哺乳類体内時計の階層構造:クロノアーキテクチャー

捕手

L

類体内時計の階層構造

:クロノアーキテクチャー

山 崎 晋

ノ くージ‘ニア大学生物学部

NSF

時間生物学センター 晴乳類の体内時計は、主振動体 (masterclock)と従属振動体群 (slaveoscilla -tors)から構成される階層構造をなすというモデルは古くから提唱されていたが、 これまで末梢組織からリズムを正確に測定する方法がなかったため、そのモデル は推定にすぎなかった。しかし、最近の時計遺伝子のク口一ニングの成果によ り、末梢組織に減衰振動体が存在することが確認され、主振動体との相互関係や その階層構造が明らかにされつつある。晴乳類の体内時計の構造を解析する研究 は、時差ぼけやシフトワークにおける肉体的不快感 (malaise)を理解するう えで、きわめて有益であるばかりでなく、これまで経験的に行われていた時間治 療 (chronotherapy) に有用な情報をもたらすことが期待できる。

1

.

SCN

の時計

晴乳類では視交叉上核

(

S

C

N

)

に、活 動リズムを駆動する時計が存在すること が、これまで数多くの研究によって示さ れてきた 16.21. 451₀

SCN

を破壊すると活 動、体温、血中ホルモンなど観察される ほとんどのサーカデイアンリズムが消失 する l山羽立制。 一方、

SCN

破壊によって リズムの消失した動物に、他個イ本の

SCN

を移植すると活動リズムが再現する山心。 このとき、

SCN

破壊した野生型のハム スターに、活動リ ズムの周期が短い(約

2

0

時間)タウミュータントハムスターの

SCN

を移植すると

(SCN

破壊前の野生型 の周期は約

2

4

時間)、

2

0

時間の活動リズ ムが現れるお)0

SCN

移植によって再現す るサーカデイアンリズムは活動リズムの みで、松果体メラトニン、血中コルチゾ ール、コルチコステロンなどのホルモン リズムは再現しない2九 また、再現した 円本時間生物学会会誌 Vo1.7.No.2 (2001) 活動リズムは明暗条件に同調しないへ ラットやハムスターの脳に慢性電 極を 埋め込み、無麻酔無拘束の動物から電気 活動を記録する方法がある。この方法で 記録した

SCN

の電気活動は、昼間に高く 夜間に低いリズムを示すは礼 附。

SCN

以

外の脳部位でもサーカデイアンリズムが みとめられ、それは夜行性の行動リズム と一致して、夜間に高く 昼間に低い13.14 181。ラットの

SCN

を外科的に周りの組織 から隔離すると

SCN

の電気活動リズムは 継続するが、

SCN

の外側のリズムは消失 する へ また、同様の方法で

SCN

を外科 的に隔離すると、活動リズムが消失する ことが報告されているl九 これら 一連 の 10 V1VOにおける実験は、

SCN

にサーカ デイアンベースメーカーが存在し、それ が他の脳部位でみられるリズムをドライ ブしていることを示している。 一方、ハムスターでは、

SCN

を周りの

組織から隔離しても動物の活動リズムは

消失しないという報告がある

九

また、

SCN

を破壊した動物に、低分子

量

の物質

しか通さないカプセルに閉じ込めた

SCN

を移植するとリズムが再現するというこ

とが示され、

SCN

の出力はホルモン様物

質であることが指摘されている

3

九

これ

らの結果は先に述べたラ

ッ

トの結果と相

反する

ように思われる

。

ハムスターの活

動リズムは

SCN

以外の脳部位の電気活動

リズムを必要としないのだろうか、それ

とも本来神経性とホルモン性の両方の出

力があって、ホルモン出力のみでの活動

リズムをある程度駆動できるのだろう

か

。

今後、物質の同定を含む、詳細な研

究が望まれる

。

SCN

が

i

nv

i

t

r

o

でもサ

ーカ

デイアンリ

ズムを刻むという研究は数多くのグルー

プによってさまざまな方法により確認さ

れているが、誌面の関係上、詳細は、総

説を参考していただきたい

帆

却

}o

SCN

が

i

n

v

i

t

r

o

で自律振動するということ、

SCN

破壊に

よ

り観察されるほとんどのサ

ーカデイアンリズムが消失し、

SCN

移植

によって活動リズムが再現するというこ

とから

SCN

が

主

振動体であると考えられ

ている

。

2

.

