モノテルペン誘導体の合成と生物活性に関する研究
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(2) モノテルペン誘導体の合成と生物活性に関する研究. 近畿大学大学院農学研究科 環境管理学専攻 立花伸哉 (指導:坂上吉一教授). SynthesisandPhysiologicalActivitieso f MonoterpeneDerivatives. ShinyaTachibana. March，2008 GraduateSchool，KinkiUniversity DivisionofAgriculturalScience PrograminEnvironmentalManagement (Advisor:P r o f .YoshikazuSakagami ). Submittedtothe Graduate School，KinkiUniversity，t of u l f i l lthe requirementfortheDoctorateDegree..
(3) 目次 第 1章序論......................................................... 第 2章. 1. モノテルペノイドを母格とする新規化合物の 合成と生物活性の研究................................... 5. フラン環を導入した化合物............................. 5. 1 .. 緒 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 5. 2 .. 合成実験. 5. 3 .. 生物活性評価.............................................. 17. 4 .. 結果および考察........................................... 19. 5 .. 要 約 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30. 鎖式チオール類を導入した化合物..................... 32. 1 .. 緒 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 32. 2 .. 合成実験. 32. 3 .. 生物活性評価.............................................. 38. 4 .. 結果および考察. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. 39. 5 .. 要約............••••••••••••••••••••••••••••••••••• •.•.•••••. 46. アミン類を導入した化合物............................. 47. 1 .. 緒 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 47. 2 .. 合成実験....................................••••••••••••••. 47. 3 .. 生物活性評価.............................................. 53. 4 .. 結果および考察. 55. 5 .. 要 約 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 62. ピロン類を導入した化合物. 63. 第 1節. 第 2節. 第 3節. 第 4節. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. 1 .. 緒 言 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 63. 2 .. 合成実験................................................... 63. 3 .. 生物活性評価. 75. 4 .. 結果および考察........................................... 76. 5 .. 要約. 79. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・.
(4) 第 3章総括......................................................... 81. 謝 辞 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 87. Summary. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 88. 引用文献. 94. ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・.
(5) 第 1章 序 論 アレルギー性疾患患者は増加の一途をたどり、厚生労働省の統計 に よ る と そ の 擢 患 率 は 全 国 民 の 約 30%で あ る. (1)。 そ の 原 因 物 質 ( ア. レルゲン， Allergen) の 約 80%は 、 室 内 塵 中 に 存 在 す る ダ ニ 類 で あ るといわれている. (2)。. アトピー性皮膚炎患者の 主なアレルゲン. アレルギー性ぜん息・ 轟炎患者の主なアレルゲン. ダニ. ダニ. ハウスダスト. ハウスダスト. スギ花粉. スギ花粉. 大豆. ブタグサ花粉. 牛乳. o. 20. 40. 60 80(%). 卵白. o. 20. 40. 60. 80(%). Figure 1 AllergenofAtopicDermatitis，BronchialAsthma andAllergicRhinitis.. アレルギー性疾患の増加の原因として、戦後の急速な工業化にと もなう大気汚染、生活環境および自然環境の変化にともなうアレル ゲンの増加および人々の食生活の変化にともなう体質の変化(免疫 力の低下)などがあげられる。最近の住宅環境は、昔の和風建築住 宅に比べ 7 . 5倍 の 機 密 性 を も っ 住 宅 が 建 設 さ れ る よ う に な り 、 年 間 を通して温度ならびに湿度がほぼ一定に調節されており、人間を含 む生物にとって住みやすい環境になっている. (3)。 こ れ は 衛 生 害 虫 で. 家屋内に生息するダニの一つであるケナガコナダニおよびコナヒ ョウヒダニにとっても同様であり、大変繁殖しやすい環境になって いる。これらダニ類の死骸や糞はその個体と共にアレルゲンである と考えられており、皮膚炎、端息、アレルギー性鼻炎あるいは結膜 炎などを引き起こし、その被害は年々増加している. -1・. (4， 5)。とくに、.
(6) 乳幼児や小児は免疫能力が低いため、成人に比べてダニが原因とな るアレルギー症状を受けやすく、深刻な問題となっている。また、 ア レ ル ギ ー 性 疾 患 は 、 I型 ア レ ル ギ 一 反 応 に よ り 発 症 す る 症 状 で あ り、ある特定のアレルゲンに対して身体の防御機構が反応した結果、 過敏反応により生体へ障害を引き起こすことが確認されている (6~ 8)。. 現在の医療において、これらのアレルギー性疾患を完治する手. 段は、減感作療法による体質の改善、化学伝達物質の遊離を抑える 薬剤あるいは化学伝達物質と措抗する薬剤の投与が主流である。し かし、これらは対症療法的な治療であり、最も重要なことはアレル ギー性症状が現れる以前に住宅内のダニの増殖を効果的に抑え、防 除しておくことである。ダニを防除する方法には、風通しを良くし て屋内の湿度を下げるか、あるいは日光などで乾燥させる物理的処 理方法と、殺ダニ剤ならびに忌避剤などの薬剤の散布による化学的 処理方法がある. (3， 9， 10)。. 物理的処理方法は安全ではあるが作業に手. 間がかかる一方、化学的処理方法は手軽ではあるが人体や環境への 悪影響が懸念されている。現在、主に使用されている殺虫剤として は、有機リン系、カーバメート系およびピレスロイド系殺虫剤など がある(1 1~13) 。これらを多用することにより、有機リン系殺虫剤は. 人 体 に 対 し て 遅 発 性 神 経 毒 性 (14，15)を 、 ま た 、 カ ー パ メ ー ト 系 殺 虫 剤 は 遅 発 性 末 梢 神 経 障 害 (16)を 発 症 す る お そ れ が あ る こ と が 明 ら か にされ、代替品への切り替えがささやかれている。一方、ピレスロ イド系殺虫剤は有機リン系殺虫剤やカーパメート系殺虫剤よりも 安全性が高いことから市販品として多用されているが、少量でも気 管に入った場合などには、石油系溶剤により化学性肺炎を発症する おそれなどがあるとされている。また、市販品に配合されている薬 剤 で あ る DEET ( N ， N-ジ エ チ ル m-ト ル ア ミ ド ) に は 、 幼 児 の 皮 膚 に対する中毒症状が見られ、大人の場合は精神的な混乱やイライラ、 不眠の症状、アレルギ一発症、中毒性脳障害などの症状を発症する こと. (17， 18)が. 知られている。したがって、これらに代わる薬剤の開. 発が重要な課題となっている。. -2・.
(7) O. 人 Figure2 StructuralformulaofDEET ( N ， N-diethyl-m t o luamide). タ. また、日本は戦時中から戦後にかけて深刻な食糧不足に見舞われ、 戦後の復興はまず食糧の増産から始まった。ことに、穀物振興政策 においては、荒廃した農地の整備をはじめ、農業機械の導入あるい は耐病虫性や倒伏に強く、草丈が低い優良品種の開発が行なわれた。 化学工業界においても化学肥料の増産を努め、複合化学肥料の開発 が行なわれた。また、欧米で開発された有機合成農薬の導入も行な わ れ 、 農 林 水 産 省 の 統 計 に よ る と 1955年 か ら の 30年 間 で コ メ の 収 量 は 1 .3倍 に 増 加 す る な ど 、 食 糧 の 増 産 に 貢 献 し た が 、 こ れ に 伴 い農業の省力化が進み、近年の“土日農家"の増加は、さらなる労 働生産性の向上つまり除草労力の軽減が期待されることにつなが った(19)。 そ の 結 果 、 速 効 性 を 有 す る 農 薬 の 開 発 を 助 長 し 、 現 在 で は環境問題が取りだたされるようになり、農薬の地球環境や生態系 に対する安全性が一段と問われるようになった。したがって、より 効果的で毒性の低い薬剤の開発が重要な課題となっている。 そこで、天然物由来成分の低毒性をふまえて、安価で安定供給可 能な植物由来精油成分中に存在する. C10 の モ ノ テ ル ペ ノ イ ド か ら. 誘導される種々の化合物を合成し、家屋衛生害虫に対する新たな薬 剤と成り得る化合物および従来品より効果的な農薬と成り得る化 合 物 の ス ク リ ー ニ ン グ を 行 な っ た 。 第 1節 で は. 主鎖として用いた. テルペニル基の相違による殺ダニ活性の強弱について検討した。ま た、活性発現が期待されるメルカブタン系およびアミン系化合物の 殺ダニ効果に対する官能基相違による構造相関性についても併せ. -3・.
(8) て 検 討 し た 。 第 2節 で は 、 側 鎖 に チ オ エ ス テ ル 基 を 導 入 し た 化 合 物 による構造相関性について検討した。また、母格であるモノテルペ ニル化合物のジアステレオマーの相違による活性発現の強弱につ い て も 併 せ て 検 討 し た 。 第 3節 で は 、 ジ ア ル キ ル ア ミ ド 基 を 導 入 し た化合物の光学異性による構造相関性について検討した。また、側 鎖の置換基の相違による殺ダニ活性の強弱についても検討した。一 方 、 第 4節 で は 、 ピ ロ ン 類 を 導 入 し た カ ル ボ エ ス テ ル 化 合 物 の 殺 ダ ニ効果に対する構造相関性について検討した。また、各節において 得られた新規化合物の生物活性スクリーニング試験の結果、得られ た良好な項目についても、それぞれの活性発現について併せて検討 した。. -4・.
(9) 第 2章. モノテルペノイドを母格とする新規化合物の. 合成と生物活性の研究 第 1節. フラン環を導入した化合物. 1 .. 緒言. 世界中で最もポピュラーな噌好飲料の一つであるコーヒーの健 康に対する安全性の問題は、古くから世界のコーヒーの歴史の中で 繰り返され、そのたびに安全性が確認されている (20~ 22)。 ま た 、 コ. ーヒープリューは数百種の成分を含んでおり、その多くは一般の食 品にも存在する成分であり、その他の幾つかは潜在的に活性のある 成 分 (23)で は あ る が 、 生 理 学 的 重 要 性 に つ い て は 十 分 に 研 究 さ れ て いない。一方、コーヒー飲用の効果に関する疫学的研究ではカフェ イ ン に よ る 血 圧 の 上 昇 (24). 血清カテコールアミンの濃度の増加. (25)、. 血禁中のレニン活性などの増加と排尿の促進および胃液分泌の促 進が認められている。そこで今回、生物活性物質合成に関する研究 の 一 環 (26)と し て. 薬理学的作用について明らかにされていないコ. ーヒーの揮発成分の一つであるフルフリルメルカプタン(別名:コ ーヒーメルカプタン). (27)を. 側鎖に導入した天然物由来の各種モノ. テルペニル基を母格として有する化合物について、新たな用途開発 を目的に本研究を行なった。また、構造相関性に関する検討を目的 に、代表的な鎖式あるいは環式モノテルペノイドおよびその類縁化 合物を母格に用いた。すなわち、鎖式モノテルペノイドには、レモ ン グ ラ ス (Cymbopogonc itratus ，C .flexuosus) の 精 油 成 分 で あ る 前 駆 体 ( ア ル デ ヒ ド 体 ) か ら 誘 導 し た 化 合 物 で あ る (E)-3， 7 -ジ メ チ ル・ 2 ， 6 -オ ク タ ジ エ ン -1-カルボン酸. 1C、 レ モ ン (Citruslimon( L . ). Burm.f . ) の精油成分である前駆体(アルデヒド体)から誘導した 化 合 物 で あ る (R)-(+)-お よ び ( 8 ) ( )ー3.7・ジメチル 6 -オ ク テ ン 1・ カ ル ボ ン 酸 2C お よ び 3C を 用 い た 。 つ い で 、 単 環 式 モ ノ テ ル ペ ノ イ. -5・.
