• 検索結果がありません。

特 集 分子標的薬を用いた治療戦略乳癌における分子標的薬治療

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア "特 集 分子標的薬を用いた治療戦略乳癌における分子標的薬治療"

Copied!
5
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

(1)

特 集 分子標的薬を用いた治療戦略

乳 癌 に お け る分 子標 的薬 治 療

大 川  由 美,上 坂  貴 洋,西 澤   竜 矢,深 作  慶 友,奥 田  耕 司,菊 地   一 公, 大 島   隆 宏,武 田  圭 佐,三 澤   一 仁,佐 野   秀 一

  分 子 標 的 薬 の 出現 に よ り乳癌 治療 は 大 きな 変 化 を遂 げつ つ あ る。2012年 現 在 、 保 険 診 療 で 投 与 可 能 な分 子 標 的 薬 は トラス ツ ズ マ ブ、 ラパ チ ニ ブ 、ベ バ シズ マ ブ の3種 で あ る。

最 も多 く投 与 され て い る トラ ス ツ ズ マ ブ は転 移 再 発 例 予 後 を 大 き く改 善 させ た。 当 院 乳 癌 転 移 再 発62例 中HER2陽 性17例 で 初 診 時 転 移 例7例 、HER2陰 性 で は38例 中9例 HER2陽 性 で 病 期 進 行 例 が 多 か った 。 予後 はHER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 陰 性 で38 例 中9例 と ほ ぼ 同 等 、 初 診 時 転 移 例 の み で はHER2陽 性7例 中原 癌 死1例 、 生 存6例

(86%)、 陰性9例 中原 癌 死2例 、 生 存6例(67%)とHER2陽 性 で よ り長 期 生 存 が 期 待 で きた 。2008年 には 術後 投 与 に保 険適 応 拡 大 され 、 更 な る予 後 改 善 に貢献 してい る。

キ ー ワ ー ド:乳 癌 、HER2、 抗 分 子 標 的 薬

は じめ に

  2012年 現 在 、 乳 癌 治 療 で 投 与 可 能 な 分 子 標 的 薬 は トラ ス ツ ズ マ ブ(抗HER2モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 、 ハ ー セ プ チ ンR)、 ラ パ チ ニ ブ(チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 、 タ イ ケ ル ブR)、 ベ バ シ ズ マ ブ(抗 VEGFヒ ト化 モ ノ ク ロー ナ ル 抗 体 、 ア バ ス チ ンR)

の3種 で あ る 。 分 子 標 的 薬 の 出 現 に よ り乳 癌 治 療 は 大 き な 変 化 を 遂 げ つ つ あ る 。 最 も 多 く投 与 され て い る トラ ス ツ ズ マ ブ を 中 心 に 述 べ る 。

1)ト ラ ス ツ ズ マ ブ

  HER2遺 伝 子(HER‑2/neu、c‑erbB‑2)は ヒ ト 17番 染 色 体 長 腕 に あ り、EGFR(上 皮 細 胞 成 長 因 子 受 容 体 、HER‑1)類 縁 の 癌 遺 伝 子 と し て1985 年 に 同 定 さ れ た1)。 同 遺 伝 子 は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 活 性 を 持 つ 膜 結 合 型 蛋 白(HER2蛋 白)を コ ー ド す る 。 同 蛋 白 は 細 胞 膜 を 貫 く受 容 体 型 糖 タ ン パ ク で 、p21/ras等 の シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 介 し細 胞 の

市立 札 幌 病 院   外 科 ・乳 腺 外 科

増 殖 ・分 化 に深 く関 与 して い る。

  同年 乳癌 細胞 で の増 幅 が確 認2)、乳癌 症例 の15‑

30% でHER2遺 伝 子 増 幅 ま た は 蛋 白過 剰 発 現 が 認 め られ 、1987年Slamonら はHER2増 幅 リンパ 節 転 移 陽性 乳 癌 患 者 で は 無病 生存 率 が非 増 幅 例 よ り 短 く予 後 不 良 で あ る と発表 した3)。

  トラ ス ツズ マ ブ(ハ ーセ プチ ンR)は 、 乳 癌細 胞 が産 生す るHER2蛋 白 に対す る ヒ ト化 モ ノク ロー ナ ル 抗 体 で あ る 。 作 用 機 序 と して 細 胞 表 面 の HER2受 容 体 に特 異 的 に結 合 しナ チ ュラル キ ラ ー (NK)細 胞 や 単 球 を作 用 させ る抗 体 依 存 性 細 胞 障 害 作 用  (ADCC)、HER2受 容 体 に 結 合 後 HER2受 容 体 数 を低 下 させ 直 接 的 に細 胞 増 殖 を抑 制 す る機 序 が考 え られ て い る(図1)。