SCN

以外の時計

先に

SCN

破壊によりほとんどの観察さ

れるサーカデイアンリズムが消失すると

述べたが、これまでにいくつかの

SCN

非

依存性リズムの存在が確認されている

。

ラ

ッ

ト網膜のディスクシェデイング、マ

ウス角膜上皮細胞の有糸分裂リズムは、

SCN

を破壊した動物でも持続する

4位2札

これらは、晴乳類の眼球内に時計が存在

することを示唆しており、ラットの光感

H本1時間生物学会会誌 Vo.I7.No.2(2001)

受

性を行動学的に測定して得られるリズ

ムが

SCN

破壊後も持続することと

一

致す

る

へ

その後、網膜に振動体が

存在

する

ことが、培養網膜から放出されるメラト

ニンのリズムの測定によって

直

接

示

され

た

州

。

また最近、培養したレンズにおい

ても

NAT

活性のリズムが継続すること

が報

告

されている

。

)

1

1

9

6

4

年に、培養したハムスター副

腎

か

らコルチコステロンの放出のサ

ーカデイ

アンリズムが観察されたという報

告

があ

り

z

へ

それは

1

9

7

4

年に他のグル

ープに

よ

っ

て追試されている

制

。

また肝臓では、

酸

素

消

費量

、

タンパク合成、核の

大

きさ

の変化のリズムが

i

nv

i

t

r

o

でも継続する

ことが報

告

されている10.

17

川

。

これらの

1

9

6

0

、

7

0

年代に報告された研究は、

SCN

が

主

振動体であるという

一

連の研究体系

に埋もれて、これまでほとんど注

目

され

ることがなか

っ

たため、

一

般にあまり知

られていない

。

最近で

は

、

培

養

したラッ

ト

j)

革

臓から統計的に優位なインスリンの

放出リズムが報告されている

へ

一

方

、

SCN

非依存性のリズムとして、

周期的制限給餌によるリズムとメトアン

フェタミン投

与

によるリズムは

詳

細にわ

たり研究されており、

一

般に幅広く

受

け

入れられている

II}

。

ラットを

自

由給餌か

ら

昼

間

4

時間のみ餌にアクセスできる制

限給餌に切り替えると、夜間の

活

動リズ

ムに加え、餌を得られる時間の数時間前

か

ら

盛んになる予知活動が見られるよう

になる

。

予

知行動は、

SCN

を破壊しても

観

察

できるが、制限給餌から

自

由給餌に

戻

と、すぐに消失する

。

ところが、

1

-

2

週

間後に動物を絶食させると、餌にアクセ

スできないにもかかわらず、餌を

予

知し

ていた同じ時間に予知行動が現れる

。

こ

の時間

記憶

は

5

0

日以上持続したという報

告

もある

幻

。

)

この現象は、

SCN破壊動物

(恒明条件)でも見られることから、

SC

N

以外にある振動体

(

f

o

o

d

-

e

n

t

r

a

i

n

a

b

l

eo

s

c

i

l

-l

a

t

o

r

:

FEO) が存在することが推定

され

た

。

実際に

FEOがどこに存在するかを確

かめるために、数多くの破壊実験がなさ

れたが、確固たる存在場所

ー

は見つか

って

おらず、それゆえ、複数のやjJ経核のネ

ッ

トワークが

FEOとして働いている可ー

能性

が提案されている

お

。

}

ラットにメトアン

フェタミンを投与すると

2

4

時間の明暗周

期に同調した成分に加え、

2

4

時間よりも

長い周期のリズムが現れる

。

そのリズム

の特徴は

FEOと似ているといわれている

が

、

FEOと同じ振動体なのか、それとも

FEOと強く結合

している別の振動体が

存

在するのか未だ不明のままである

111

。

3

.

主振動体と従属振動体

それぞれの

生体機能には

1

日のリズム

があり、それが明暗周期に対して

一

定の

位 相 関 係 を 保

っ

て い る

。

1978

年

に

Halbergのグループはマウスの様々な

生

体機能のピークが

一

日のどの時間;貯にあ

るのかを

詳細に調べ、“位相地

区

1

"

を作

成した

101

。

各々の生体機能のピークが

一

日の異

なる時間にあること、明暗周期を

シフトした時にそれぞれの

生体機能が定

常な位相に落ち

着

くまでの速度がことな

ることから、

Moore-Edeらは、

IJ

雨乳類

の

体内時計の構造として、

主

振動体と複数

の従属振動体からなる階層構造を提案

し

ている

到

。

最近になって、相次ぐ

H

南乳類時計遺伝

子のクローニングにより、

末梢に時計が

ある可能性に注目が集

まった

。

)11

買

遺

伝

学

的 方 法 に よ

っ

て ク ロ ー ニ ン グ さ れ た

C

l

o

c

kやショウジョウパエの時

計遺伝

子

H本 11寺問中物学会会誌 VoI.7.No.2(2001)

のホモログとしてクローニングされた

Ped

宣

伝子群など崎乳類の時

計遺伝

子

は

SCN以外にも中枢、末梢組織の様々な場

所で発現していたのである

日

間

4110

時を

同じくして、ショウジョウバエの

p

e

r遺

伝子

は、遊離培養

した様々な組織でリズ

ムを

示すことが発表

された

泊

。

さらに培

養

したラット繊維芽細胞から

P

e

r遺伝子ー

のリズムが観察

され

11

、

培養

したゼブラ

フィ

ッシュの

末梢組織においてもショウ

ジョウパエ同様に、時計

の存在がみとめ

られたことなどから

471

、

H

甫乳類でも末梢

組織に時

計が

存

在 す る 可 能 性 が

高

ま

っ

た

。

4

.

末梢組織に減衰振動子の発見

著者

らのグループは、

P

e

r

1

プ

ロモータ

にリポーター遺伝子

ルシフェリンをつけ

たコンストラクトを

導入したトランスジ

ェニ

ックラットを作成し、

P

e

r

l

転写

リズ

ムを発光によ

ってモニターすることに成

功した

い

ろ

。

予想通り、培養

した

SCNから

は

主

観的

昼

にピークがあるほぼ

2

4

時間周

期のリズムが

1

ヶ月以上にわたり観察

さ

れ

、

SCNが

自

律振動体であることを確認

し た (

図

1

、

2

)

。

培養

した筋肉、

IJ

市、肝

臓などの末梢組織からも、

主

観的夜にピ

ークがあるリズムが観察

されたが、それ

らのリズムは、

1

週 間 以 内 に 減

衰

した

(

図

3

)

。

振動の止ま

っ

た組織でも刺激を

すると、

再び振動が開始することから、

減

衰

は、培養条件の不適

当

さによるもの

ではないと考えられる

。

我々は附乳類の

サーカデイアンシステムを、

自

律振動体

SCNが末梢に存在する減

衰

振動体群をド

ライブしている階層構造であると考え、

それを確かめるために、明暗条件をシフ

トした結果生ずる各々の振動体の位相の

18.000 C E -;; 15， 醐 c 2 0 8 12.

∞

0

5

也3 C

59

脚 豆 田 6.0∞

。

14 21 Day 図1トランスジェニyクラy卜SCNの発光リ スム Per1-lucトランスジェニyクラy卜のSCNを浩 美膜上で、ルシフェリンを含むi吉養液で培養し、 培養直後 (Day0)から発光リスムを光電子倍 増管により連続測定した。 SCNから得られる約24時間のサーカティアン リスムは、培地交換なしでも 3週間以上継続し た。(山崎未発表テータ) 12.'0' 9，0)(10包 ( C 6.0)(10' E 、 、 司 (f) H C ヨ 3.0)(10' 】 o u ) 由

。

c u o (f) ω C E コ

。

∞

1.5)(10' 1.2)(10' 9.0.