(10) ド に は 、 ク ス ノ キ (Ginnamomumcamphora)の精油成分である(+)・ カンファーから既報. (28)の. 方 法 に 従 っ て 合 成 し た ( + )-α-お よ び. ( 土 ) ー β-カ ン フ ォ レ ン ニ ト リ ル 4B お よ び 5B、 ブ ル ガ リ ア ロ ー ズ. (RosadamascenaMill .format rigintipetalaDieck) の 精 油 成 分 (29， 30)である(+)・. 1 p -メ ン テ ン ・ 9・アール 6A、 ア オ ジ ソ (Perilla. frutescensv a r .crispa，Decne.formav i r i d i sMakino) の 精 油 成 分 (31)である. ( 8 )・(-)・ペリラアルデヒド 7A を 用 い た 。 ま た 、 複 素 環 式. モ ノ テ ル ペ ノ イ ド と し て は 、 ユ ー カ リ (Eucalyptusglobulusl a b i l l ) の 精 油 成 分 で あ る (1R)(-)・ミルテナール 8A および(+)-カンファー の 類 縁 化 合 物 で あ る ( + )2・オキソ 3 -ボ ル ナ ン カ ル ボ ン 酸 9C、(-)2・ オキソ 3 -ボ ル ナ ン カ ル ボ ン 酸 10C および(土)-2 -オ キ ソ -3 -ボ ル ナ ン カ ル ボ ン 酸 11C を 用 い た 。 さ ら に 、 石 油 中 に 存 在 す る ア ダ マ ン タ ン誘導体の一つである 1 -ア ダ マ ン タ ン カ ル ボ ン 酸 12Cお よ び 1 -ア ダ マ ン タ ン 酢 酸 13C を 用 い た 。 一 方 、 側 鎖 に つ い て も 官 能 基 の 相 違による相関性に関する検討を目的に、調合香料の素材として多用 されているフルフリルメルカプタン D と類似した骨格を有するフ ルフリルアミン Eも用いた。これらの化合物の縮合反応を行ない、 合計 3 2種 類 の 新 規 化 合 物 の 合 成 を 行 な っ た 。 得 ら れ た 縮 合 生 成 物 について、殺ダニ活性試験および殺虫活性試験を実施した。. 2 . 合成実験 2 .1 .. 試料の調製 (E)-3， 7 -ジメチルー 2， 6・ ォ ク タ ジ エ ン 1・ カ ル ボ ン 酸 1Cは 市 販 品. (Fulka製)を、 (R)・(+)・および ( 8 )( -) 3，7 -ジ メ チ ル 6 -オクテンー 1・ ldrich製)を用いた。また、 カ ル ボ ン 酸 2Cお よ び 3Cは 、 市 販 品 (A ( + ) ・ α-および(土)-β-カ ン フ ォ レ ン ニ ト リ ル 4B お よ び 5B は、(+)・ カ ン フ ァ ー ( 和 光 純 薬 工 業 株 式 会 社 製 ) を 用 い 、 既 報 の 方 法 (28)に. + ) l p -メ ン テ ン -9・アール 6A は、(+)・リモネン 従って合成した。 ( ( 東 京 化 成 株 式 会 社 製 ) を 用 い 、 既 報 の 方 法 (32，33)に 従 っ て 合 成 し. -6. ・.
(11) た。ついで、 (8)-(・)・ぺリラアルデヒド 7Aは 、 市 販 品 ( 日 本 テ ル ペ. l R )(-)・ミルテナール 8A は 、 市 販 品 ( 三 ン化学株式会社製)を、 ( 栄 源 エ フ ・ エ フ ・ ア イ 株 式 会 社 製 ) を 用 い た 。 ( + ) ー 2-オ キ ソ -3-ボ ル ナ ン カ ル ボ ン 酸 9Cは 市 販 品 (Aldrich製)を、(-)2・オキソ・ 3・ボル ナ ン カ ル ボ ン 酸 10C は 市 販 品 (Aldrich 製)を、(土)- 2・オキソ 3・. Aldrich製 ) を 用 い た 。 ボ ル ナ ン カ ル ボ ン 酸 11Cは 市 販 品 (Sigmaまた、 1 -ア ダ マ ン タ ン カ ル ボ ン 酸 12C、 1 -ア ダ マ ン タ ン 酢 酸 13C、. 2・ フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 14A、3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 15Aお よ び 3( 4 -メ ト キ シ フ ェ ニ ル ) プ ロ ピ オ ン 酸 16C は、 市販品(東京化成工業株式会社製)を用いた。一方、フルフリルメ ルカブタン D およびフルフリルアミン E は市販品(東京化成株式 会社製)を用いた。なお、化合物 1 C " ' '16A、 D お よ び E の 特 性 を 以下に示した。. 1C. bp 1 5 6 " ' '1580 C115mmHg， n~ 0 =1 .469， d! O =1 .040. 2C. bp 119C/3mmHg， n~0= 1. 4534 ， 0. dア=0.926，. (neat) bp 1 1 5 " ' '1200 C/0.4mmHg， n~0= 1. 453 ，. [α] ~5=+80. 3C. [α]~5=_80. d!5=0.926，. (neat). 4B. bp 6 3 " ' '64C/4mmHg， n~0= 1. 4674 ， [α];0=+110 (neat). d!0=0.8555，. 5B. bp 6 9 " ' ' 7 0C/5mmHg， n~0= 1. 4720 ， [α];0=00 (neat). d!0=0.9962，. 6A. 1 " ' ' 6 2C/10mmHg， n~5= 1. 4762 ， bp6 [α];1=+88.50 (c=l in CHCls). 7A. bp 1 0 8 " ' '110C/12mmHg， n~0= 1. 5053 ， [α]ア=+133.50 (c=10inEtOH). 8A. 0. 0. 0. 0. bp2 2 0 " ' '2210 C， n~0= 1. 5559 ，. [α]~0=-10.020 12C :mp 1730 C 0 13C :mp 137C. d!5=0.9664，. d!0=1 .108，. (c=l in CHCls). -7・. d!5=0.9403，.
(12) 14A :bp 105C/20mmHg， dア=1.00 0. 15A :bp 223C， dア=1.02 0. 16A :bp 194C/15mmHg 0. D. "155o C， n~ 5=1 .5312， d !5=1.1375 bp 152'. E. bp 144'"146C， n~5= 1. 4921 ， 0. 2 . 2 .. d ! 5 =1.0S94. 機器分析. 各縮合生成物の物理定数については旋光度計(株式会社アタゴ製， デ ジ テ ル 偏 光 計 AA-5 型 ) お よ び 屈 折 光 度 計 ( 株 式 会 社 ア タ ゴ 製 ，. ILLUMINATOR) を 用 い て 測 定 し た 。 ま た 、 IR ス ペ ク ト ル は. B本. 分 光 工 業 株 式 会 社 製 IR.S10型により、 KBrセ ル を 使 用 し 液 膜 で 測 定した。 lH-NMR ス ペ ク ト ル は 日 本 電 子 株 式 会 社 製 JNM-EX400 型 (400MHz) に よ り 、 テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン (TMS) を 内 部 標 準 と して、重クロロホルム溶媒中で測定した。元素分析値は株式会社柳 本 製 作 所 製 CHN コ ー ダ MT-5型 ( 付 : イ オ ウ 分 析 ア タ ッ チ メ ン ト. MSU-31) を 用 い て 測 定 し 、 縮 合 生 成 物 の 構 造 を 確 認 し た 。 2 . 3 .. 合成実験. 2 . 3 .1 . ニ ト リ ル 体 6B'"SB、 14Bお よ び 15Bの 合 成 ( ( + ) ー1 -p-メンテンー 9-ニ ト リ ル 6Bの 合 成 を 例 に あ げ る 。 ) (+) 1・ p・メンテンー 9・アール 6A(5.0g， 3.3x10・ 2mol)と N， N-ジメ. 2mol ) の 混 合 物 を 乾 燥 ベ ン ゼ ン 70mL チ ル ヒ ド ラ ジ ン (2.0g，3.3x10・ に 溶 解 し た の ち 、 3時 間 加 熱 還 流 し 理 論 量 ( 約 0.6g) の 水 を 留 去 し た 。 反 応 液 を 冷 却 後 、 ヨ ウ 化 メ チ ル (7.0g， 4.9x10・ 2mol)を加え 4 時間加熱還流した。その後、生成したヒドラゾニウム塩をろ別した のち、 0.6M水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 混 合 溶 液 50mL を 加 え 10 時間加熱し加水分解した。反応終了後、油分をヘキサン抽出し、飽 和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て得た粗反応油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒 ; ヘ キ サ ン : エ ー テ ル =9 :1 ) で 分 離 精 製 し 、 (+)-l-p-メ ン テ ン. 9 -ニ ト リ ル 6B (4.7g， 収 率 96%) を 得 た 。 な お 、 化 合 物 6Bの 特 性を以下に示した。. -8・.
(13) 6B :IRυ~: :(cm.1) : 2240 (-CN). lH-NMRö~~~13(ppm): 1 .31. (3H， d， J=7.32Hz， ・ CHCH3)，. 1 .48，1 .81(each2H，m，-CCH2C旦2 ・ ) ， 1 .65(3H，s，=CCH3)， 1 .69 (lH， m， >CH-)， 1 .97， 2.13 (2H， m， ー CCHCH2・ )，. 2.00 (2H， m， =CCH2・ ) ， 2.56 (lH， m， -CHCH3)， 5.34， 5. 37 (1H， dd， J=0. 97， O .98Hz， =CH) .. 1 .(CH3hNNH2 2 .CH31 惨. H. 3 .KOHICH3 0H. CHO 6A. 6B. Figure3 β -Eliminationreactionof6A.. また、同様の操作により、. ( 8 ) ( )・ ペ リ ラ ア ル デ ヒ ド. 7A か ら. ( s )・ 4・ イ ソ プ ロ ペ ニ ル 1・ シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ニ ト リ ル 7Bを 87% の 収 率 で 、 (lR)・(・)ーミルテナール 8A か ら (1R)(ー)・ミルテニルニト リル 8Bを 78%の 収 率 で 、 2 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 14Aか. -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 14B を 84%の 収 率 で 、 ま た 、 3・ ら 2 フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 15Aか ら 3-フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 15Bを 57%の 収 率 で 得 た 。 な お 、 化 合 物 7B、 8B、 14Bおよ. び 15Bの 特 性 を 以 下 に 示 し た 。 7B :IRυ~::(cm.l) :2210 ・ (CN). lH-NMRδ~~~. 3 (ppm):1 .73 (3H， s， =CCH3)， 2.07， 2.35. I. (2H， m， >CHCH2CH-)， 2.16 (lH， m， >CH-)， 2.29， 2.30 (2H，dd，J=3. 14，3 .42Hz， ・ CC旦2CH2・ ) ， 4.71，4.78(each， 1H，s，=CH2 )，6 .63，6.64(1H，dd，J=1 .47，1 .95Hz，=CH). 8B :IRυ~::(cm. 1): 1789 (-CN)， 1195 (gem-CH3). lH-NMRδ~~~13(ppm):. 0.89， 1 .33 (each3H， s， gem-CH3)，. -9・.