  HER2陽 性 転 移 ・再 発 乳 癌 に対 す る一 時 治 療 と して トラ ス ツズ マ ブ ・タキ サ ン併 用 療 法 は、 タキ サ ン単 独 療 法 と の ラ ン ダム 化 比 較 試 験(HO648g 試 験)で 有 意 に奏 効 率 上 昇 、奏 効 期 間 、 全 生 存 期 間 の 延 長 を 認 め た(図2、3)4)。 本 邦 で は 同 試 験 と国 内第1相 試 験 に基 づ き2001年4月 に トラス ツ ズマ ブが 承 認 され た 。

論72巻 第1号(OCT.2012)  29

(2)

特集  分子標 的薬 を用 いた治療戦略

難 灘 灘羅1 瓢

      \

議鴇 韓

      勘へ ・ ノ  胴E諾         t 障 納 鵬 細麟 殖抑制作用 旨

  轟,  概。。、

!単 球[

國}

  Y:ナ 驚 勢

        uFc受 容体

\    ゆ饗 雛需

綿GD,航al.・Cancer  Immunol. Imm町 伽 β7:255,1993

Slamゆrp OJθ'81〜Eryl  J Med  344  783‑7922007

      図1:  トラ ス ツ ズ マ ブ 作 用機 序

トラ ス ツズ マ ブ は 乳 癌 細 胞 表 面HER2受 容 体 に 結 合 し、 抗 体 依 存 性 細 胞 障 害 作 用(ADCC)、  HER2受 容 体 数 を 低 下 させ 細 胞 増 殖 を抑 制 す る 機 序 が 考 え られ て い る 。

図3:  HO648g試 験(全 生 存期 間) 同 試 験 で 有 意 に 全 生 存 期 間 の 延 長 を認 め た。

Slamon  OJ, el al NEngl  J Med  344.783‑792.2001

        図2:  HO648g試 験(無 増 悪 期 間)

トラ ス ツ ズ マ ブ ・タ キ サ ン併 用 療 法 は 、 タ キ サ ン単 独 療 法 と の ラ ン ダム 化 比 較 試 験 で 有 意 に無 増 悪 期 間 の 延 長 を認 め た 。

      図4:  当 院乳 癌 転 移 再 発 症 例

HER2陽 性17例 中初 診 時転 移 例7例  HER2陰 性 で は38例 中9 例 とHER2陽 性例 で 病期 進 行 例 が 多 か った 。

  乳 癌 の標 準 的 化 学 療 法 で あ る ア ドリア マ イ シ ン 系、 タ キ ソ ン系 と異 な り、 トラ ス ツズ マ ブは 骨 髄 抑 制 、 嘔 気 ・嘔 吐 、 脱 毛 等 副 作 用 が ほ とん どな い 。 当院 にお い て も承 認 直 後 か ら治 療 開 始 し転 移 ・再 発 乳 癌 患 者 の 予 後 やQOLを 大 き く改 善 して い る。

  最 近 の2007年1月 か ら2011年12月 ま で 当院 で 治 療 開 始 され た 乳 癌 転 移 再 発 症 例62例 を 検 討 した 。 62例 中HER2陽 性17例 、 陰 性38例 、 不 明 ・検 査 な

し7例 で あ っ た 。HER2陽 性17例 中初 診 時 転 移 例 7例 、HER2陰 性 で は38例 中9例 とHER2陽 性 例 で病 期 進 行 例 が 多 か った(図4)。 しか し予 後 は HER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 HER2陰 性 で38

例 中9例 と ほ ぼ 同 等 で あ っ た(図5)。 初 診 時 転 移 例 の み で はHER2陽 性7例 中 原 癌 死1例 、 生 存 6例(86%)、HER  2陰 性9例 中 原 癌 死2例 、 他 病 死1例 、 生 存6例(67%)とHER2陽 性 で よ り 長 期 生 存 が 期 待 で き た 。

  早 期 乳 癌 に 対 す る 初 期 治 療 に 関 す る 国 際 的 専 門 家 会 議 で あ るSt.Gallen  Consensus  Conference は 隔 年 開 催 され 、 早 期 乳 癌 の 治 療 指 針 に 大 き な 影 響 を 与 え て い る 。2005年 同 会 議 でHER2蛋 白 有 無 は 乳 癌 予 後 リス ク カ テ ゴ リー の 重 要 な 因 子 の 一 つ と な っ た 。HER2陽 性 、 リ ン パ 節 転 移 陽 性 あ る い は 再 発 高 リス ク の リ ン パ 節 転 移 陰 性 乳 癌 の 標 準 化

(3)

