特 集 分子標的薬を用いた治療戦略
乳 癌 に お け る分 子標 的薬 治 療
大 川 由 美,上 坂 貴 洋,西 澤 竜 矢,深 作 慶 友,奥 田 耕 司,菊 地 一 公, 大 島 隆 宏,武 田 圭 佐,三 澤 一 仁,佐 野 秀 一
要 旨
分 子 標 的 薬 の 出現 に よ り乳癌 治療 は 大 きな 変 化 を遂 げつ つ あ る。2012年 現 在 、 保 険 診 療 で 投 与 可 能 な分 子 標 的 薬 は トラス ツ ズ マ ブ、 ラパ チ ニ ブ 、ベ バ シズ マ ブ の3種 で あ る。
最 も多 く投 与 され て い る トラ ス ツ ズ マ ブ は転 移 再 発 例 予 後 を 大 き く改 善 させ た。 当 院 乳 癌 転 移 再 発62例 中HER2陽 性17例 で 初 診 時 転 移 例7例 、HER2陰 性 で は38例 中9例 と HER2陽 性 で 病 期 進 行 例 が 多 か った 。 予後 はHER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 陰 性 で38 例 中9例 と ほ ぼ 同 等 、 初 診 時 転 移 例 の み で はHER2陽 性7例 中原 癌 死1例 、 生 存6例
(86%)、 陰性9例 中原 癌 死2例 、 生 存6例(67%)とHER2陽 性 で よ り長 期 生 存 が 期 待 で きた 。2008年 には 術後 投 与 に保 険適 応 拡 大 され 、 更 な る予 後 改 善 に貢献 してい る。
キ ー ワ ー ド:乳 癌 、HER2、 抗 分 子 標 的 薬
は じめ に
2012年 現 在 、 乳 癌 治 療 で 投 与 可 能 な 分 子 標 的 薬 は トラ ス ツ ズ マ ブ(抗HER2モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 、 ハ ー セ プ チ ンR)、 ラ パ チ ニ ブ(チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 、 タ イ ケ ル ブR)、 ベ バ シ ズ マ ブ(抗 VEGFヒ ト化 モ ノ ク ロー ナ ル 抗 体 、 ア バ ス チ ンR)
の3種 で あ る 。 分 子 標 的 薬 の 出 現 に よ り乳 癌 治 療 は 大 き な 変 化 を 遂 げ つ つ あ る 。 最 も 多 く投 与 され て い る トラ ス ツ ズ マ ブ を 中 心 に 述 べ る 。
1)ト ラ ス ツ ズ マ ブ
HER2遺 伝 子(HER‑2/neu、c‑erbB‑2)は ヒ ト 17番 染 色 体 長 腕 に あ り、EGFR(上 皮 細 胞 成 長 因 子 受 容 体 、HER‑1)類 縁 の 癌 遺 伝 子 と し て1985 年 に 同 定 さ れ た1)。 同 遺 伝 子 は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 活 性 を 持 つ 膜 結 合 型 蛋 白(HER2蛋 白)を コ ー ド す る 。 同 蛋 白 は 細 胞 膜 を 貫 く受 容 体 型 糖 タ ン パ ク で 、p21/ras等 の シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 介 し細 胞 の
市立 札 幌 病 院 外 科 ・乳 腺 外 科
増 殖 ・分 化 に深 く関 与 して い る。
同年 乳癌 細胞 で の増 幅 が確 認2)、乳癌 症例 の15‑
30% でHER2遺 伝 子 増 幅 ま た は 蛋 白過 剰 発 現 が 認 め られ 、1987年Slamonら はHER2増 幅 リンパ 節 転 移 陽性 乳 癌 患 者 で は 無病 生存 率 が非 増 幅 例 よ り 短 く予 後 不 良 で あ る と発表 した3)。
トラ ス ツズ マ ブ(ハ ーセ プチ ンR)は 、 乳 癌細 胞 が産 生す るHER2蛋 白 に対す る ヒ ト化 モ ノク ロー ナ ル 抗 体 で あ る 。 作 用 機 序 と して 細 胞 表 面 の HER2受 容 体 に特 異 的 に結 合 しナ チ ュラル キ ラ ー (NK)細 胞 や 単 球 を作 用 させ る抗 体 依 存 性 細 胞 障 害 作 用 (ADCC)、HER2受 容 体 に 結 合 後 HER2受 容 体 数 を低 下 させ 直 接 的 に細 胞 増 殖 を抑 制 す る機 序 が考 え られ て い る(図1)。
HER2陽 性 転 移 ・再 発 乳 癌 に対 す る一 時 治 療 と して トラ ス ツズ マ ブ ・タキ サ ン併 用 療 法 は、 タキ サ ン単 独 療 法 と の ラ ン ダム 化 比 較 試 験(HO648g 試 験)で 有 意 に奏 効 率 上 昇 、奏 効 期 間 、 全 生 存 期 間 の 延 長 を 認 め た(図2、3)4)。 本 邦 で は 同 試 験 と国 内第1相 試 験 に基 づ き2001年4月 に トラス ツ ズマ ブが 承 認 され た 。
