（1.46±0.67 日 と 1.77±0.87 日）． 2 日目までに下熱した割合は，
ワクチン接種群（90.9％）と非接種群（85.3％）の 間で有意差はなかった．
7．副作用
oseltamivir を 2 日以内に内服した患者，計 131 例において，特に副作用は認めなかった．軽い下 痢症が 6 例に併発し（4.6％），嘔吐も 5 例に認めら れ た が（3.8％），イ ン フ ル エ ン ザ の 症 状 か oseltamivir の副作用かは不明であり，oseltamivir
の投与を中断することはなかった．
8．合併症
oseltamivir を 2 日以内に内服した患者，131 例 中 1 例が肺炎のために入院した．気管支炎は 4 例 に，中耳炎は 6 例に認められた．
9．抗菌薬の使用
2 日以内に来院した患者 131 例のうち，経口抗 菌薬を oseltamivir と 同 時 に 投 与 し た の は 14 例
（10.7％）で，残りの 117 例（89.3％）は抗菌薬の投 与は実施せず，oseltamivir のみで下熱し治癒し た．経口抗菌薬投与例のうち，マクロライド系の 抗菌薬が 10 例で，セファロスポリン系の抗菌薬が 4 例であった．セファロスポリンが投与された 4 例 中 3 例 は 中 耳 炎 の 併 発 の た め で あ っ た．
oseltamivir 投与後 1 日目に入院した肺炎症例で は，セフェム系抗菌薬を静脈内投与した．
10．抗ウイルス剤を使用しない症例での発熱期 間
A ソ連型（H1N1）インフルエンザでは 3.41±
1.62 日（n＝29，平 均 年 齢 6.1±3.7 歳），A 香 港 型
（H3N2）では 4.44±1.13 日（n＝9，平均年齢 2.6±
1.4 歳），B 型では 4.37±1.54 日（n＝19，平均年齢 4.6±3.6 歳）であった．
考 察
本研究により，発症してから 2 日以内に来院し た小児のインフルエンザ患者に，oseltamivir を投 与すると，翌日（1 日後）には 44％ の患者が 37.5 度未満に下熱し，2 日後には 86％ の患者が下熱す ることが明らかになった．また oseltamivir の下熱 効果には，A 型と B 型インフルエンザ患者の間で 有意差はなく，A 型のみならず，B 型インフルエ ンザにも同程度に有効なことが明らかになった．
内科領域では B 型インフルエンザは，超過死亡 が見られないこともあり，A 香港型に較べて重要 性は低いが，小児科領域では 2 峰性発熱や，腹痛，
嘔吐などを伴うことが多く，また流行期間が長い ことから，冬季の入院原因として，A 香港型イン フルエンザと同等あるいはそれ以上に重要であ る11）12）．現行の不活化ワクチンが小児特に低年齢 層では，B 型インフルエンザに効果が低いことが 報告されてきた3）13）14）．oseltamivir が B 型にも有
効なことは，小児科領域では特に有用性の高い抗 インフルエンザ薬と考えられる．
小児のインフルエンザ入院患者の年齢分布を検 討してみると，幼児，特に低年齢層が圧倒的に多 く，1〜2 歳にピークがある11）12）．oseltamivir の有 効性については，3 歳以下と学童で比較したが，下 熱効果には両群で差はみられず，低年齢層でも oseltamivir は高い下熱効果があることが明らか となった．したがって，oseltamivir の導入により，
今後，小児のインフルエンザが原因となった入院 が大幅に減少することが期待される15）16）．
下熱までの日数を検討したところ，oseltamivir 投与の開始日が，発病の 2 日後でも，1 日後でも，
あるいは発病当日であっても，平均で 1.7 日で有 意差はなかった．藤井らも，A 型インフルエンザ 患 者 を 対 象 に し た 調 査 で 1.7 日 と 報 告 し て い る8）．したがって，来院日別に発熱期間全体を較べ ると，発熱当日に来院した患者群では，1.7 日と大 幅に短縮された．一方，2 日前に発病して来院した 患者では，3.8 日となる．有効な結果を得るために は，ノイラミニダーゼ阻害剤は発病後 48 時間以内 に投与を開始する事が必要とされているが，発症 が 3 日前の患者の発熱期間は 4.71 日であり，参考 として調査した抗ウイルス剤を使用しなかったイ ンフルエンザ患者の発熱期間とほぼ同じ結果と なった．ノイラミニダーゼ阻害剤が，小児にも広 く使用される時代を迎えるが，インフルエンザの 治療では，早期に来院するように指導し，ノイラ ミニダーゼ阻害剤の内服を開始することが重要な ポイントとなる8）．
ワクチン接種者と非接種者での oseltamivir の 有効性の比較では，ワクチン接種者の下熱日数が 短い傾向が見られたが，統計的に有意ではなかっ た．下熱日数ではなく，下熱に要する時間として 精密に調査すれば有意差が得られる可能性はあ る．
中耳炎はインフルエンザの合併症として，低年 齢の小児では 20％ にみられると報告されている．
本研究では，鼓膜をルーチンに検査していないが，
耳痛を訴えて耳鼻科でも治療を受けた数は 6 例
（6!131，4.6％）に過ぎなかった．Whitley らの報告
では7），中耳炎が oseltamivir 群で 12％，対照群で 21％ に見られ，oseltamivir の治療により，中耳炎 の合併が 44％ 減少したと報告されている．
本研究では発熱の経過のみを調査して，咳そう，
鼻漏等は検討しなかったが，咳そうは有意に短縮 することが報告されている7）．我々の症例では，
131 例中 1 例が肺炎で入院となり，4 例が気管支炎 と診断された．下熱日数の短縮と同時に，咳そう も減少し，気管支炎等の下気道感染症の合併も減 少することが期待される．
oseltamivir を処方したインフルエンザ患者の 約 90％ では，抗菌薬が投与されていなかった．し かも，ほとんどの患者が早期に治癒していたこと は，小児のインフルエンザ患者の治療には，原則 として抗菌薬の併用は不要であることが明らかと なった．このことは医療費の面でも，あるいは耐 性菌の問題でも好影響があるものと考えられる．
迅速診断が普及する前は臨床の現場では，インフ ルエンザウイルス感染症の診断は困難であり，有 効性には疑問を持ちながらも，高熱が持続する小 児インフルエンザ患者に対して，多くの小児科医 はやむを得ず，セファロスポリン系やマクロライ ド系の経口抗菌薬を多用したものと思われる．
oseltamivir の副作用としては現在までに報告 されている中では，重大なものはなく，嘔吐，下 痢などの消化器症状が目立つ程度である7）．本研 究では，一部で嘔吐や下痢を認めたが，インフル エンザの症状との判別が出来ず，oseltamivir の投 薬 を 中 断 し た 例 は な か っ た．今 後，小 児 で oseltamivir が広く使用されるので，副作用の監視 が大切である．
