新 しい 核 内 受 容 体Pregnane
X Receptorの
生 殖 生 理 に お け る役 割
― 岡 山大学 医学賞(林 原 賞)を 受賞 して ―
増
山
寿
岡山大学医学部 ・歯学部附属病院 産科婦人科
キ ー ワ ー ド; pregnane X receptor,steroidogenesis,cytochrome P450,drug resistance
は じ め に
核 内 受 容 体 ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー の 一 員 と し て,近 年 ク ロ ー ニ ン グ さ れ たpregnane X receptor(PXR)/ steroid and xenobiotic receptor(SXR)は,プ ロ ゲ ス
テ ロ ン,グ ル コ コ ル チ コ イ ド,プ レ グ ネ ノ ロ ン な ど の い くつ か の ス テ ロ イ ドホ ル モ ン の 他 に リ フ ァ ン ピ シ ン, フ ェ ノ バ ル ビ タ ー ル な ど の 薬 剤 即 ちxenobiotiCSに よ っ て 転 写 誘 導 さ れ る た め,古 典 的 な ス テ ロ イ ドホ ル モ ン レ セ プ タ ー と は 異 な る ク ラ ス に 属 す る 核 内 受 容 体 と し て 報 告 さ れ ま し た1喝).ま た 標 的 遺 伝 子 と して は,こ れ ら ス テ ロ イ ドやxenobioticsの 代 謝 に 深 く関 与 し て い るcytochromeP450代 謝 酵 素(CYP3A4)や 薬 物 耐 性 因 子 で あ るP糖 蛋 白 質(MDR1)が 知 ら れ て い る こ とか ら,PXRは ス テ ロ イ ドホ ル モ ン代 謝 や 薬 物 耐 性 機 構 に お い て な ん ら か の 役 割 を 果 た し て い る と 考 え ら れ て い ま す.本 稿 で は,こ のPXRに 関 して 我 々 の デ ー タ を含 め現 在 まで に判 明 して い る こ とを生 殖 生 理 にお け る役 割 を 中心 に述べ た い と思 い ます. PXRと は 1.PXRの 構 造 と 転 写 制 御 核 内 受 容 体 は,DNA結 合 領 域 や リ ガ ン ド結 合 領 域 な ど い くつ か の 共 通 し た 機 能 ドメ イ ン を 持 っ て お りPXR も 同 様 の 構 造 で,最 も ア ミ ノ 酸 配 列 の 近 い 既 知 の 受 容 体 はvitamin D receptor(VDR)で す(図1)1,5).最 近 報 告 さ れ たCrystal Structure解 析7)に よ る と,PXR の リ ガ ン ド結 合 領 域 は フ レ キ シ ブ ル に い くつ か の 異 な る構 造 を 展 開 す る こ と が 可 能 で あ り,こ れ に よ り広 範 囲 の 化 学 物 質 が 結 合 可 能 と な っ て い る と 考 え ら れ て い ま す.我 々 は ス テ ロ イ ドホ ル モ ン に よ るmousePXR の 転 写 誘 導 を検 討 し た と こ ろ,プ レ グ ネ ノ ロ ン,デ キ サ メ サ ゾ ン,プ ロ ゲ ス テ ロ ン は10∼100nMの 濃 度 で 有 意 にPXRを 介 し た 転 写 活 性 を 誘 導 し ま し た が,エ ス ト ラ ジ オ ー ル や ビ タ ミ ンDは 影 響 を及 ぼ し ませ ん で し た8). 核 内 受 容 体 を 介 し た 転 写 調 節 に は コ ア ク チ ベ ー タ ー と 呼 ば れ る 転 写 調 節 因 子 が 深 く関 与 し て い る た め9-11), 酵 母two-hybrid protein interaction assayを 用 い て 代