(14) 1 .26 (1H， d， J=9. 30Hz， CH2CHC= ) ， 2 .17 (1H， m，. -C旦CH2CH=C-)， 1 .38 (1H，m， ー CHC(CN))，2. 43 (2H，m， -C旦2 CH=C， ) 2. 51(1H，td，J=5. 80，9 .30Hz，CH2 CHC=)， 6.56 (1H， m， ・ CH=C(CN)). 14B:IRυ~::(cm- 1): 2250 (-CN)， 1500， 1610 ー (ψ ). lH-NMRδ~ ~ ~. 13. ( ppm):1 .63 (3H，d， J=7. 33Hz， CH3， ) 3. 89. (1H， q， J=7. 33Hz， >CH， ) 7 .30'"7. 38 (5H， m， ・ φ). 15B:IRυ~::(cm-l): 2300 (-CN)， 1500， 1600 ・ (ψ). lH-NMRδ~ ~ ~. 13. (ppm):2 .60 (2H， t， J=7. 33Hz， CH2CN)，. 2.94 (2H，t，J=7.33Hz，ψ-CH2・ ) ， 7.21"'7.35(5H，m， ・ ψ).. 1 .(CH3hNNH2 2 .CH31. R-CHO .KOHICH30H 7A， 8A， 3 14A， 15A. '~. R-CN 8B， 7B， 14B， 15B. * *. R=く. グ ヘ 動 ¥ /. 7. 8. L. 14. *. 1 5. Figure4 β -Eliminationreactionof7A，8A，14Aand 15A. 2 . 3 . 2 . カ ル ボ ン 酸 4C'"8C， 14Cお よ び 15Cの 合 成 ( ( + ) ・ α-カ ン フ ォ レ ン ニ ル 酸 4Cの 合 成 を 例 に あ げ る 。 ) ( + )α ・ カ ン フ ォ レ ン ニ ト リ ル 4B (5.0g， 3. 4X10-2 mol)に 107M. 水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 混 合 溶 液 50mLを加えたのち、 72時 間 加 熱 還 流 し た 。 反 応 終 了 後 、 油 分 に 1M塩 酸 水 溶 液 を 加 え 酸 性 に し たのち、エーテルで抽出した。エーテル油分を飽和食塩水で水洗後、. -1 0・.
(15) 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗反応油をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エ チ ル =8:2 ) で分離精製し、(+)-α-カ ン フ オ レ ン ニ ル 酸 4C(5.0g， 収 率 87%) を 得 た 。 な お 、 化 合 物 4Cの 特 性 を 以 下 に 示 し た 。. 4C. IRu~: :(cm-1) : 3600'"2200 ・ ( COOH)， 1735 ・ ( CO・ ) . lH-NMRδ~~~. 1 3 (ppm):0.78， 1 .01 (each3H，s，gem-CH3)，. 2.25 (2H， m， -CH2・ ) ， 2.35 (2H， m， -CH2COOH)， 5.23 (1H， m， =CH-)， 11 .70 (1H， b r . s， -COOH).. 、. ぐちぷ¥ぶ¥ l. CN. KOH CH30H. 4B. 、 、 ‘ 、 ぶ. 砂¥ノ火、ぷ¥COOH 4C. Figure5 Hydrolysisreactionof4B. また、同様の操作により、(土)・ β-カ ン フ ォ レ ン ニ ト リ ル 5Bから ( 土 )-β-カ ン フ ォ レ ン ニ ル 酸 5C を 89%の収率で、(+)・ 1 p -メ ン テ ン. 9 -ニ ト リ ル 6B から ( + ) 1 p -メ ン テ ン 9・ 酸 6C を 57%の収率で、 ( s )・ 4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル 1- シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ニ ト リ ル 7B から. ( 8 ) 4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル ー 1・ シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ン 酸 7Cを 92%の 収 率で、 (lR)・(-)ーミルテニルニトリル 8B から (lR)・(ー)・ミルテニル酸. 8C を 86%の収率で、 2 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 14B から 2・ フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン 酸 14C を 94%の 収 率 で 、 ま た 、 3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 15Bから 3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン 酸 15Cを 99%の 収 率 で 得 た 。 な お 、 化 合 物 5C'"8C、 14Cお よ び 15Cの 特 性 を 以 下 に示した。. 5C :IRυ~: :(cm-1) : 3600'"2200 (-COOH)， 1735 ・ (CO・ ) . lH-NMRδ~~~13(ppm): 1 .02 (6H， s， gem-CH3)， 1 .64 (2H，. m，-CH2・ ) ， 2.29(1H，m，-CH2C=)，3.06(2H，m，-CH2COOH)， 11 .54 (1H， b r . s， -COOH).. -11・.
(16) 6C :IRυ::;(cm-1):3600 2500(・ COOH)， 1710 (-CO・ ) . lH-NMRδ~ ~ ~. 1 3 ( ppm):1 .18 (3H， d， J=7_ 32Hz， CHCH3 )，. 1 .33(1H，d，J=5.86Hz，-CCH2CH2・ ) ， 1 .63(3H，s，=CCH3 ， ) 1 .79 (1H，m， -CCHCH2・ ) ， 1 .79 (1H，m， -CCH2C旦2 ・ ) ， 1 .79. (2H， m， >CH-)， 1 .95 (2H， t， J=18.07Hz， =CCH2・ ) ， 2.04 44Hz，-CCH2CH2・ ) ， 2.34(1H，m，-CHCH3)， (1H，d，J=2. .21 (1H， b r . s， -COOH). 5.30""5.40 (1H， br.m， =CH-)， 11 7C :IRυ:::(cm-1 ):3600""2500 (-COOH)， 1695 (-CO・ )•. ・ lH-NMRδ~~~13(ppm): 1 .48，1 .90(each2H，m， ・ CCH2CH2 )， 1 .75 (3H， s，=CCH3 ， ) 2.12，2. 45 (2H， m，>CHCH2CH= ， ). ・ 2.15(1H，m，>CH-)，2.23，2.49(each2H，m，-CC旦2CH2 )， 97， 4 .72，4 .76(each1H，s，=CH2 )，7 .14，7 .15(1H，dd，J=0. 1 .96Hz， =CH-)， 12.27 (1H， b r . s， -COOH).. ) :3600""2730 (-COOH)， 1695 (-CO・ )， 8C :IRυ:::(cm-1. 1380(gem-CH3). lH-NMRδ~~~. 1 3 (ppm):0.89， 1 .34 (each3H， s， gem-CH3)，. 2. 44(2H，m，-C旦2 CH=C， ) 2. 47(2H，td，J=3. 40，8 .30Hz， -CH2CHC=)， 1 .69 (1H， dd， J=1 .50Hz， =C(COOH)CH-)， 6.99 (1H， m， =CH-)， 7.26 (1H， b r . s， -COOH). 14C:IRυ:::(cm-1 ):2500""3000(-COOH)，1710(-CO・ ) ， 1500， 1605 (-ゅ). lH-NMRδ~~~. 1 3 (ppm):1 .50 (3H，d，J=6.84Hz，-CH3 ， ) 3.72. (1H， q， J=7. 32Hz， >CH， ) 7 .24""7. 32 (5H， m， ・ ψ). ) :2500""3000(-COOH)，1700(-CO・ ) ， 1400， 15C:IRυ日:(cm-1. 1580 ・ (ψ). lH-NMRδ~~~. 1 3 (ppm):2.68(2H，t，J=7.81Hz，CH2COOH)，. 2. 95(2H，t，J=7. 81Hz，ψ-CH2・ ) ， 7.19""7.30(5H，m， ・ ψ).. -1 2・.
(17) KOH R-CN. 砂. 5B--8B， 14B， 15B. CH30H. R・COOH 5C--8C， 14C， 15C. * *. R=. *. 』 、. 5. 、¥./. 6. 、. J. *. ". 〆'. 7. 動 8. i. L. 1 4. *. 1 5. Figure6 Hydrolysisreactionof5B'"8B，14Band 15B.. 2 . 3 . 3 . チ オ エ ス テ ル 化 合 物 1D'"16Dお よ び ア ミ ド 化 合 物 1E'"16Eの 合 成 ((E)-3， 7・ジメチル 2， 6 -オ ク タ ジ エ ン チ オ 酸. s -フ ル フ リ ル. 1Dの. 合成を例にあげる。). (E)-3， 7 -ジ メ チ ル 2， 6 -オ ク タ ジ エ ン 酸 1C ( l .Og， 6.0x10・ 3mo l ) を N， N-ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド (DMF) に 溶 解 し た の ち 、 フ ル フ リ ル メ ル カ プ タ ン D (0.8g， 7.2x10・ 3mo l)とジエチルホスホリルシ ア ニ ド (DEPC) ( l .lg， 6.6x10・ 3mo l)を添加後、氷冷下で激しく 撹 搾 し な が ら 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン (0.7g， 6.6x10・ 3mo l)を 30分 間 を 要 し て 滴 下 し た 。 つ い で 、 同 温 度 で 3時 間 撹 持 し た の ち 、 さ ら に 室 温 で 12 時 間 撹 拝 し た 。 反 応 終 了 後 、 1M 塩 酸 水 溶 液 を 加 え 酸 性 にしたのち、油分をエーテル抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して得た粗反応油をシリカゲルカラムクロマ ト グ ラ フ ィ ー ( 展 開 溶 媒 ; ヘ キ サ ン : 酢 酸 エ チ ル =95:5 ) で分離 精製し、 (E)-3， 7 -ジメチル・ 2， 6 -オ ク タ ジ エ ン チ オ 酸. 1D (0.8g， 収 率 51%)を得た。. -1 3・. s -フ ル フ リ ル.
(18) COOH. l C. R'-SH. R'=. 向 。 久. 吋〉. •. s. lD. Figure 7 Condensationreactionof1C.. D . . . . . . . . . 1 6 D . Table 1 Physical Constants andYieldsofl Ana . l poundsI . .D. d4 ~O. C(%). H( % ). S( % ). C a l c d . Found C a l c d . Found C a l c d . Found. 1 . 6 1 7 . 5 1 1 1 . 5 1 1. Y e i l d ( % ). lD. 1 . 5 0 1 2 1 . 0 0 8 2 6 9 . 0 6 6 9 . 0 2 7 . 9 1. 5 1. 2D 3D. 1 . 9 7 79 . 0 1 0 2 6 7 . 6 7 6 7 . 7 4 8 . 2 7 8 . 3 0 1 2 . 0 3 1 1 . 5 0 0 8 1 2 . 0 1 79 21 1 2 . 0 3 1 . 9 9 9 2 6 7 . 6 7 6 7 . 5 9 8 . 2 7 8. 4997 0 1.. 4D. 2 . 1 2 1 1 . 9 8 83 . 0 0 9 2 6 . 5 8 7. 47 1 1 . 5 0 0 9 1 8 . 1 8 6 7 . 9 8 7. 5D. 1 . 9 9 57 1 . 5 0 1 2 1 . 0 1 1 2 6 8 . 1 8 6 8 . 0 1 7 . 5 8 7 . 5 6 1 2 . 1 2 1. 6D. 2 . 0 3 64 4992 0 . 9 9 8 9 6 8 . 1 8 6 7 . 9 9 7 . 5 8 7. 49 1 2 . 1 2 1 1.. 7D. . 8 7 6 2 . 2 1 1 2 . 1 9 76 1. 4996 0 . 9 9 8 6 6 8 . 7 0 6 8 . 5 4 6 . 8 4 1. 8D. 2 . 1 7 76 1 . 5 0 1 3 1 . 0 1 2 1 6 8 . 7 0 6 8 . 5 8 6 . 8 7 6 . 8 1 1 2 . 2 1 1. 9D. 1 . 5 0 0 7 1 . 0 0 9 2 6 5 . 7 5 6 5 . 7 9 6 . 8 5 6 0 . 9 6 1 0 . 8 2 83 . 8 8 1 . 0 1 0 2 6 5 . 7 5 6 5 . 5 8 6 . 8 5 6 0 . 9 6 1 0 . 9 1 33 . 5 0 0 4 1 . 8 4 1 10D I1 llD. 0 . 8 7 74 1 . 5 0 0 7 1 . 0 0 9 7 6 5 . 7 5 6 5 . 7 1 6 . 8 5 6 . 8 1 1 0 . 9 6 1. 12D. 1 . 5 0 1 4 1 . 0 1 0 7 6 9 . 5 7 6 9 . 6 1 7 . 2 5 7 1 . 5 9 1 1 . 6 0 92 . 0 9 1. 13D. 0 . 9 8 8 1 . 5 0 1 2 1 . 0 1 1 4 7 0 . 3 4 7 0 . 2 8 7 . 5 9 7 . 5 2 1 1 . 0 3 1 1. 14D. 0 . 9 9 9 4 6 8 . 2 9 6 8 . 3 2 5 . 6 9 5 3 . 0 1 1 2 . 9 7 63 . 5 9 1. . 9 9 9 2 6 2 . 9 9 63 4982 0 8 . 2 9 6 8 . 0 8 5 . 6 9 5 . 6 2 1 3 . 0 1 1 1. 15D 4987 0 . 9 9 8 9 6 5 . 2 2 6 5 . 0 9 5 . 8 0 5 1 . 5 9 1 1 . 6 2 7 16D I1. . 7 4 1 1. -1 4・.