，

0' 6.0)(101 3.0)('0' 図3末梢組織のサーカティアンリズム τ:

₌

:-30，000

，

.

~ JII 1 A E IV'¥ AI

~

25，000i

1

'

-

'

~

A

A

1

1

1

1

コ I i J.

、

'

‘

'

‘

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‘

8

20，000

- 1 ・

V

I

Vi、.A

l

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。

I ・F 司圃【~-o I

-

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c: 15.000目 83M00可 1 1 B CD I c:

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.

丸

r

¥J

‘

j

、

l '

、

IT'¥.I 15，000 -1~ 1~ 1n 1~ 1~ 1~ 1~ 1D 1~ 1~ 1~ Day 図2長期i音養SCNから得られた発光リズム Per1-lucトランスジェ二yクラットのSCNをC02インキュベ タ で培養 し(1週間に一度の培地交換)、122日後からルシフ工リンを含む培養液で 発光のリズムを記録した。同じ条件で用意した4つのカルチャ を同様に 扱ったが、測定開始時にみられた位相はそれぞれ異なっていた _(2例をそ れぞれAとBに示してある)。この事lふ SCNは培養中 (発光を測定してい ない問も)それぞれわずかに異なる周期でリスムを喜JIみ続けていたことと、 1週間に一度の培地交換はリスムをリセットしなかったことを強く示峻し ており、長期培養中に振動がとまっていて、培地交換時から振動が再び開 始したのではないものと考えられる。(山崎未発表デーヲ) 90.'0亀 8 hl0~ 7.2)(10' 6.3.10‘ι」 6 0 1

ア

~)(10 31(10 一、 2)(10 Day Liver [ 5 6 Per1-lucトランスジ工ニックラット (3ヶ月齢)から取り出した、 松果体、下垂体、角線、肝臓の小片を、ルシフ工リンを 含む培養液中で培養し、発光のリスムを測定した。培養観察される最初のピークの位相、周期は組織によって異なる。また 観察したすべての末梢組織から得られるリズムは 2日から10日間で減衰した。(山崎未発表デーヲ) I~ 本|時間生物学会会誌 VoI.7.No.2 (2001)

動きを観察した

。

明暗条件の

6

時間およ

び

9

時間のシフトに対し、

SCN

は前進後

退とも即座に新しい明暗周期に再同調し

たが、末梢時計は再同調に時間がかか

っ

た。たとえば筋肉は光条件を 6時間前進

させた

翌

日では

一

時的に無周期となり、

6

日後には位相前進を完了する

。

それに

対し、位相後退では、翌日にはすでに、

ほぼ

半

分の

3

時間の位相後退が観察され

る

。

同様に肺でも再同調に必要な日数は、

後退よりも前進が長か

っ

た

。一

方、肝臓

では位相前進が後退よりも

早

く

完了

する

ことがわか

っ

た。

これら組織により位相

変化の速度が異なることは、

SCN

からの

同調シグナルが

1

つではないことを想像

させる

。

光条件をシフトさせると、

末

梢

時

計

が新しい条件に再同調するには時間

がかかり、組織によ

っ

ては

一

時的に無周

期となる

。

この

SCN

時計と

末

梢時

計

間の

一時的な位相の乱れが時

差

ぼけやシフト

ワークの肉体的不快感を

生

じさせている

ものと考えられる

。

5

.