論 文 請 求 先:700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 電 話:086-235-7320FAX:086-225- 9570 E-mail:[email protected]. acjp プ ロ フ イ ー ル 平 松 祐 司 先 生(現 教 授)の も と で大 学 院 の 学 位 研 究 と して胎 児肺 発 育,分 化 に 影 響 す る因 子 を検 討 す る 中 で 出 会 っ た の が レチ ノイ ド(ビ タ ミ ンA)で した.そ の レチ ノイ ドが作 用 を発 現 す る た め に は 受 容体 が 必 要 で あ り,レ チ ノ イ ド受 容 体 が核 内受 容 体 ス ー パ ー フ ァ ミ リー に 属 す る こ と を知 りま した.こ の 核 内 受 容 体 に よ る標 的 遺 伝 子 の 発 現 制 御 は如 何 に 行 わ れ て い る か を知 り た くて大 学 院 卒 業 後,Postdoctoral Fellowと してPaul N MacDonald教 授(米 国Case Western Reserve大 学)の も とでMolecular Endocrinologyの 領 域 に足 を踏 み 入 れ ま した.帰 国 後 は,工 藤 尚 文教 授(現 名 誉 教 授),平 松 教 授 の 御 配 慮 で 引 き続 き教 室 で研 究 を続 け さ せ て頂 くこ とが で き,そ の後 再 び文 部 科 学 省 の在 外 研 究 員 と して 渡 米 し新 しい 知 識 技 術 な ど を取 り入 れ な が ら,環 境 ホ ル モ ンや 今 回 ご報 告 さ せ て頂 い た 新 しい 核 内 受 容 体 な ど を交 え て生 殖 生 理 に お け る核 内 受容 体 を介 した 遺伝 子 制 御 につ い て研 究 を続 け てい ます.
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図1 Schematic Model of murine Pregnane X Receptor
表 的 コ ア ク チ ベ ー タ ー 蛋 白 で あ るSteroid hormone receptor coactivator-1(SRC-1)12)やReceptor interacting protein 140(RIP140)13)とPXRの 結 合 性 に つ い て 検 討 し た と こ ろ,リ ガ ン ド で あ る プ レ グ ネ ノ ロ ン,デ キ サ メ サ ゾ ン,プ ロ ゲ ス テ ロ ン の 存 在 下 でPXRはSRC-1 やRIP140と 結 合 し ま し た が,エ ス ト ラ ジ オ ー ル や ビ タ ミ ンDは 影 響 を 及 ぼ し ま せ ん で し た8).こ の こ と よ り, PXRを 介 し た 転 写 も 他 の 核 内 受 容 体 と 同 様 に コ ア ク チ ベ ー タ ー 蛋 白 が 転 写 調 節 の 中 で 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る と 考 え ら れ ま し た. 2.PXRの リ ガ ン ド,標 的DNA配 列,及 び 標 的 遺 伝 子 現 在 ま で に 報 告 さ れ て い るPXRの リ ガ ン ド及 び 標 的 遺 伝 子 を 図2に 示 し ま す.種 に よ っ て 多 少 の 相 違 が あ り ま す が,内 因 性 の ス テ ロ イ ド ホ ル モ ン や 胆 汁 酸 の 代 謝 産 物lithocholic acidか ら 外 因 性 の 薬 剤,毒 物,内 分 泌 撹 乱 物 質 ま で 非 常 に 広 範 囲 に わ た っ て い ま す1-6,14-17).ま た こ の 受 容 体 はRetinoid X receptor(RXR)と 二 量 体 を 形 成 し,direct repeat(DR-3)又 はevertedrepeat (ER-6)/inverted repeat(IR-6)の ホ ル モ ン 応 答 エ レ メ ン ト に 結 合 す る と 考 え ら れ て い ま す1,3,5).PXRの 標 的 遺 伝 子 と し て は,チ ト ク ロ ー ムP4503Agenes(CYP 3A)で あ るCYP3A1,CYP3A4,CYP3A23が,最 初 に 報 告 さ れ ま し た が}6)、 ご く最 近 他 のcytochrome P450酵 素 群 で あ るCYP2B618),胆 汁 酸 合 成 経 路 の 律 速 酵 素 で あ る CYP7A1や ト ラ ン ス ポ ー タ ー で あ るNa2+-independent organic anion transporter2(Oatp 2)16,17),月 旦汁 酸, pregnaneな ど の ス テ ロ イ ド やxenobioticsの 解 毒 作 用 に 関 わ っ て い るGlutathione S-Transferase A 219)な ど も 報 告 さ れ て い ます. 3.PXRの 組 織 特 異 性 我 々 は,PXRに 対 す る 特 異 的 プ ラ イ マ ー を 用 い た RT-PCR法 に てPXRmRNAの 発 現 を 検 討 し た と こ ろ 従 来 よ り報 告1,4)の あ る 肝 臓 や 小 腸 に 加 え て 卵 巣 や 子 宮 で も発 現 し て い る こ と が わ か り ま し た8).こ の こ と はPXRに 対 す る 抗 体 を用 い た 免 疫 組 織 染 色 法 に て 蛋 白 レベ ル で も そ の発 現 を確 認 して お り,生 殖 機 能 に お い て も何 らか の 役 割 を果 た し て い る と考 え られ ま す(図3). PXRの 役 割 1.妊 娠 中 の 役 割 マ ウ ス 周 生 期 に お け る 性 ス テ ロ イ ドホ ル モ ン で あ る エ ス ト ラ ジ オ ー ル と プ ロ ゲ ス テ ロ ン の 血 清 中 の 変 化 は,妊 娠19日 目 に は 非 妊 時 と比 較 し て 数 十 倍 上 昇 し, 特 に プ ロ ゲ ス テ ロ ン は100ng/mlに ま で 上 昇 し ま す8). こ の 高 ス テ ロ イ ド ホ ル モ ン血 症 の 調 節 機 構 に つ い て は よ く知 ら れ て い な い こ と か ら,PXR-CYP3A経 路 が 関 与 し て い る か ど う か を 調 べ る た め 周 生 期 マ ウ ス で の 発 現 の 変 化 を検 討 し た と こ ろ,肝 臓 や 卵 巣 で のPXR及 び CYP3Aの 発 現 は 妊 娠 後 期 に 向 け て 増 加 し産 後 急 速 に減 少 して い ま し た8).こ の こ と か らPXRは 周 生 期 に お け る 内 因 性 の ス テ ロ イ ドホ ル モ ン 産 生 増 加 に よ る 過 剰 状 態 か ら母 児 を 守 る 防 御 機構 の 役 割 を 果 た し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ ま し た. 2.子 宮 体 癌 で のPXRの 発 現 と役 割 患 者 の 同 意 を得 た子 宮 体 癌43症 例 で のPXRやCYP3A4の 発 現 を調 べ,PXRとCYP3A4,estrogen receptor(ER)や progesterone receptor(PR)と の 相 関 を検 討 した と こ ろ,PXRの 発 現 はlabeling indexに て0∼100%ま で 様 々 で あ り(図4),CYP3A4と 正 の 相 関 を 示 し,ER と は 負 の 相 関 を 示 し ま し た(図5).次 に 子 宮 体 癌 由
来HEC-1細 胞 とIshikawa細 胞 で のPXR,ER及 び
PRの 発 現 を 調 べ た と こ ろ,HEC-1細 胞 で はER,PR 低 発 現,PXR強 発 現 で した が,Ishikawa細 胞 で はER, PR高 発 現,PXR低 発 現 で し た20).こ れ ら の 細 胞 を 用 い て リ ガ ン ドのPXRを 介 し た 転 写 やCYP3A4やMDR 1発 現 へ の 影 響 を 検 討 し た と こ ろ,PXRを 介 し た 転 写 及 びCYP3A4やMDR1発 現 が 強 く誘 導 さ れ ま し た が, リ ガ ン ドや ホ ル モ ン応 答 配 列 に よ り転 写 や 発 現 誘 導 に 差 を 認 め ま し た(未 発 表).ホ ル モ ン依 存 性 腫 瘍 と し て 知 ら れ る子 宮 体 癌 の 生 物 学 的 動 態 に は,血 液 中 の エ ス ト