構 論72巻 第1号(OCT.2012) 29
特集 分子標 的薬 を用 いた治療戦略
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図1: トラ ス ツ ズ マ ブ 作 用機 序
トラ ス ツズ マ ブ は 乳 癌 細 胞 表 面HER2受 容 体 に 結 合 し、 抗 体 依 存 性 細 胞 障 害 作 用(ADCC)、 HER2受 容 体 数 を 低 下 させ 細 胞 増 殖 を抑 制 す る 機 序 が 考 え られ て い る 。
図3: HO648g試 験(全 生 存期 間) 同 試 験 で 有 意 に 全 生 存 期 間 の 延 長 を認 め た。
Slamon OJ, el al NEngl J Med 344.783‑792.2001
図2: HO648g試 験(無 増 悪 期 間)
トラ ス ツ ズ マ ブ ・タ キ サ ン併 用 療 法 は 、 タ キ サ ン単 独 療 法 と の ラ ン ダム 化 比 較 試 験 で 有 意 に無 増 悪 期 間 の 延 長 を認 め た 。
図4: 当 院乳 癌 転 移 再 発 症 例
HER2陽 性17例 中初 診 時転 移 例7例 、 HER2陰 性 で は38例 中9 例 とHER2陽 性例 で 病期 進 行 例 が 多 か った 。
乳 癌 の標 準 的 化 学 療 法 で あ る ア ドリア マ イ シ ン 系、 タ キ ソ ン系 と異 な り、 トラ ス ツズ マ ブは 骨 髄 抑 制 、 嘔 気 ・嘔 吐 、 脱 毛 等 副 作 用 が ほ とん どな い 。 当院 にお い て も承 認 直 後 か ら治 療 開 始 し転 移 ・再 発 乳 癌 患 者 の 予 後 やQOLを 大 き く改 善 して い る。
最 近 の2007年1月 か ら2011年12月 ま で 当院 で 治 療 開 始 され た 乳 癌 転 移 再 発 症 例62例 を 検 討 した 。 62例 中HER2陽 性17例 、 陰 性38例 、 不 明 ・検 査 な
し7例 で あ っ た 。HER2陽 性17例 中初 診 時 転 移 例 7例 、HER2陰 性 で は38例 中9例 とHER2陽 性 例 で病 期 進 行 例 が 多 か った(図4)。 しか し予 後 は HER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 HER2陰 性 で38
例 中9例 と ほ ぼ 同 等 で あ っ た(図5)。 初 診 時 転 移 例 の み で はHER2陽 性7例 中 原 癌 死1例 、 生 存 6例(86%)、HER 2陰 性9例 中 原 癌 死2例 、 他 病 死1例 、 生 存6例(67%)とHER2陽 性 で よ り 長 期 生 存 が 期 待 で き た 。
早 期 乳 癌 に 対 す る 初 期 治 療 に 関 す る 国 際 的 専 門 家 会 議 で あ るSt.Gallen Consensus Conference は 隔 年 開 催 され 、 早 期 乳 癌 の 治 療 指 針 に 大 き な 影 響 を 与 え て い る 。2005年 同 会 議 でHER2蛋 白 有 無 は 乳 癌 予 後 リス ク カ テ ゴ リー の 重 要 な 因 子 の 一 つ と な っ た 。HER2陽 性 、 リ ン パ 節 転 移 陽 性 あ る い は 再 発 高 リス ク の リ ン パ 節 転 移 陰 性 乳 癌 の 標 準 化
乳癌における分子標的薬治療
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図5: 当院 乳 癌 転 移 再 発 症 例 予 後
予 後 はHER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 HER2陰 性 で38例 中9 例 と ほ ぼ 同等 で あ った 。
図6:HERA試 験
HER2陽 性 乳 癌 術 後 の 標 準 化 学 療 法 後 トラ ス ツ ズ マ ブ1̲2 年 間 追 加 投 与 試 験 で 無 病 生 存 率 、 全生 存 率 が 有 意 に改 善 した。
学 療 法 後 トラ ス ツ ズ マ ブ1‑2年 間 追 加 投 与 試 験 (HERA)で 無 病 生 存 率 、 全 生 存 率 が 有 意 に 改 善 し た(図6)5)。 他 臨 床 試 験 で も 同 等 の 結 果 が 得 ら れ 、2007年St.Gallen国 際 会 議 で はHER2陽 性 術 後 患 者 へ の トラ ス ツ ズ マ ブ 使 用 が 推 奨 さ れ た 。
日 本 で は2008年2月 承 認 さ れ 、 欧 州 よ り1年9 ヶ 月 遅 れ た こ と が 当 時 問 題 とな っ た6)。