(19) R'-SHo rR'-NH2 R-COOH. R-COSR'o rR-CONHR'. 砂. E t DMF/DEPC 3N/. 1C"'16C. 1D"'16D. 1E"'16E. 仁y へ*. =(3). R '. *. 〆、~*. 、. f. そ う 外. 、. .;'. 3. 2. 1. 吻/. *. 4 *. n-且. *. 一一. 6 *. 5. -/. 8. 7. R=. 者。中:。々。 9. 動. b 1 2. 1 1. 1 0. /". O. A 1 3. * *. 14. 1 5. *. 1 6. Figure8 Condensationreactiono f2D'"16Dand1E---16E.. -1 5・.
(20) ま た 、 同 様 の 操 作 に よ り 、 フ ル フ リ ル メ ル カ プ タ ン D とカルボ ン酸 2 C ' " ' "16C と の 縮 合 反 応 を 行 な い 、 そ れ ぞ れ 対 応 す る チ オ エ ス テ ル 化 合 物 2D.-....， 16D を 得 た 。 さ ら に 、 同 様 の 操 作 で 、 フ ル フ リ ル アミン E と の 縮 合 反 応 に つ い て も 行 な い 、 そ れ ぞ れ 対 応 す る 各 ア ミ ド 化 合 物 lE.-....， 16Eを 得 た 。 な お 、 合 成 し た 化 合 物 lD.-....， 16Dの 物 理定数および収率を. Table 1に 、 ま た 、 縮 合 生 成 物 と し て 特 徴 あ る. IRお よ び lH-NMRス ペ ク ト ル デ ー タ を Table 2. IRand lH-NMRSpectroscopic Properties of lD.-....， 16D. 1H-NMR b ) δ m C D s C l s(ppm). I R a ) UKBr pound5. Table 2に示した。. ・ 1 cm ( c m . ' ) U420=CHCOS--COSC( 4 )H-. 1D. 1680(¥ 1 5) 5 . 9 5 ( 5 ). 4 . 1 6 ( 5 ). 2D. 1695(¥ 1 5). 3D. 1 5) 1695(¥. 4 . 1 5 ( d ) 40Hz) ( J = 4. 4.14(m). 4D. 1 5) 1680(¥. 4 . 1 5 ( 5 ). 5D. 1 5) 1690(¥. 4 . 0 9 ( 5 ). 6D. 1 5) 1690(¥. 7D. 1 5) 1690(¥. 4 . 1 4 ( d ) ( J = 3 . 9 1 H z ) 4.18(m). 8D. 1 5) 1660(¥. 9D. 1 5) 1680(¥. 10D. 1 5) 1690(¥. 11D. 1680(¥ 1 5). 12D. 1675(¥ 1 5). 4 . 1 8 ( d ) ( J = 1 . 4 6 H z ) 4. 44 ( d d ) (J=26.85Hz) 4 . 1 7 ( d d ) (J=35.65Hz) 4 . 1 7 ( d d ) (J=34.69Hz) 4 . 0 9 ( 5 ). 13D. 1 5) 1700(¥. 4 . 1 2 ( 5 ). 14D. 1 5) 1695(¥. 15D. 1 5) 1690(¥. 4 . 0 9 ( d d ) (J=41.99Hz) 4 . 1 5 ( 5 ). 16D. 1 5) 1695(¥. 4 . 1 4 ( 5 ). Furaner i n g C1 : ! 2COSC(4)H2-. = C ( 1 ) H・. =C(2)H・. = C ( 3 ) H・. 6 . 2 2 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1( b 5 ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1 . 9 5 H z ) 2 . 3 9 ( d )(J=5.85Hz) 6 . 2 1( b 5 ) 6 . 2 8 ( b 5) 7 . 2 7 ( d ) 46Hz) 2 . 5 9 ( d )(J=5.86Hz) ( J = 1. 2 . 3 9 ( d )(J=8.30Hz) 6 . 2 0 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) 46Hz) 2 . 5 5 ( d )(J=5.86Hz) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1. 2 . 5 2 ( d )(J=4.39Hz) 6 . 2 0 ( d ) 6 . 2 9 ( d ) 7 . 3 2 ( d ) J = 2 . 9 3 H z ) (J=1 . 9 6 H z ) (J=1 . 9 5 H z ) 2 . 6 6 ( d )(J=3.91Hz) ( 3 . 2 6 ( 5 ) 6 . 1 9 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) 4 4Hz) ( J = 1 . 9 5 H z ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2. 6 . 1 9 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) 44Hz) (J=1.95Hz) (J=1.96Hz) ( J = 2. 6 . 1 6 ( d ) 6 . 2 1 ( d ) 7 . 3 0 ( d ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1 . 9 5 H z ) 6 . 2 2 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 6 . 8 3 ( b 5) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z ) 6 . 1 9 ( d ) 6 . 3 0 ( d ) 7 . 3 4 ( d ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1 . 9 5 H z ) 6 . 2 1 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1( b 5 ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z ) 6 . 2 1 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 0 . 9 7 H z ) 6 . 1 8 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1 . 9 5 H z ) 6 . 2 0 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1( d ) 45Hz) (J=1.95Hz) (J=1.95Hz) ( J = 2. 6 . 1 5 ( d ) 6 . 2 5 ( d ) 7 . 3 2 ( d ) . 47Hz) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z ) (J=1 6 . 2 0 ( d ) 6 . 2 9 ( d ) 7 . 3 2 ( d ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2 . 9 3 H z )( J = 1 . 9 5 H z ) 6 . 1 9 ( d ) 6 . 2 8 ( d ) 7 . 3 1 ( d ) 4 4Hz) ( J = 1 . 9 6 H z ) ( J = 2 . 9 3 H z )( J = 2.. a )¥ 1 5 ， v e r y5 t r o n g . b )5，5 i n g l e t;d，d o u b l e t;dd，d o b l ed o u b l e t;m，m u l t i p l e t;b 5，b r o a d5 i n g l e . t. -16・.
(21) 3 . 生物活性評価 3 .1 .. 殺ダニ活性試験(ろ紙接触試験法). 化 合 物 lD'"16Dお よ び lE'"16Eを ア セ ト ン を 用 い て 所 定 濃 度 に 希 釈 し 、 そ の 検 液 lmLを ろ 紙 (AdvantecNo.5Aφ90mm) に 滴 下 塗 布 し た の ち 、 1時 間 風 乾 し た 。 風 乾 後 、 ろ 紙 を 薬 剤 処 理 面 を 内 側 に 2つ 折 り に し 、 内 側 に 各 供 試 ダ ニ 約 50匹 を 目 安 と し て 放 虫 し 、 3 方をクリップにて封じた。室温. 0. 25 C に て ケ ナ ガ コ ナ ダ ニ. (Tyrophagus putrescentia) お よ び イ エ ダ ニ. (Ornithonyssus. bacoti) は 飽 和 塩 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 で 湿 度 を 84%R.H. (relative humidity) に 、 コ ナ ヒ ョ ウ ヒ ダ ニ (Dermatophagoidesfarinae) は飽和塩化ナトリウム水溶液で湿度を. 75%R.H.に 調 整 し た ア ク リ. ル 製 容 器 内 に 保 存 し た 。 24 時 間 後 に ク リ ッ プ を 聞 き 、 実 体 顕 微 鏡 下にて有柄針で虫体を軽く刺激し供試ダニ数および生存ダニ数を 調査した。また、無処理区として薬剤を暴露していないろ紙で同様 の操作を行ない死亡率の平均を求め、下記の計算式により補正死亡 率を算出した。 処理区の死亡率一無処理区の死亡率. x100 100-無処理区の死亡率 (補正死亡率がマイナスの場合，補正死亡率 =0% とする). 補正死亡率(%) =. ま た 、 半 数 致 死 濃 度 (LC50， 50% Lethal Concentration) は、 プ ロ ビ ッ ト 法 (34)を 採 用 し 評 価 し た 。 なお、供試ダニは日本環境衛生センターから入手し、フマキラー 株式会社においてオリエンタル酵母工業株式会社製粉末試料 M を 餌とし、累代飼育しているものを使用した。. -1 7・.
(22) O 供試化合物をアセトンにて希釈 検液. 1 m. 供試タ二を政虫 クリ ップにて包み込む. しを滴下塗布. . . . . . 、. 紙 ろ (出! ? f 9 0 m m). 飼育箱にて 24 時間保存 温度 25' C 温度 T .p，O. b.B4%R .H. ，s a . tKCI D. f. . 75%R. H. .sa . t NaCI. ~. クリップを開き，実体顕微鏡にて供試ダ二敏および生聖子ダ二叡を調査. Figure 9 Testo fmiticidal a c t i v i t y .. 3 . 2 .. 殺虫活性試験(微量滴下試験法). 化合物 l D " " '16Dお よ び l E " " '16Eを ア セ ト ン を 用 い て 所 定 濃 度 に 希 釈 し 、 そ の 検 液 0.768μLを マ イ ク ロ シ リ ン ジ を 用 い て 、 麻 酔 し た 供 試 虫 の 胸 部 背 面 に 1匹 ず つ 直 接 滴 下 し た 。室 温 25C にて 5%砂 0. 糖 水 を 浸 し た 脱 脂 綿 と 共 に ア ク リ ル 製 容 器 内 に 保 存 し た 。 24 時 間 後 に 供 試 虫 数 お よ び 生 存 虫 数 を 調 査 し た 。また、無処理虫として薬 剤を暴露していない供試虫で同様の操作を行ない死亡率の平均を 求め、下記の計算式により補正死亡率を算出した 。 補正死亡率(%). =. 処理虫の死亡率一無処理虫の死亡率. 100一 無 処 理 虫 の 死 亡 率. x100. (補正死亡率がマイナスの場合，補正死亡率 =0%とする) また、供試虫は広島県内にて採集し、フマキラー株式会社におい て 幼 虫 期 に は 粉 末 試 料 MF(オ リ エ ン タ ル 酵 母 工 業 株 式 会 社 製 ) を 、 成 虫 中 期 に は 5%砂 糖 水 を 餌 と し 、 室 温 27+20Cの 条 件 下 、 累 代 飼 育 し て い る ア カ イ エ カ (Culexpipienspal 1ens) の 雌 成 虫 を 使 用 し た。. -18. ・.