乳癌における分子標的薬治療

一灘嚢灘懸 一謙馨 難

oro 20%  40%  60%  80%  100%

生存

■原癌死

■他病死

    1泌)

ao 義 ・

20

0

0       s む  

田 年轟 籍lll  1,591 1.535

ハーセプチン1年投与群    一 一 観察群 h   

      隔 噛  馬 鞘殉                  、                                                       鴫 鴨  、  ̲  一  一  一 噛  ̲  幅一 一  一 306一

74.3%

40q+ankh定 イベ ント数 ハザ ー ド比 95%CI  p値 噸

  岬  巧 , <.環 εL

観嬢群 321 ' rr

12 7434 1.330

賦8閻  24 

1.727  742    383 984  639    334

36㌦

14°

127

Smrtn 1. et al Lantel 369.29‑36.2007

        図5:  当院 乳 癌 転 移 再 発 症 例 予 後

予 後 はHER2陽 性 で17例 中原 癌 死5例 、 HER2陰 性 で38例 中9 例 と ほ ぼ 同等 で あ った 。

      図6:HERA試

HER2陽 性 乳 癌 術 後 の 標 準 化 学 療 法 後 トラ ス ツ ズ マ ブ1̲2 年 間 追 加 投 与 試 験 で 無 病 生 存 率 、 全生 存 率 が 有 意 に改 善 した。

学 療 法 後 トラ ス ツ ズ マ ブ1‑2年 間 追 加 投 与 試 験 (HERA)で 無 病 生 存 率 、 全 生 存 率 が 有 意 に 改 善 し た(図6)5)。 他 臨 床 試 験 で も 同 等 の 結 果 が 得 ら れ 、2007年St.Gallen国 際 会 議 で はHER2陽 術 後 患 者 へ の トラ ス ツ ズ マ ブ 使 用 が 推 奨 さ れ た 。

日 本 で は2008年2月 承 認 さ れ 、 欧 州 よ り1年9 ヶ 月 遅 れ た こ と が 当 時 問 題 とな っ た6)。

  2011年4月 に 術 前 投 与 、 転 移 性 乳 癌 へ の3週 間 隔 投 与 が 公 知 申 請 され 、 トラ ス ツ ズ マ ブ の 効 果 が 期 待 で き る ほ ぼ す べ て の 乳 癌 患 者 に 投 与 可 能 と な っ た 。

2)ラ パ チ ニ ブ

  ラ パ チ ニ ブ はHER2(ErbB2)の み な ら ず 、 EGFR(ErbB1)の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ のATP結 部 に も 可 逆 的 に 結 合 し腫 瘍 細 胞 の ア ポ トー シ ス を 誘 導 、 増 殖 を 抑 制 す る 。 トラ ス ツ ズ マ ブ 治 療 で 抵 抗 性 と な っ た 乳 癌 進 行 ・転 移 例 へ の カ ペ シ タ ビ ン 併 用 療 法 は カ ペ シ タ ビ ン 単 独 療 法 よ り も 、 無 増 悪 期 間 、 奏 効 率 で 優 れ て い た(EGF100151)7)。 邦 で は2009年4月 保 険 承 認 さ れ た 。 トラ ス ツ ズ マ ブ 抵 抗 と な っ た 進 行 ・転 移 症 例 、 トラ ス ツ ズ マ ブ で 無 効 と され る 脳 転 移 症 例 へ の 効 果 が 期 待 さ れ て い る 。

3)ベ バ シズ マ ブ

  ベ バ シズ マ ブ は腫 瘍組 織 でVEGF(血 管 内 皮増 殖 因子)阻 害 に よ り腫 瘍 内 血 管 増 殖 を抑 制 し抗 腫

瘍 効 果 を発 揮 す る。 転 移 ・再 発 乳 癌 の タキ ソン剤 併 用 対 単 独 比 較 臨 床 試 験 で 無増 悪 期 間 、 奏効 率 で 良 好 で あ り8)、本 邦 で は2011年9月 保 険 承 認 され た。全 生存 期間 で有 意差 が 得 られず 、高血 圧 、 うっ 血 性 心 不 全 な ど血 管 新 生 阻 害 薬 に特 有 の副 作 用 が あ る こ と等 か ら効 果 が 期 待 で き る症 例 へ の投 与 が 望 まれ る。

結  語

  HER2陽 性 乳癌 患 者 は 分 子 標 的 薬 に よ り予 後 、 QOLが 大 き く改 善 され た 。 一・方 、 分 子 標 的 薬 は 一般 に高 価 で あ り保 険 診 療 、高額療 養費制度利用 に お いて も患 者 負 担 は決 して 少 な くな い。 今 後 遺 伝 子 検 索 等 進 歩 に よ り更 に ター ゲ ッ トを絞 った 効 果 的 な治 療 が 可 能 とな る こ とを 期待 す る。

参考文献

1)Coussens  L,  Yang‑Feng  TL,  Liao  YC,  et   al.:Tyrosine  kinase  receptor  with  exten‑

  sive  homology  to  EGF  receptor  shares   chromosomal  location  with  new  oncogene.