2011年4月 に 術 前 投 与 、 転 移 性 乳 癌 へ の3週 間 間 隔 投 与 が 公 知 申 請 され 、 トラ ス ツ ズ マ ブ の 効 果 が 期 待 で き る ほ ぼ す べ て の 乳 癌 患 者 に 投 与 可 能 と な っ た 。
2)ラ パ チ ニ ブ
ラ パ チ ニ ブ はHER2(ErbB2)の み な ら ず 、 EGFR(ErbB1)の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ のATP結 合 部 に も 可 逆 的 に 結 合 し腫 瘍 細 胞 の ア ポ トー シ ス を 誘 導 、 増 殖 を 抑 制 す る 。 トラ ス ツ ズ マ ブ 治 療 で 抵 抗 性 と な っ た 乳 癌 進 行 ・転 移 例 へ の カ ペ シ タ ビ ン 併 用 療 法 は カ ペ シ タ ビ ン 単 独 療 法 よ り も 、 無 増 悪 期 間 、 奏 効 率 で 優 れ て い た(EGF100151)7)。 本 邦 で は2009年4月 保 険 承 認 さ れ た 。 トラ ス ツ ズ マ ブ 抵 抗 と な っ た 進 行 ・転 移 症 例 、 トラ ス ツ ズ マ ブ で 無 効 と され る 脳 転 移 症 例 へ の 効 果 が 期 待 さ れ て い る 。
3)ベ バ シズ マ ブ
ベ バ シズ マ ブ は腫 瘍組 織 でVEGF(血 管 内 皮増 殖 因子)阻 害 に よ り腫 瘍 内 血 管 増 殖 を抑 制 し抗 腫
瘍 効 果 を発 揮 す る。 転 移 ・再 発 乳 癌 の タキ ソン剤 併 用 対 単 独 比 較 臨 床 試 験 で 無増 悪 期 間 、 奏効 率 で 良 好 で あ り8)、本 邦 で は2011年9月 保 険 承 認 され た。全 生存 期間 で有 意差 が 得 られず 、高血 圧 、 うっ 血 性 心 不 全 な ど血 管 新 生 阻 害 薬 に特 有 の副 作 用 が あ る こ と等 か ら効 果 が 期 待 で き る症 例 へ の投 与 が 望 まれ る。
結 語
HER2陽 性 乳癌 患 者 は 分 子 標 的 薬 に よ り予 後 、 QOLが 大 き く改 善 され た 。 一・方 、 分 子 標 的 薬 は 一般 に高 価 で あ り保 険 診 療 、高額療 養費制度利用 に お いて も患 者 負 担 は決 して 少 な くな い。 今 後 遺 伝 子 検 索 等 進 歩 に よ り更 に ター ゲ ッ トを絞 った 効 果 的 な治 療 が 可 能 とな る こ とを 期待 す る。
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札 病 誌 第72巻 第1号(OCT.2012) 31
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覧
The treatment strategy with a monoclonal antibody against
HER2‑positive breast cancer
Yumi Okawa, Takahiro Uesaka, Tatuya Nishizawa, Yoshitomo Fukasaku, Kouji Okuda, Kazutomo Kikuchi, Takahiro Oshima, Keisa Takeda,
Kazuhito Misawa, Hidekazu Sano
Department of Surgery and Breast Surgery, Sapporo City General Hospital.
Summary
The development of a humanized monoclonal antibody improves survival in the treatment of HER2‑positive breast cancer. We treated 62 metastatic cases of breast cancer during the past five years and 17 of the 62 cases were HER2‑
positive. Seven of the 17 HER2‑positive cases and 9 of 38 negative cases had me‑
tastasis at the first visit. Only one of the 7 HER2‑positive cases (14%) and 2 of 9 negative cases (33%) died of cancer. It seems that HER2‑positive cases with metastasis at the first visit had better prognosis.
Keywords:breast cancer, HER2, monoclonal antibody
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