(23) 釈 希. て. ほ布 い一敬. セF. 噌 苧 ﹄t L. ♂街. ゐ口市. 物卸. じα. 試液 供憤. lHUO ハU. バ'. 供試虫 ・ア力イ工力 ( 雌成虫〉. 5%砂糖水を与える. 飼育箱にて 2 4 時間保菩 0. 温度:2 5C. 供試虫数および死亡虫数を調査. Figure 10 Testofinsecticidala c t i v i t y .. 4 . 結果および考察 4 .1 .. 合成実験. バイオマス資源の有効利用の ー っとして、天然物由来の化合物で 7 -ジ メ チ ル 2， 6・ オ ク タ ジ エ ン 酸 1C ( レ モ ン グ ラ ス の 精 ある (E)-3，. 油成分である前駆体のアルデヒド体から誘導)、. (R)(+)・および. (8)-(-)-3， 7 -ジメチルー 6 -オ ク テ ン 1-カルボン酸 2C お よ び 3C (レモ. ン の 精 油 成 分 で あ る 前 駆 体 の ア ル デ ヒ ド 体 か ら 誘 導 )、(+)・カンフ ア ー ( ク ス ノ キ の 精 油成分)、(+)1・ p-メ ン テ ン 9・アール 6A (ブル ガ リ ア ロ ー ズ の 精 油 成 分 ) 、 (8)-(-)-ペ リ ラ ア ル デ ヒ ド 7A(アオジソ の精油成分)、 (1R)-(-)-ミルテナール 8A ( ユ ー カ リ の 精 油 成 分 ) お. -1 9. ・.
(24) よび石油中に存在するアダマンタン誘導体の一つである. 1 -ア ダ マ. -ア ダ マ ン タ ン 酢 酸 13Cを 母 格 と し ン タ ン カ ル ボ ン 酸 12Cお よ び 1 て用い、側鎖にフルフリルメルカプタン. D (コーヒーの香気成分). およびその類縁化合物であるフルフリルアミン E を導入すること で 、 化 合 物 1D--16Dお よ び 1E--16Eを 合 成 し た 。 ま た 、 出 発 物 質 の 一 つ で あ る 6Aは、(+)・リモネンを用い、 Figure. 11に 示 し た 既 報 の 方 法 (32，33)に 従 っ て 合 成 し 、 得 ら れ た 粗 反 応 油 を 分離精製したものを用いた。. hp. η4. FU. O. An. A. oMnuU. Pb302. KOH. 惨 .. SOCI 2. 砂 .. CH30H CH20COCH3. CH20H. 6A CHO. Figure 11 Processo fSynthesisfrom( + )Limonenet o6A. また、ジアステレオマーの混合割合については、アセトニトリル を用い、 Figure12に 示 し た 方 法 (33)に 従 っ て 分 別 再 結 晶 に よ る 光 学 活性のジアステレオマーの分別を行なった。その結果、混合割合は ( + ) ・ (4R ， 8S >・1 -p -メ ン テ ン ー 9・ ア ー ル と. ( + ) ・ (4R ， 8R)-1-p-メ ン テ ン. -9・アールが 7:3 で あ る こ と を 確 認 し た 。 し か し な が ら 、 本 研 究 で. はそれぞれのジアステレオマーに分別せずに用いた。これは、著者 が 目 的 と し て い る 生 物 活 性 で は 、 既 報 (35)の よ う に ( +)-1・ p・メンテ ン -9・ ア ー ル か ら 誘 導 し た シ ン メ チ リ ン 化 合 物 に 対 す る 除 草 活 性 試 験 を 実 施 し た 結 果 、 水 田 雑 草 で あ る タ マ ガ ヤ ツ リ (Cyperus. difformis L.) に 対 し て 薬 剤 濃 度 50g/10a に お い て 相 対 評 価 5 (完 全枯殺)の判定が得られるなど、ジアステレオマー混合物に対して も顕著な生物活性評価が認められている。このことから、活性発現 は光学異性の相違よりも(+)ー 1 p -メ ン テ ン -9・ ア ー ル の 母 格 と 側 鎖 に導入した官能基との組み合わせにより生じていることを確認し. -20・.
(25) ているので、今回はジアステレオマー混合物として使用することに した。また、工業的利用価値を視野に入れた場合には、低価格で入 手容易である(+)・リモネンから誘導する際の合成工程の簡略化あ るいはコストダウンも期待することもでき、今回はあえてジアステ レオマーの分別を避けた。. LHAred.. • CH20H 3， 5・DNBICH3CN. 0. mp:97-98C 1 .H y d r o l y s i s 2 .PDCox.. mp:58-58.5C 1 .H y d r o l y s i s 2 .PDCox. 0. (7:3). CHO. CHO ( +) (4R ， 8 S ) 6 A [ α ]官 =+90。 ( c = 1i nCHCI3). ( +) (4 R ， 8 / d6 A. [ 0 ]2g=+85。 ( c = 1i nCHCI3). A. Figure 12 Diastereomerseparationof6 目的化合物を合成する際に重要な中間体であるカルボン酸は、出 発 物 質 で あ る ア ル デ ヒ ド 体 を N， N-ジ メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン と の 反 応 で 、 ヒドラゾンを形成したのち. Hofmann分 解 類 似 の β-脱 離 反 応 を 行. ない、対応するニトリル体に変換したのち、加水分解することによ. -2 1・.
(26) り、対応するカルボン酸ヘ誘導することができた。すなわち、まず、 ニトリル体の合成では塩基性窒素化合物によるカルボニル炭素へ の求核攻撃. (36)を 用 い て 行 な っ た 。 す な わ ち 、 ( + ) ー. 1 -p-メ ン テ ン -9・. 1R )(-)-ミルテナール ア ー ル 6A、 (8)・(・)・ペリラアルデヒド 7A、 ( 8A、 2 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 14A、 お よ び 3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ル デ ヒ ド 15Aを N， N-ジ メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン を 用 い て 脱 水 縮合し、アルデヒドヒドラゾンを形成したのち、ヨウ化メチルとの 付 加 反 応 に よ り 安 定 な N， N， N-ト リ メ チ ル ヒ ド ラ ゾ ニ ウ ム 塩 と し た 。 そ の 後 、 水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 溶 液 中 で Hofmann分 解 類 似 の. E1cB型 の β-脱 離 反 応 (37)が 生 起 す る こ と に よ り 、 対 応 す る ニ ト リ -ニ ト リ ル 6B、(8)4・イソプロペニル・ 1・ シ ル体(+)ー 1-p-メ ン テ ン -9 ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ニ ト リ ル 7B、( 1R )(-)-ミルテニルニトリル 8B、. 2 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 14B お よ び 3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 15B を 、 収 率 77%--86%で 得 る こ と が で き た 。 つ い で 、 カルボン酸の合成ではテルペノイドが熱あるいは酸により、分解あ るいは異性化しやすいという性質を併せ持っていることから、 ( + )α ・ カ ン フ ォ レ ン ニ ト リ ル 4B 、(土)-β-カ ン フ オ レ ン ニ ト リ ル. 5B、 (+)-l-p-メ ン テ ン 9・ニトリル 6B、(8)4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル ー 1 -シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ニ ト リ ル 7B、( 1R )(-)-ミルテニルニトリル 8B、. 2・ フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 14B お よ び 3 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン ニ ト リ ル 15Bを 温 和 な 条 件 で あ る 水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 溶 液 中 で ア ル カ リ 加 水 分 解 反 応 を 行 な っ た 。 そ の 後 、 ( + )-α-カ ン フ ォ レ β ・ カ ン フ ォ レ ン ニ ル 酸 5C、(+)・ 1 -p-メ ン テ ン 9・ ン ニ ル 酸 4C、(土 ). 4・イソプロペニル・ 1・ シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ン 酸 7C、 酸 6C、(必 -. ( l R )ー(・)・ミルテニル酸 8C、 2 -フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン 酸 14Cお よ び 3・ フ ェ ニ ル プ ロ ピ オ ン 酸 15Cを 収 率 63%--72%で 得 る こ と が で き た 。 本反応は酸アミドが生成したのち連続的に反応が進行しカルボン 酸が生成する反応であるが、酸アミドの求核置換反応性が低いこと (37) と. 、置換基がかさ高いことによる立体障害により反応速度が遅. くなり、反応が完結せず、大部分が中間体である酸アミドの状態で. -22・.
(27) 得 ら れ た 。 な お 、 反 応 時 間 の 経 時 変 化 (24、 48お よ び 72時 間 ) を 検討したが、カルボン酸の収率に著しい向上は見受けられなかった。 そこで、生成した酸アミドを繰り返し加水分解させることで収率の 向上が認められた。一方、酸アミドが強い水素結合により分子間会 合し、溶媒中の水と水素結合し反応性を低下させること. (38)に 着 目. ) を減量したところ、カルボン酸 し 、 溶 媒 ( 水 : メ タ ノ ー ル =1:2 の収率に向上が見受けられた。 つ ぎ に 、 こ れ ら の カ ル ボ ン 酸 lC--16C と フ ル フ リ ル メ ル カ プ タ ン D およびフルフリルアミン E との縮合反応の条件を種々検討し た。非プロトン性極性溶媒である. N， N-ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド. (DMF) 中 、 脱 水 縮 合 剤 と し て ジ エ チ ル ホ ス ホ リ ル シ ア ニ ド. (DEPC) 存 在 下 、 塩 基 で あ る ト リ エ チ ル ア ミ ン を 添 加 す る 方 法 を 用いて行うことにより、縮合化合物である. lD--16D お よ び lE--. 16E を 収 率 良 く 合 成 す る こ と が で き た 。 今 回 の 目 的 化 合 物 で あ る lD--16Dお よ び lE--16Eの 物 理 定 数 お よ び 収 率 を Table1に 示 し た。また、 Table2 に 示 し た 特 徴 あ る ス ペ ク ト ル デ ー タ か ら そ れ ぞ れの化合物の構造を確認した。. 4 . 2 .. 生物活性評価. 得られた縮合生成物について、以下の衛生害虫に対する生物活性 評価を行なった。 ダ ニ は 7亜 日 に 分 類 さ れ て お り 、 そ の 一 つ で あ る 無 気 門 亜 日 に 属 するケナガコナダニ(コナダニ科)は食品類を汚染する頻度が一番 高いダニである。また、コナヒョウヒダニ(チリダニ科)は家屋内 の 塵 中 に 生 息 す る ダ ニ 類 の 約 74%を 占 め 、 ア レ ル ギ ー 症 を 発 症 す る 原因となっている。そこで、ケナガコナダニおよびコナヒョウヒダ ニ に 対 す る 殺 ダ ニ 活 性 評 価 を 実 施 し 、 得 ら れ た 結 果 を Table 3--5 お よ び 6 に示した。 まず、合成した各種メルカプタン系およびアミン系化合物の殺ダ ニ 効 果 に つ い て 検 討 し た 。 ア ミ ド 化 合 物 lE--16Eで は 2種 類 の ダ ニ に 対 し て 高 濃 度 領 域 ( 薬 剤 濃 度 1 .0g/m2) に お い て も 良 好 な 殺 ダ. ー. 2 3・.