  Science,230  (4730),1132‑39,1985.

2)King  CR,  Kraus  MH,  Saronson  SA.

Amplification  of  a  novel  v‑erbB‑related gene  in  a  human  mammary  carcinoma.

  Science,229  (4717),974‑76,1985.

札 病 誌 第72巻 第1号(OCT.2012) 31

(4)

・.

.ミ、一=ド̀「

繕 驚 、分子標的薬を用いた治療戦 略

螺   、 噂・ド   6  ・ ・   嵜忌 ・.   、 踊憾   ・  凌   等  。三・ 、鹿 「t! .

3)Slamon  DJ,  Clark  GM,  Wong  SG,  et  al.

   Human  breast  cancer:correlation  of  re‑

lapse  and  survival  with  amplification  of   the  HER‑2/neu  oncogene.  Science,  235   (4785),  177‑82,  1987.

4)Slamon  DJ,  Leyland‑Jones  B,  Shak  S,  et al.  Use  of  chemotherapy  plus  a  monoclonal antibody  against  HER2  for  metastatic   breast  cancer  that  overexpresses  HER2.  N

Engl  J Med,344(11),783‑92,2001.

5)Smith  I, Procter  M,  Gelber  RD,  et  al.:2‑

year  follow‑up  of  trastuzumub  after adjuvant  chemotherapy  in  HER2‑positive

breast  cancer:a  randomized  controlled   trial.  Lancet,369  (9555),29‑36,2007.

6)岡 崎 明 子 。 抗 が ん 剤 ハ ー セ プ チ ン:乳 が ん 再

発 予 防 に も 。 朝 日 新 聞 。2008年4月13日26面

   11:.

7)Geyer  CE,  Forster  J, Lindquist  D,  et  al.

  Lapatinib  plus  capecitabine  for  HER‑2   positive      advanced      breast      cancer.

N.Eng1.J.Med.355(26),2733‑43,2006.

8)Miller  K,  Wang  M,  Gralow  J,  et  al.

Paclitaxel  plus  bevacizumub  versus

paclitaxel  alone  for  metastatic  breast  can‑

cer.  N.Eng1.J.Med.357(26),2666‑76,2007.

(5)

The  treatment  strategy  with  a  monoclonal  antibody  against

        HER2‑positive  breast  cancer

Yumi  Okawa,  Takahiro  Uesaka,  Tatuya  Nishizawa,  Yoshitomo  Fukasaku,    Kouji  Okuda,  Kazutomo  Kikuchi,  Takahiro  Oshima,  Keisa  Takeda,

        Kazuhito  Misawa,  Hidekazu  Sano

Department  of  Surgery  and  Breast  Surgery,  Sapporo  City  General  Hospital.

Summary

The  development  of  a  humanized  monoclonal  antibody  improves  survival  in  the treatment  of  HER2‑positive  breast  cancer.  We  treated  62  metastatic  cases  of breast  cancer  during  the  past  five  years  and  17 of  the  62  cases  were  HER2‑

positive.  Seven  of  the  17  HER2‑positive  cases  and 9  of  38  negative  cases  had  me‑

tastasis  at  the  first  visit.  Only  one  of  the  7  HER2‑positive  cases  (14%)  and  2 of negative  cases  (33%)  died  of  cancer.  It  seems  that  HER2‑positive  cases  with metastasis  at  the  first  visit  had  better  prognosis.

Keywords:breast  cancer,  HER2,  monoclonal  antibody

札 病 誌 第72巻 第1号(OCT.2012) 33

参照

関連したドキュメント

 スルファミン剤や種々の抗生物質の治療界へ の出現は化学療法の分野に著しい発達を促して

Hiroyuki Furukawa*2, Hitoshi Tsukamoto3, Masahiro Kuga3, Fumito Tuchiya4, Masaomi Kimura5, Noriko Ohkura5 and Ken-ichi Miyamoto2 Centerfor Clinical Trial

23mmを算した.腫瘤は外壁に厚い肉芽組織を有して

 5月15日,「泌尿器疾患治療薬(尿もれ,頻尿)の正しい

5) Goéré D, Glehen O, Quenet F, et al: Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing

医師と薬剤師で進めるプロトコールに基づく薬物治療管理( PBPM

⑴ 次のうち十分な管理が困難だと感じるものは ありますか。 (複数回答可) 特になし 87件、その他 2件(詳細は後述) 、

目標を、子どもと教師のオリエンテーションでいくつかの文節に分け」、学習課題としている。例