図2 Ligands and Target Genes of Pregnane X Receptor
図3 Expression of PXR in Female Mouse ロ ゲ ン だ け で は な く腫 瘍 組 織 内 で の エ ス トロ ゲ ン 産 生 ・
代 謝 も非 常 に 深 く関 与 し て い る こ とが 知 ら れ て い ま す 21).こ の ためPXRは,そ のtarget geneで あ るCYP3Aの
発 現 制 御 を 介 し て 子 宮 体 癌 組 織 内 で の ス テ ロ イ ド ・ xenobiotics代 謝 に 影 響 し子 宮 体 癌 の 発 癌,増 殖 に 関 与 して い る と 考 え ら れ ま す.ま たMDR1の 発 現 制 御 を 介 して 抗 癌 剤 に 対 す る 薬 物 耐 性 機 構 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 され ま した. 3.PXRの コ レ ス テ ロ ー ル 分 解 経 路 で の 役 割 最 近,PXRが 内 因 性 物 質 の 過 剰 産 生 に よ る 臓 器 毒 性
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図4 The distribution of PXR nuclear staining in endometrial cancer tissues を 防 ぐ た め に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る こ と が,他 の 臓 器 で 示 さ れ ま し た16,17).コ レス テ ロ ー ル は肝 臓 で 胆 汁 酸 に 分 解 され る が,そ の 分 解 中 間 産 物 で あ る1ithocholic acid(LCA)は 肝 毒 性 を 持 つ こ とが 知 ら れ て い ま す22). こ のLCAがPXRの リ ガ ン ドで あ り,PXRを 介 して そ の 合 成 酵 素 で あ るCYP7A1の 発 現 を 抑 制 し,ト ラ ン ス ポ ー タ ー で あ るOatp 2の 発 現 を 増 加 さ せ る こ と に よ っ て LCAの 過 剰 産 生 を 制 御 して い る と考 え ら れ て い ま す17). 4.薬 物 代 謝 に お け るPXRの 役 割 PXRの 発 現 は,CYP3A遺 伝 子 と 同 じ肝 と小 腸 に 認 め ら れ る こ と,こ のCYP3A遺 伝 子 の 上 流 にRXRと 二 量 体 を 形 成 し結 合 す るDNA配 列 を認 め る こ と,CYP3A 遺 伝 子 発 現 を誘 導 す る 物 質 に よ っ てPXRを 介 し た 転 写 活 性 が 誘 導 さ れ る こ と な ど か らCYP3AはPXRを 介 し て 制 御 さ れ て い る と考 え ら れ て い ま す1).こ のCYP3A は,今 日使 用 さ れ て い る50%以 上 の 薬 剤 の 代 謝 に 関 与 し て い る こ と か ら,PXR-CYP3A経 路 は ヒ トに お け る 薬 物 代 謝 の 中 心 的 な役 割 を 受 け 持 っ て い る と考 え ら れ ま す.最 近,抗 癌 剤 と し て よ く用 い ら れ て い るpaclitaxe1 はPXRの リ ガ ン ドと な り う る が,docetaxelはPXRを 活 性 化 し な い こ と か ら類 似 の 薬 剤 で も 薬 物 ク リ ア ラ ン ス 経 路 が 異 な る こ とが 報 告 さ れ ま し た23). 5.内 分 泌 撹 乱 作 用 に お け るPXRの 役 割 先 に 述 べ た よ う に,PXRはCYP3Aを 介 して ス テ ロ イ ドやXenobiotics代 謝 に 関 与 し て い る こ と が 知 ら れ て い ます.我 々 は 内 分 泌 撹 乱 物 質 作 用 機 序 へ のPXRの 関 与 に つ い て 検 討 し た と こ ろ,内 分 泌 撹 乱 物 質(EDC) と し て 知 ら れ るnonylphenolとphthalicacidは10∼