(28) Table3 MiticidalActivitiesof1D-16Df o r. Tyrophagusputrescentiae. Compounds. R e v i s e dd e a t hr a t e( % ) 1 . 0a) 9 7 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 7 2 . 9 8 5 . 1 1 3. 4 2 1 . 0 8 8 . 0 1 0 0 . 0 8 3 . 8 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 5 . 6. 1D 2D 3D 4D 5D 6D 7D 8D 9D 10D 11D 12D 13D 14D 15D 16D ーーーーーーーーーーー. b ). DEET. 0 . 5. 0 . 2. 0 . 1. 40. 2 9 6 . 9 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 7 1 . 9 4 3 . 9. 7 . 7 9 2 . 9 9 0 . 2 1 0 0 . 0 8 5 . 5 8 7 . 2 23. 4 2 . 3 一. 一. 一 5 4 . 8 9 7 . 1 8 9 . 9 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 一. 4 9 . 5 8 2 . 0 8 4 . 6 1 0 0 . 0 9 1 . 5 一. 0 . 0 5 0 . 0 2. 5 7 . 7 1 6 . 8 73. 4 3 7 . 7 8 7 . 5 3 8 . 7 9 2 . 7 39. 4 78. 4 2 0 . 7 一 一 一 一 一 一 4 0 . 9 2 5 . 8 6 3 . 5 7 . 3 7 0 . 1 1 9. 4 5 9 . 0 3 5 . 1. 2 0 . 5. . a )Dose(g/m2). 7. 2. 0. 489 0 . 0 8 9 0 . 0 5 9 0 . 0 5 7 0 . 0 5 3 0 . 0 7 6 0 . 3 8 5 0 . 5 6 0 > 1 . 0 > 1 . 0 0 . 2 4 8 0 . 0 9 1 0 . 0 9 7 0 . 0 7 6 0 . 0 7 3 > 1 . 0. 一 一. 一 一 一 一. 1 2 . 0 一 一. ーーーーー曲ーーー・.._----ーーーーー園田ーー・，ー・ーーーーーーーー皿ーーーーーーーーーーーーーーーーー，ー. 4 5 . 5. LCs o (g/m2). 1 . 2. ー田，ーーーーーーー. 1. 464. 一. b)N， N・D i e t h y l m・t o l u a m i d e .. ニ 効 果 は 認 め ら れ ず 、 現 在 ダ ニ 思 避 剤 と し て 利 用 さ れ て い る DEET と同等もしくはそれ以下の効果であった。一方、チオエステル化合 物 1D'"8D お よ び 10D'"15D は 、 い ず れ の ダ ニ に 対 し て も 著 し い 殺 ダ ニ 効 果 を 示 し た 。 と く に ケ ナ ガ コ ナ ダ ニ に 対 し て 、 化 合 物 2D .0'"0.5g/m2) において、 "'6Dお よ び 12D'"15D は 高 濃 度 領 域 (1. 補 正 死 亡 率 が 83.8'"100.0%を 示 し た 。 そ の 中 で も 化 合 物 3D'"6D お よ び 14D は 薬 剤 濃 度 を 0.lg/m2 に 希 釈 し で も 補 正 死 亡 率 が 70.1. "'92.7%の 値 を 示 し 、 強 い 殺 ダ ニ 効 果 が 保 持 さ れ て い た 。 つ ぎ に 、 半 数 致 死 濃 度 (LC50) に つ い て 検 討 し た と こ ろ 、 化 合 物 2D'"6D お よ び 12D'"15Dは 0.053'"0.097g/m2 (2.00'"3.57x10-4 mollm2) で あ り 、 市 販 品 の DEET(薬剤濃度 1 .464g/m2，76.54x104mollm2) ・. -24. ・.
(29) Table4 MiticidalActivitiesoflD-16Df o r. Dermatophagoidesfarinae. Compounds lD 2D 3D 4D 5D 6D 7D 8D 9D 10D llD 12D 13D 14D 15D 16D. R e v i s e dd e a t h悶 t e (%) 1 . 0a) 9 3 . 2 96. 4 9 6 . 8 1 0 0 . 0 9 8 . 1 1 0 0 . 0 8. 4 1 0 0 . 0 3 0 . 9 36. 4 1 0 . 7 9 5 . 2 9 3 . 0 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 7 . 8. ー・・ーーーーーーーーー. b ). DEET. 0 . 8. 4 7 . 2. 0 . 5. 0. 2. 7 2 . 8 6 4 . 3 8 7 . 8 9 7 . 9 9 2 . 5 9 8 . 3 7. 4 7 2 . 1. 4 1 . 0 7 . 2 1 2. 4 5 5 . 7 2 0 . 5 5 5 . 0 0 . 6 1 1 . 3. 4 1 . 0 9 5 . 7 9 8 . 7 1 0 0 . 0. 1 1. 4 4 0 . 0 4 2 . 1 65. 4. 0 . 1 1 . 7 1 . 0 1 4 . 4. 0 . 0 5. a )Dose(9 1 m 2) .. 1 8 . 9. 0 . 2 5 6 0. 407 0 . 3 2 5 0 . 1 7 3 0 . 2 8 3 0 . 1 7 6 > 1 . 0 0 . 3 6 4 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 0 . 5 7 3 0 . 2 2 1 0 . 2 1 3 0 . 1 4 6 > 1 . 0. 6 . 3. 1 8 . 1. 2 . 5 2 6 . 5. 2 . 6 5 . 2. ーー四ー---ーーーーーーーーーーー・ーーーー圃ーー固ーーーーーーーー・・--ーーーー由ーーーーーーーーーーーー. 6 7 . 1. LCs o 1 m (9 2). ーーー画面白ーーーー. 0 . 0. 0 . 7 9 3. b)N， N・D i e t h y l m t o l u a m i d e .. の 1125程 度 の 薬 剤 量 で 同 等 の 効 果 が 発 現 す る こ と が 確 か め ら れ た 。 また、殺ダニ剤として利用されている安息香酸べンジル(薬剤濃度. 0.050g/m2，2.36xl0・4mollm2) と 同 等 の 優 れ た 殺 ダ ニ 活 性 を 発 現 す ることも確かめられた。コナヒョウヒダニに対しては、ほとんどの 化合物で、 LC50値 が DEET(薬 剤 濃 度 0.793g/m2，4.15X 103mollm2) ・. よりも優れた値が得られ、高い殺ダニ効果を示した。その中でも化 合 物 4D、 6D お よ び 13D"'15D は 薬 剤 濃 度 が 0.146'"0.221g/m2. (6.66'"8.65x10-4 mollm2) であり、 DEET の 1/4 程 度 の 薬 剤 量 で 同等の殺ダニ活性を発現することが確かめられた。このように導入 した置換基の相違による活性発現の強弱が認められた要因として は、薬剤の接触頻度の差が考えられる。今回合成したチオエステル. -25・.
(30) Table 5 MiticidalActivities oflE-16Efor. Tyrophagusputrescentiae. R e v i s e d death 悶 t e (%) Compounds. 1 . 0a) 0 . 5 lE 2E 3E 4E 5E 6E 7E 8E 9E 10E llE 12E 13E 14E 15E 16E ー園田ーーーーーーーーーーーー由自由. DEETb). 1 1 . 9 8 . 1 3 5 . 9 2 2 . 7 4 3 . 7 0 . 0 4 3 . 7 2 7 . 8 4 8 . 7 5 5 . 7 5 4 . 9 1 9 . 8 2 6 . 4 54. 4 3 0 . 0 2 7 . 8. 0 . 2. 35. 4 4 1 . 3. 1 5 . 0 34. 4. 4 4 . 8. 3 2 . 2. ーーーーーーーーー'ーーーーーーーーーーーーーーーーー，. 4 5 . 5. 2 0 . 5. 7 . 2. LCs o (g/m2). > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 0 . 7 9 4 0 . 7 8 3 > 1 . 0 > 1 . 0 0 . 7 3 8 > 1 . 0 > 1 . 0 --ーーーーーーー・. 1. 464. a ) Dose(g/m2 ). b)N， N・Di e t h y l mt o lu amide . 化合物は常温において液状で存在するが、アミド化合物の大部分は 結晶の状態で存在する。このことより、チオエステル化合物の方が ダニの体内に浸透しやすいことが考えられることからも、活性の発 現が向上し、顕著な相違が現れたものと思われる。また、チオエス テ ル 化 合 物 の 中 で も 構 造 中 に オ キ ソ 基 (=0) あ る い は エ ー テ ル 基. (-0・ ) の よ う な 酸 素 原 子 を 含 有 す る 化 合 物 9 D ' " ' 'llD お よ び 16D に殺ダニ効果が認められなかった。この点については、低極性の特 性を有するテルペニル基中に酸素原子が導入されることにより、親 水性が向上し、昆虫の体液への離脱移行が容易となる反面、皮膚へ の浸透が困難となり、作用点への到達が阻害された結果であると考. -26・.
(31) Table6 MiticidalActivitiesoflE-16Efor. Dermatophagoidesfarinae. Compounds. R e v i s e dd e a t hr a t e (%). 1 . 0a) 0 . 5 2 8 . 2 6 . 6 1 2 . 3 0 . 0 1 8 . 0 0 . 0 7. 4 0 . 0 3 . 9 1 3 . 0 6 1 . 1 0 . 0 0 . 0 0 . 0 0 . 0 7. 4. lE 2E 3E 4E 5E 6E 7E 8E 9E 10E llE 12E 13E 14E 15E 16E ーーーーーーーーーー・・圃ーーー--ー. 0 . 2. 一 一 一 一 一 一. 一 一. 1 5 . 0 一 一. 7 . 0 一 一. 一. 一. 一 一. ー圃ーーーーーーーーーーーーーーー，ーーーーーーー園田ー. DEETb). 6 7 . 1. 1 8 . 9. 0 . 0. LCs o (g/m2). > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 0 . 8 9 5 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 > 1 . 0 ー面白ーーーーーー・. 0 . 7 9 3. a ) Dose(g/m2 ). b)N， N・D i e t h y l m t o l u a m i d e . えられる。つぎに、化合物の構造と活性発現に対する相関性につい て検討した。既に報告. (39， 40)し. ている化合物も含めて考慮すると、. ケナガコナダニに対してはチオエステル基を含有する化合物の中 で も 、 今 回 合 成 し た 化 合 物 lD、 7Dお よ び 8Dの よ う に テ ル ペ ニ ル 基とフルフリルメルカプタンとの縮合反応により形成された. =CH-COS-基 が 存 在 す る 化 合 物 で は 効 果 が 低 下 す る こ と が 明 ら か になった。 ダニ類の中でも中気門亜日でワクモ(サシダニ)科のイエダニ. (Ornithonyssusbacoti) は ネ ズ ミ の 巣 内 で 特 に 春 秋 に 発 生 し 、 人 などにも移ることが知られている。そこで、イエダニに対する殺ダ. -27・.
(32) ニ 活 性 評 価 に つ い て 、 薬 剤 濃 度 5.0g/m2 で 95%以 上 の 補 正 死 亡 率 が 得 ら れ た 化 合 物 3D、 6D、 7D、 9D および llD~13D についての 結 果 を Table7に示す。. Table7 l ¥ 在i t i c i d a lActivitiesof3D，6D，7D，9D and llD~13D f o r Ornithonyssusb a c o t i . R e v i s e dd e a t hr a t e (%) Compounds 3D 6D 7D 9D 11D 12D 13D. a ). 5 . 0. 1 . 0. 1 0 0 . 0 1 0 0 . 0 9 5 . 0 9 8 . 0 1 0 0 . 0 9 5 . 0 9 9 . 0. 2 9 . 0 2 9 . 0 1 4 . 0 1 9 . 0 3 2 . 0 1 4 . 0 2 4 . 0. 1 m 2) . a )Dose(9. 鎖式、単環式あるいは複素環式化合物には関係なく、いずれの化 合 物 も 薬 剤 濃 度 5.0g/m2 に お い て は 補 正 死 亡 率 が 95%以 上 を 示 し た 。 一 方 、 薬 剤 濃 度 l .Og/m2 で も 補 正 死 亡 率 が 14'"32%を示した。 忌 避 剤 で あ る DEET は 、 イ エ ダ ニ に 対 し て 殺 ダ ニ 効 果 を 発 現 し な いことからも、これらの化合物は良好な殺ダニ効果を発現すること を確認した。 チャタテムシ ( Reuterellahelvimacula) は 、 家 屋 内 で は 乾 燥 食 品、医薬品、書籍などの紙類、動植物の標本、畳などのわら製品、 その他木製家具に発生し、多湿なところに生じるカビ類を食する食 菌性の昆虫である。人体に対して直接被害は及ぼさないが、チャタ テムシが大量発生することでツメダニが大発生し、人への刺岐被害 が 多 く な る 。 そ こ で 、 化 合 物 5Dに つ い て チ ャ タ テ ム シ に 対 す る 殺 虫 効 果 の 評 価 を ろ 紙 接 触 試 験 法 を 用 い て 行 な っ た 。 結 果 を Table8 に示した。. .28・.