同調シグナル

SCN

(

自律振動体

)

が末梢に存在する

減

衰

振動体を振動し続けるようにドライ

ブしているというモデルを

直

接

証

明する

には、

SCN

を破壊した動物で末梢の時

計

がどうなるかを調べる必要があるが、残

念ながら

信

頼しうるデータは未だ発

表

さ

れていない

。

最

近、体内時計の階

層

構造

を

考

えるうえで

重

要な結果が

3

つのグル

ープからそれぞれ異なる方法で

示

された

i. 9. 39)

。

昼

間のみの制限給餌により、ラ

ッ

トやマウスの肝臓のリズムの位相が

夜

か

ら

、

昼

にシフトしたのである

。

それとは

対照的に、

SCN

の位相は光サイクルに同

調しており、制限給餌の影

響

をうけなか

H本i時IIIJ生物学 会 会 誌 VoI.7.No.2 (2001)

った

。

これらの結果は、肝臓のリ

ズ

ムは

自由給餌では

SCN

を介

し

て明暗

条

件に同

調しているが、

昼

間の制限給餌

F

では、

SCN

の支配から外れ、餌の時間(

昼

)に

同調しうることを

示

している

。

それでは、

どの

生

体

信

号が肝臓のリズムの位相をセ

ッ

トしているのであろうか?

S

c

h

i

b

l

e

r

のグループはデキサメタゾンが培

養

繊維

芽細胞のリズムの位相を変位させること

と、デキサメタゾンをマウスに投

与

する

と肝臓、

腎

臓、心臓のリズムの位相が変

化することから、グルココルチコイドが

同調シグナルであることを提

案

している

九

しかし、後に同じグループが肝臓特

異

的にグルココルチコイド受

容

体を欠如さ

せたマウスでも野

生

型同様に制限給餌に

より肝臓のリズムの位相変化が

生

じたこ

とを報

告

している

九

我々のグループも

コルチコステロンを投与しても肝臓や肺

のリ

ズ

ムが位相変化しないことを観

察

し

ているので

(

副腎からのホルモンが関

与する可能性は低いと思われる

。

SCN

か

ら末梢組織への神経連絡も確認されてい

るが

1

へ

迷走神経を切断しても制限給餌

により

予

知活動やコルチコステロンの

J

:

昇が観

察

されることから

仏

お

}

神経出力の

関与は少ないと考えられる

。

ごく

最

近

McKnight

の グ ル ー プ が

C

l

ock:BMA

Llや

NPAS2:BMA

Llヘテロ

ダイマーの

DNA

結合活性が

NAD

補助因

子

のレド

ッ

クス状態によって

異

なること

を発

表

し、摂食による細胞内のレド

ッ

ク

ス変化が末梢の時計を同調させている可

能性があることを提案している

:

九

6

.

おわりに

SCN

から末梢時計への同調シグナル

は

、

実

際には複雑で、複数のシグナルが

補償しあうように働いているため、その

一

つだけを取り去っても正常に機能する

のかもしれなし、

。

あるいは、複数のシグ

ナルが

合わさって初めて機能するのでそ

のうちの

一

つだけを投与しても位相変化

が観察されないのかもしれない

。

SCN

が

活動

リズムや摂食行動のリズムを支配し

ていることから、究極には、

SCN

から肺

や肝臓への同調シグナルは存在しなくて

も

、

SCN

は活動リズムを通してして肺の

リズムを、摂食行動を通して肝臓のリズ

ムを同調することができる

。

すなわち、

SCN

は摂食のタイミングを支配するだけ

で、実際には、食べた餌が(たとえば血

糖値を上昇させることによって)肝臓の

時計をリセットし、また

SCN

は活動リズ

ムを支配するだけで、肺は運動量(酸素

消費)により位相をリセットされる可能

性も考えられる

。

そうなると、主振動体

末梢時計からなるフィードパックルー

プは生体にとどまらず、生体の外に出て

いることになる

。

いずれにせよ、主振動体から末梢時計

への同調シグナルをみつける意義はきわ

めて大きいとおもわれる

。

たとえば、

癌

の時間治療で、正常細胞と癌細胞の時計

の位相をコントロールし、正常細胞に毒

性のないかつ癌細胞に効果がある時間に

薬を投与するこ

とも可能である

。

また、

より身近なことでは、時

差

ほけや夜勤時

に多くの人が体験する食欲不振に対応す

るために消化器官系の位相をあわせるこ

とが可能になるかもしれない。

11本11寺Ii:J生 物 学 会 会 誌 VoI.7.No.2 (2001)

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