図5 Relationship of the PXR Expression to the ER a status and Expression of CYP3A4 mRNA in Endometrial Cancer Tissues 100nMの 濃 度 で 有 意 にPXRを 介 した 転 写 を誘 導 し ま し た15).ま たPXRの リ ガ ン ドで あ る プ ロ ゲ ス テ ロ ン や phthalicacid,nonylphenolを ラ ッ ト腹 腔 内 に 投 与 し24 時 間 後 に 肝 臓 で のCYP3Aの 発 現 の 変 化 を検 討 し た と こ ろCYP3AmRNAは 急轍 な増 加 を示 した の に 対 して エ ス トラ ジ オ ー ル やbisphenolAで は軽 度 の増 加 に と ど ま っ て い ま した15).In vivoに お い て もEDCがPXRを 介 し て CYP3A発 現 を 制 御 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ ま し た. ま た,核 内 受 容 体 蛋 白 のturnoverに は プ ロ テ ア ソ ー ム が 関 与 し て い る こ とが 知 ら れ て い ま す24,25).プロ テ ア ソ ー ム を 介 し た こ の 受 容 体 蛋 白 の 分 解 へ のEDCの 影 響 を 検 討 し た と こ ろ,こ れ ら のEDCは 受 容 体 蛋 白 分 解 を抑 制 し て い ま した26).こ の た めEDCはPXRの 転 写 を 誘 導 す る と共 に 受 容 体 蛋 白 レベ ル に も 影 響 を 与 え る こ とが 示 唆 さ れ ま した.こ れ ら の 結 果 よ り,従 来 考 え られ て い るERやAhRな ど を介 し た 内 分 泌 撹 乱 物 質 の 作 用 機 序 の 他 にXenobiotics Receptorで あ るPXRを 介 し て ス テ ロ イ ド代 謝 調 節 酵 素 で あ るCYP3Aの 発 現 に 影 響 を 与 え る 経 路 の 存 在 が 考 え ら れ ま し た. ま と め 新 しい 核 内 受 容 体PXRは ス テ ロ イ ドホ ル モ ンや 胆 汁 酸 な ど 内 因性 生 理 物 質 過 剰 に よ る臓 器 毒 性 か ら の 防 御 機 構 や 薬 剤 やEDCな ど のXenobioticsの 解 毒 機 構 に深 く関 わ っ て い る と考 え られ ます.こ のPXRやCAR,FXR, HNF4α な ど はXenobiotics受 容 体 ま た はP450制 御 受 容 体 と呼 ば れ て お り従 来 よ り知 ら れ た"古 典 的"核 内 受 容 体 と は 異 な る 役 割 を 果 た す 受 容 体 群 と考 え られ,今 後 更 に検 討 が 進 め る必 要 が あ る と思 わ れ ま す(図6).
図6 Potential Roles of Xenobiotics Nuclear Receptors (P450-regulating Nuclear Receptors)
謝 辞
本 稿 で 述 べ た 研 究 内 容 は,岡 山 大 学 医 学 部 産 科 婦 人 科 学 教 室 並 び にCase Western University,Paul N MacDonald教 授 の 研 究 室 で 行 わ れ た も の で す.教 室 歴 代 の 関 場 香 教 授,工 藤 尚 文 教 授,平 松 祐 司 教 授 及 びPaul N MacDonald教 授 の 御 指 導 に深
謝 致 しま す.ま た 産 科 婦 人 科 学 教 室 の 医 局 員 並 び にMacDonald 教 授 の 研 究 室 のPostdoctoral FellowやGraduate Studentの
方 々 の 御 協 力 が あ っ て 初 め て研 究 を進 め る こ と が 出 来 ま した. 感 謝 致 し ま す.
文 献
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