(33) Table8 InsecticidalActivitiesof5D f o rReuterelJahelvimacula. a E. e一. 、 ‘ . ， ， ， J品 川 一 ，・ ‘ ‘ 、 園 e ， ，. a u‘ . ， VE園). .AU-. hH-a a-‘ 、，t・ a e-41. -l-. Aue cu-. UM-e RH一. Compound. .J. 2 0 . 0. 5D. a )Dose(g/m2 ).. 化 合 物 5Dは 薬 剤 濃 度 1 .0g/m2 に お い て 20.0%の 補 正 死 亡 率 を 示 した。 DEETは 、 チ ャ タ テ ム シ に 対 し て も 殺 虫 効 果 を 発 現 し な い こ と か ら 、 化 合 物 5Dは 良 好 な 殺 虫 効 果 を 発 現 す る こ と を 確 認 し た 。 最後に、家庭汚水の水溜まりに発生し、人を好んで吸血し日本脳 炎 な ど を 媒 介 す る 、 ア カ イ エ カ (CulexpipienspalJens) に 対 す る 殺虫活性評価を行なった。薬剤濃度 5 . 0 μ g/onemosquitoに対して、 殺 虫 効 果 が 認 め ら れ た 化 合 物 と し て 、 lD、 5D、 llDお よ び 15Dに つ い て の 結 果 を Table9に示した。. Table9 InsecticidalActivitieso flD，5D，llDand15D n s . f o r CulexpipienspalJe al. R e v i s e dd e a t h悶 t e( % ). Compounds. b l. 5 . 0. lD. 6 5 . 0. 5D. 1 0 0 . 0. llD. 2 0 . 0. 15D. 2 5 . 0. 2 . 5. 1 . 2 5. 7 0 . 0. 2 0 . 0. a )A f t e r2 4 h . b )Dose( μL l on emosqu i t o) .. .29・.
(34) そ の 結 果 、 と く に 化 合 物 5D は 薬 剤 処 理 量 1 .25μg/onemosquito /one mosquito) に お い て も 補 正 死 亡 率 が 20.0%を ( 4 .73x1 0 -9mol. 示し、極めて低薬剤量でも、高い殺虫効果を示すことが認められた。 以上のように、今回合成した化合物のうちフルフリルメルカプタ ン を 導 入 し た 化 合 物 1D'"16D は 種 々 の 衛 生 害 虫 お よ び 不 快 害 虫 、 特に屋内塵性ダニ類に対して幅広い殺ダニ効力および殺虫効力を 有し、しかも低薬剤量で極めて優れた駆除効果を示すことが認めら れた。. 5 . 要約 著者らはすでに、多くのモノテルペノイドを母格とした生物活性 物質の合成を行ない、生物活性の発現に関与していると思われるチ オエステル基およびフラン環に注目している。そこで、本研究では コーヒーの香気成分であるフルフリルメルカプタンを用い、数種の モノテルペニルカルボン酸との縮合反応を行ない、チオエステル化 合物の合成を行なった。また、活性発現の相違について、類似骨格 を持つアミド化合物の合成も行なった。得られた化合物について、 ケナガコナダニ、コナヒョウヒダニおよびイエダニに対する殺ダニ 活性試験、チャタテムシおよびアカイエカに対する殺虫活性試験を 実施し、生物活性の比較を行ない、以下の結果を得ることができた。 ( 1 ). チオエステル化合物のみに活性発現が確認され、ケナガコ. ナ ダ ニ に 対 し て は 化 合 物 2D'"6Dお よ び 12D'"15Dは LC50が 0.053. ' "0.097g/m2 を 示 し た 。 コ ナ ヒ ョ ウ ヒ ダ ニ に 対 し て は 化 合 物 4D、 6Dお よ び 13D'"15D は LC50が 0.221'"0.146g/m2 で あ り 、 非 常 に 優れた殺ダニ活性を発現することを見いだした。. ( 2 ) 構 造 中 に 酸 素 原 子 を 含 ん だ チ オ エ ス テ ル 化 合 物 9D"'11D お よび 16D は 、 良 好 な 殺 ダ ニ 効 果 を 発 現 し な い こ と が 明 ら か に な っ た。. ( 3 ). チ オ エ ス テ ル 化 合 物 1D'"16Dは 衛 生 害 虫 お よ び 不 快 害 虫 、. .30・.
(35) とくに屋内塵性ダニ類に対して、良好な殺ダニ効力および殺虫効力 を有し、しかも低薬剤量で極めて優れた駆除効果を示すことが認め られた。. -31・.
(36) 第 2節. 鎖式チオール類を導入した化合物の生物活性. 1 . 先に野村らはアオジソ. 緒言. (P erilla 企 utescens v a r . crispa，Decne.. forma v i r i d i sMakino) の 主 成 分 で あ る ( 8 ) ( )・ ペ リ リ ル ア ル コ ー ル か ら 誘 導 し た ウ レ ア 化 合 物 (-CON<) に 抗 菌 活 性 [ 枯 草 菌 (Bacillus. s u b t j j i s )、 黒 か び (Aspegillus niger) ] (41)が 、 さ ら に チ オ エ ス テ ル 化 合 物 (-C08-) に は 殺 ダ ニ 活 性 [ コ ナ ヒ ョ ウ ヒ ダ ニ. (Dermatophagoides farinae) ](39)が あ る こ と を 報 告 し た 。 こ れ らはいずれも]-体 (8)か ら 誘 導 し た 化 合 物 で あ り. d -体 (R)か ら 誘 導. した化合物については検討していない。 そ こ で 今 回 、 母 格 と し て ア オ ジ ソ の 主 成 分 で あ る (R)・(+)・ペリリ ル ア ル コ ー ル か ら 誘 導 し た カ ル ボ ン 酸 を 用 い 、 そ の 側 鎖 に 6種 類 の アルキル基あるいは 4 種類のアルキルエステル結合を有するチオ ー ル 類 を 導 入 す る 縮 合 反 応 に よ り 10種 類 の チ オ エ ス テ ル 化 合 物 を 合成した。これらの化合物の殺ダニ活性試験を実施し、(幼-(-)・ペリ リ ル ア ル コ ー ル か ら 誘 導 し た 化 合 物 (39) と の 活 性 の 相 違 に つ い て 検 討した。また、 d -体 (R)および]-体 (8)か ら 誘 導 し た チ オ エ ス テ ル 化 合 物 の 新 た な 用 途 開 発 を 目 的 と し て 、 5種 類 の 植 物 病 原 菌 に 対 す る 生育阻害試験を実施した。. 2 . 合成実験 2 .1 .. 試料の調製. (R)-(+)・ ペ リ ラ ア ル デ ヒ ド (R)-l は (R)-(+)・ ペ リ リ ル ア ル コ ー ル. (Fluka社 製 ) を PDC ( ピ リ ジ ニ ウ ム ジ ク ロ メ ー ト ) 試 薬 (41，42)に より酸化して得られたものを減圧蒸留して用いた。なお、化合物. (R)-lの 特 性 を 以 下 に 示 し た 。 (R)-l. bp 108""110 oC/12mmHg， n~o= 1. 5053 ，. -32・. d~o=0.9664 ，.
(37) [α]~O = +133.5 0. 2 . 2 .. (c=10inEtOH). 機器分析. 各縮合生成物の物理定数については旋光度計(株式会社アタゴ製、 デ ジ テ ル 偏 光 計 AA-5 型 ) お よ び 屈 折 光 度 計 ( 株 式 会 社 ア タ ゴ 製 、. ILLUMINATOR) を 用 い て 測 定 し た 。 ま た 、 IR ス ペ ク ト ル は 日 本 分 光 工 業 株 式 会 社 製 IR-810型により、 KBrセ ル を 使 用 し 液 膜 で 測 定した。 lH-NMR ス ペ ク ト ル は 日 本 電 子 株 式 会 社 製 JNM-EX400 型 (400MHz) に よ り 、 テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン (TMS) を 内 部 標 準 と し て 、 重 ク ロ ロ ホ ル ム 溶 媒 中 で 測 定 し た 。 MS ス ペ ク ト ル は 日 本 電 子 社 製 JMS-HX100 型により、 EI(ElectronImpactIonization). 法 (70eV) で 測 定 し 、 縮 合 生 成 物 の 構 造 を 確 認 し た 。. 2 . 3 .. 合成実験. 2 . 3 .1 . ニトリル体( R)・ 2の 合 成 (R)・(+)ーペリラアルデヒド (R)・1 (5.0g， 3.3x10・ 2mol)と N， N-ジ メチルヒドラジン. (3.0g， 5x10・ 2mol ) の 混 合 物 を 乾 燥 ベ ン ゼ ン. 100mLに 溶 解 し た の ち 、 3時 間 加 熱 還 流 し 、 理 論 量 の 水 を 留 去 し た 。 反 応 液 を 冷 却 後 、 ヨ ウ 化 メ チ ル (9.4g， 6.6x10・ 2mol)を加え 4 時 間加熱還流した。ついで生成したヒドラゾニウム塩をろ別したのち、. 0.6M水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 溶 液 を 加 え て 10時 間 加 水 分 解 し た。反応終了後、油分をヘキサン抽出し、飽和食塩水で水洗後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗反応油をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:エーテル = 9: 1 ) で 分 離 精 製 し 、 (R)4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル -1- シ ク ロ ヘ キ セ ン ニ. トリル (R)-2 を 収 率 85%で 得 た 。 な お 、 化 合 物 ( R)・ 2の 特 性 を 以 下 に示した。. (R)-2 :IRυ~::(cm-l): 2210 (-CN). lH-NMRδ~~~13(ppm): 1 .51，1 .85 (2H，m， ・ CCH2CH2・ )，. 1 .73(3H，s，=CCH3)，2.08，2.35(2H，m，>CHCH2CH-)，. 2. 16(1H，m，>CH， )2 .30，2 .31(2H，dd，J=3. 14，3. 42Hz， CCH2CH2・ ) ， 4.71， 4.79 (each1H， s， =CH2)， 6.63， ・. -33. ・.