oseltamivir は耐性ウイルスの発生は少ないと されてい る が，小 児 で は 5.5％ と 報 告 さ れ て い る7）．特に低年齢になると耐性出現の率が高まる とされている．現在のところ，耐性ウイルスが人 から人に感染したという報告はない．今後，ノイ ラミニダーゼ阻害薬が日本で広く使用されるにつ れて，特に小児での耐性ウイルスの監視は重要な 課題となる．
最近の数年間で，インフルエンザ迅速診断は，
日本の病院の冬のルーチン検査となった．昨年か
らは，日本国内でもノイラミニダーゼ阻害剤がイ ンフルエンザの治療に認可され，すでに世界で最 も 多 く 使 用 さ れ る 国 と な っ た．小 児 用 の oseltamivir のドライシロップが使用されるよう になれば，迅速診断を実施しノイラミニダーゼ阻 害剤で治療するという合理的なインフルエンザ診 療が，日本の小児医療において確立すると思われ る．
文 献
1）Calfee DP, Hayden FG：New approaches to influ- enza chemotherapy . Neuraminidase inhibitors . Drugs 1998；56：537―53.
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3）菅谷憲夫：これからの日本のインフルエンザ対 策．日本医事新報 2000；3994：1―7.
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5）柏木征三郎，工藤翔二，渡辺 彰，吉村 功：イ ンフルエンザウイルス感染症に対するリン酸オ セルタミビルの有効性および安全性の検討．プラ セボを対照とした第 III 相二重盲検並行群間比較 試験成績．感染症誌 2000；74：1044―61.
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10）川上千春，清水英明，渡辺寿美，七種美和子，宗 村徹也，三田村敬子，他：イムノクロマトグラ フィー法による A, B 型インフルエンザウイルス 迅速診断キットの検討．感染症誌 2001；75：
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11）Sugaya N, Nerome K, Ishida M, Nerome R, Nagao M, Takeuchi Y,et al.：Impact of influenza virus infection as a cause of pediatric hospitalization. J Infect Dis 1992；165：373―5.
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13）Sugaya N, Nerome K, Ishida M, Matsumoto M, Mitamura K , Nirasawa M ： Efficacy of inacti- vated vaccine in preventing antigenically drifted influenza type A and well-matched type B . JAMA 1994；272：1122―6.
14）菅谷憲夫：インフルエンザワクチンの過去，現 在，未来．感染症誌 2002；76：9―17.
15）菅谷憲夫，三田村敬子，韮沢真理，高橋浩治：イ ンフルエンザ入院患者から見た小児のインフル エ ン ザ ワ ク チ ン の 適 応．日 児 誌 1997；101：
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16）武内可尚：インフルエンザの診断と治療，小児の 特徴．治療 2000；82：2709―15.
Effectiveness of Oseltamivir Treatment Against Influenza Type A and Type B Infection in Children
Keiko MITAMURA1）, Norio SUGAYA1）, Mari NIRASAWA1）, Masayoshi SHINJOH2）& Yoshinao TAKEUCHI3）
1）Department of Pediatrics, Nippon Kokan Hospital
2）Department of Pediatrics, School of Medicine, Keio University
3）Department of Pediatrics, Kawasaki Municipal Hospital
We investigated the effectiveness of oseltamivir treatment against influenza virus infection in children. We treated 131 patients（mean age, 5.8±3.6 years）with oseltamivir（4 mg!kg!day for 5 days）during the 2001〜2002 epidemic. All of the patients had been diagnosed with influenza using a rapid diagnosis kit. When treatment was initiated within 48 hours of the onset of fever, 44％of the pa- tients became afebrile（＜37.5℃）within one day, and 86％of them recovered within two days. The average duration of fever after the initiation of oseltamivir treatment was 1.7 days. Oseltamivir was equally effective against both influenza type A and type B. No differences in the effectiveness of oseltamivir treatment were observed between young children（＜4 years of age）and school-aged chil- dren（＞6 years of age）. No obvious side effects were observed.