(38) 6.64 (1H， dd， J=1 .95， 1 .96Hz， =CH) .. CN 1 .(CH3hNNH2 2 .CH31 砂. 3 .KOHICH3 0H. Figure 1 3 β -Eliminationreactionof(R)・ 1 .. 2 . 3 . 2 . カ ル ボ ン 酸 (R)-3の 合 成 (R)4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル ・ 1 -シ ク ロ ヘ キ セ ン ニ ト リ ル (R)・ 2 (5.0g，. 3.4x10・ 2 moI)に1.7M水 酸 化 カ リ ウ ム ・ メ タ ノ ー ル 溶 液 100mLを 加 えたのち、 72 時 間 加 熱 還 流 し た 。 反 応 終 了 後 、 油 分 を 酢 酸 エ チ ル 抽 出 し 、 水 層 に 1M塩 酸 を 加 え 酸 性 に し た の ち 、 エ ー テ ル で 抽 出 し た。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得た粗反応油をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ ー ( 展 開 溶 媒 ; ヘ キ サ ン : エ ー テ ル =8: 2 ) で 分 離 精 製 し ，(R)・ 4・ イソプロペニル 1・ シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ン 酸 (R)-3 を 収 率 77%で 得 た 。 な お 、 化 合 物 (R)・ 3の 特 性 を 以 下 に 示 し た 。. KOH. 砂 .. CH3 0H. Figure 14 Hydrolysisreactionof(R)・2 . (R)・ 3:IRυ~::(cm- 1): 3600""'2500 (-COOH)， 1715 ー ( CO・ ) .. -34・.
(39) lH-NMRδ~~~13(ppm): 1 .47， 1 .90 (2H， m， ・ CCH2CH2・ )，. 1 .75(3H，s，=CCH3)，2.11，2.44(2H，m，>CHCH2CH=)，. 2.15 (lH， m，>CH-)，2.29，2.48 (2H，m， ー CCH2CH2・ )， 4.73， 4.76 (each1H， s， =CH2)， 7.14， 7.15 (lH， dd， J=2. 44， 2.93Hz， =CH-)， 11 .68 (lH， b r . s， -COOH).. 3a--(R)-3jの 合 成 2 . 3 . 3 . チ オ エ ス テ ル 化 合 物 (R)・ ((R)-4・ イ ソ プ ロ ペ ニ ル 1- シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ チ オ 酸 s -エ チ. ル( R)・3aの 合 成 を 例 に あ げ る 。 ) (R)-4・イソプロペニル・ 1 -シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ン 酸 (R)・ 3 (1.0g，. 6x10・ 3 N-ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド (DMF) に 溶 解 し た の moI)を N， ち 、 エ タ ン チ オ ー ル a (0.5g， 7.2x10・ 3 moI ) と ジ エ チ ル シ ア ノ ホ スホナート. (DEPC) (1.1g， 6.6x10-3 moI ) を 添 加 後 、 氷 冷 下 で 激. しく撹搾しながら、. トリエチルアミン. (0.7g， 6x10・ 3 moI)を 30. 分 間 を 要 し て 滴 下 し た 。 つ い で 同 温 度 で 3時 間 さ ら に 室 温 で 12時 間 撹 持 し た 。 反 応 終 了 後 、 油 分 を 1M塩 酸 水 溶 液 お よ び 1M水 酸 化 ナトリウム水溶液で順次洗浄したのち、エーテル抽出し水洗後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗反応油をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:エーテル = 9 :1あ る い は 8:2 ) で分離精製し、. (R)4 -イ ソ プ ロ ペ ニ ル 1・ シ. s -エ チ ル (R)-3aを 収 率 71%で得た。 クロヘキセンカルボチオ酸-. CH3CH2・SH. E t DMF/ DEPC 3N/. •. グ/. ( R ) 3 a Figure 15 Condensationreactionof(R)・3 .. -35・.
(40) ま た 、 同 様 の 操 作 に よ り (R)-3 と チ オ ー ル 類 で あ る 1 -プ ロ パ ン チ オ ー ル b、 2 -プ ロ パ ン チ オ ー ル c、 1・ ブ タ ン チ オ ー ル d、 2 -ブ タ ン プ. -メ チ ル 1・ プ ロ パ ン チ オ ー ル f、 メ チ ル 2・メル ロ パ ン チ オ ー ル e、 2 2 -メ ル カ プ ト エ タ ノ ア ー ト h、 メ チ カ プ ト エ タ ノ ア ー ト g、 エ チ ル ル -3・ メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ア ー ト iお よ び エ チ ル -3・ メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ア ー ト jと の 縮 合 反 応 を 行 な い 、 そ れ ぞ れ 対 応 す る チ オ エ ス テ ル 類 (R)・ 3b'"(R)-3j を 得 た 。 合 成 し た 10種 類 の 化 合 物 の 物 理 定 数 お よ び 収 率 を Table10に 、 そ れ ぞ れ の ス ペ ク ト ル デ ー タ を Table1 1 に 示 し た 。 ま た 、 構 造 相 関 性 を 考 察 す る 為 に 、 既 報 (39)の 方 法 に 準. じて (8)-4-イ ソ プ ロ ペ ニ ル ・ 1・ シ ク ロ ヘ キ セ ン カ ル ボ ン 酸 (8)-3 か ら 対 応 す る チ オ エ ス テ ル 類 (8)・ 3a"'(8)-3j を 合 成 し た 。. R ' S H R-COOH ( 8 ) 3 ( R) 3，. R・COSR' ( R ) 3 b ' "( 8 )匂. 惨. E t DMFI DEPC 3NI. *. *. R=. グ¥ ( 8 )・ 3. R'=. CH3(CH2h. - … (R)・3b，(8)-3b. …( 8 )・3a (CH3hCH. …( R ) 3 c， ( 8 ) 3 c CH3CH2( CH3) CH -…( R ) 3 e， ( 8 ) 3 e CH30COCH2…(R)・3g，(8)-3g. CH3CH20COCH2- … ( R )・3h， ( 8 ) 3 h. CH30CO(CH2h・ … ( R ) 3 i， ( 8 ) 3 i. CH3CH20CO(CH2h・ …( R ) 3 j， ( 8 ) 3 j. CH3CH2-. CH3(CH2h・ … 低 ) 3 d， ( 8 ) 3 d (CH3hCHCH2-. …(R) 3 f ， ( 8 )・3 f. Figure 16 Condensation reaction of(R)・3b'"(R)-3j and (8)-3a'"(8)・3 j .. -36-.
(41) R ) 3 j . Table 10 PhysicalConstantsandYieldsof(R)・3a'"( Compounds ( R ) 3 a ( R ) 3 b ( R ) 3 c ( R ) 3 d e ( R )・3 ( R) 3 f ( R )・3g ( R ) 3 h ( R ) 3 i ( R ) 3 j. [α]&a) n~O D. + 7 2 . 6 0 + 5 3 . 8 4 + 7 6 . 0 8 + 4 7 . 6 1 + 5 4 . 5 4 + 6 0 . 0 0 + 8 6 . 9 5 + 5 0 . 0 0 + 6 0 . 8 6 + 5 2 . 6 3. d4 ~O. 1 . 5 3 1 0 1 . 5 2 7 8 1 . 5 2 5 9 1 . 5 2 1 2 1 . 5 1 7 5 1 . 5 1 8 2 1 . 5 3 3 2 1 . 5 2 6 1 1 . 5 3 0 3 1 . 5 2 3 1. 1 . 0 4 1 9 1 . 0 2 9 6 1 . 0 2 6 5 1 . 0 1 2 8 1 . 0 0 6 7 1 . 0 0 7 9 1 . 1 4 8 9 1 . 1 2 3 2 1 . 1 3 0 7 1 . 1 0 6 6. Y e i l db) (%). 45 56 56 49 43 52 24 23 1 5 30. a )c = 10i nEtOH. b )T o t a ly i e l d . Table 11 IR，lH-NMRandM SSpectroscopicProperties j . of(R)・・ 3a'"(R)・3 I R a ) UKBr Compound5 (R)-3a (R)-3b ( R ) 3 c (R)-3d ( R ) 3 e ( R ) 3 f ・3g (R). 1H・N M R b ) δ T C M D F C L 3(ppm). r国 X. (cmぺ ). u-CO u-COS. M5C) ( m / z ) =CH・. =CH2- 5・CH<. -5-CH2- gem-CH3. 1700(¥ 1 5 )6 . 9 7 ( d ) 4 . 7 0 ( 5 ) 2 . 9 0 ( d ) (J=2. 45Hz) 4.76(5) (J=7.33Hz) 1700(¥ 1 5 )6 . 9 9 ( d ) 4 . 7 0 ( 5 ) 2.88(m) (J=2. 4 4Hz) 4 . 7 6 ( 5 ) 4 . 7 0 ( 5 ) 3.65(m) 1 5 )6 . 9 5 ( d ) 1.30(m) 1690(¥ (J=2. 4 4Hz) 4 . 7 6 ( 5 ) 1 5 )6 . 9 8 ( d ) 4 . 7 2 ( 5 ) 2.89(m) 1700(¥ (J=2.44Hz) 4 . 7 6 ( 5 ) 4 . 7 0 ( 5 ) 3.51(m) 1 5 )6 . 9 7 ( d ) 1690(¥ (J=2. 4 4Hz) 4 . 7 6 ( 5 ) 1 5 )7 . 0 0 ( d ) 4 . 7 2 ( 5 ) 2.80(m) O .98(m) 1690(¥ (J=2. 44Hz) 4.76(5) 4 . 7 2 ( 5 ) 1750(¥ 1 5 ) 1700(¥ 1 5 )7 . 0 6 ( d ) 3.73(m) (J=2. 4 4Hz) 4 . 7 7 ( 5 ). (R)-3h. 1745(四) 1700(¥ 1 5 )7 . 0 6 ( d ) 4 . 7 2 ( 5 ) (J=2.44Hz) 4 . 7 7 ( 5 ). 3.72(m). ( R ) 3 i. 1 5 ) 1660(¥ 1 5 )6 . 9 9 ( d ) 4 . 7 2 ( 5 ) 1745(¥ (J=2.93Hz) 4 . 7 6 ( 5 ) 1740(¥ 1 5 ) 1660(¥ 1 5 )6 . 9 9 ( d ) 4 . 7 2 ( 5 ) (J=2.93Hz) 4 . 7 6 ( 5 ). 3 . 1 5 ( t ) (J=6.83Hz) 3 . 1 5 ( t ) (J=6.84Hz). ( R ) 3 j. 1 5 ， v e r y5 t r o n g . a )¥ b )5，5 i n g l e t;d，d o u b l e t;t ， t r i p l e t;m，m u l t i p l e . t c )P r i n c i p a li O n 5andr e l a t i v eabundance(%o fba5ep e a k ) .. -37・. 2 )， 149(100)， 1 3 1( 4 )， 210(Mヘ1 1 2 1( 13，)105( 6) 5 )， 181( 3 )， 149(100)， 224(Mへ1 1 3 1( 4 )， 121( 1 3 )， 105( 5 ) 224(M¥15)， 149(100)， 131( 3 )， 1 2 1( 10，)105( 5) 238(M ， +10 )， 1 3 1( 3 )， 1 2 1( 1 0 )， 1 0 5 ( 5 ) 238(M+， 1 3 )， 1 8 1( 4 )， 149(100)， 121(13)， 105(5) 1 3 1( 3 )， 238(M¥11)， 1 8 1( 3 )， 149(100)， 1 3 1 ( 3 )， 1 2 1 ( 4 )， 105(5) 254(Mヘ1 ，)223(5 )， 181( 0 . 5 )， 1 4 9 (100)， 131( 3 )， 121( 8 )， 105 ( 6 ) 268(M+， 1 ，)240(0.6)， 223(9)， 2 1 3 ( 0 . 2 )， 181( 2 )， 149(100)， 131 121( 10 )， 105(5) ( 3 )， 268(Mぺ 2 )， 2 4 0 ( 0 . 8 )， 149(100)， 120(39)， 105(13) 2 5 2 ( 0 . 5 )， 237(1，) 282(M¥2)， 149(100)， 131( 3 )， 121( 9 )， 105 ( 4 ).
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