博 士 （ 医 学 ） 沖 田 孝 一
学位論文題名
Skeletal rvIuscle Metabolism Limits Exercise Capacity in Patients With Chronic Heart Failure
（慢性心不全患者の運動能カは骨格筋代謝に制限される）
学位論文内容の要旨
【 背 景 】 慢 性 心 不 全 患 者 は 運 動 耐 容 能 が 低 下 し て い る 。 そ の 原 因 は 、 心 ポ ン プ 機 能 低 下 や 肺 内 血 圧 上 昇 な ど が 原 因 と 考 え ら れ て き た 。 し か し 、 心 機 能 （ 左 室 駆 出 率 、 心 拍 出 量 ） は 運 動 耐 容 能 と 相 関 し な ぃ こ と 、 経 口 血 管 拡 張 薬 あ る ぃ は 強 心 剤 静 脈 内 投 与 に て 心 機 能 を 改 善 し 安 静 及 ぴ 運 動 時 の 心 拍 出 量 を 増 加 し て も 運 動 耐 容 能 の 改 善 が な ぃ こ と 、 運 動 中 の 肺 静 脈 圧 の 上 昇 の 程 度 と 運 動 耐 容 能 低 下 、 息 切 れ の 程 度 に は 関 連 が な ぃ こ と な ど が 報 告 さ れ 、 心 機 能 以 外 の 因 子 が 注 目 さ れ た 。 近 年 、 筋 生 検 や 磁 気 共 鳴 法 に よ り 慢 性 心 不 全 患 者 の 骨 格 筋 代 謝 に 異 常 が あ る こ と が 証 明 さ れ 、 こ れ が 運 動 耐 容 能 低 下 の 主 因 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た が 、 全 身 運 動 中 の 骨 格 筋 代 謝 を 正 確 に 測 定 す る こ と が 困 難 な た め 、 実 際 に 運 動 耐 容 能 を 制 限 し て い る か ど う か は 不 明 で あ っ た 。 ま た 、 慢 性 心 不 全 患 者 の 最 大 運 動 時 に お け る 血 中 乳 酸 蓄 積 が 健 常 人 よ り 低 い こ と が 知 ら れ てぃ る。
【 目 的 】 我 々 は 、 運 動 筋 を 阻 血 す る こ と に よ り 骨 格 筋 代 謝 を 短時 間 停 止 さ せるMetabolic freeze 法 と 磁 気 共 鳴 法 と の 組 み 合 わ せ に よ り 慢 性 心 不 全 患 者 の 最 大 運 動 時 の 骨 格 筋 代 謝 を 測 定 し 、 骨 格筋 代謝が 運動 限界に 関与し ている かどう かを 検討し た。
【 方 法 】 対 象 ： 慢 性 心 不 全 患 者12人 （ 拡 張 型 心 筋 症12人 、EF=0.23土0.10)、 健 常 人7人 。 運 動 耐 容 能 、 血 中 乳 酸 値 の 測 定 ：RAMP負 荷 に よ る 自 転 車 エ ル ゴ メ ー タ ー を 用 い た 。 呼 気 ガ ス 分 析 （ ミ ナ ト 社 製 、Aeromonitor AE‑280)に て 最 大 酸 素 摂取 量 、 嫌 気 性代 謝 聞 値 を 測定 し た 。 十 分 に 加 温 し た 左 側 の 手 背 静 脈 か ら 運 動 中 、 後2分 お き に 採 血 を 行 い 、 乳 酸 値 を 測 定 し た 。 磁 気 共 鳴 ス ベ ク 卜 ロ ス コ ビ ― (31P MRS） ：MR装 置 は 、1.5‑tesla超 伝 導 コ イ ル 、 直 径80‑mm の31P表 面 コ イ ル を 用 い た 。 測 定 条 件 は 、TR=2000 ms、TD=200 ms、Pulse Width=500郎 、AC=16、 Measurement Time=35 secである。Phosphocreatine (PCr)は以下の式で標準化した：[PCr]/([PCr]+[Pil)， Piニinorganic phosphate。 筋 内pHはPCrとPiの 化 学 シ フ ト の 差 か ら 求 めた ：pH畄 ．75+log[(aー 3.27)/(5.69‑a)]
Metabolic freeze法 に つ い て ： こ れ は 運 動 筋 を 運 動 中 止 と 同 時 に 瞬 間 的 に 完 全 阻 血 す る こ と に よ り 少 な く と も6分 間 、 運 動 終 点 に お け る 骨 格 筋 代 謝(PCrと 筋 内pHの 値 ） を 維 持 す る こ と が で き る と ぃ う も の で 、1976年 にSwedenのHa而sら に よ っ て 報 告 さ れ た 方 法 で あ る 。 こ の 方 法 を応 用し、 全身 最大運 動時の 骨格筋 代謝を 測定 した。
‑ 135―
最大 運 動時 骨格 筋代 謝 の測 定：MR装 置外 で 坐位 自転 車エ ルゴ メ ータ―を用し、たramp負荷 を 行い 、 最大 運動 到達時に運動 中止と同時に大腿上部にあ らかじめ装着したカフを瞬時 に膨ら ま せ(250mmHg)大 腿 四 頭 筋 を 阻 血 し た 。 そ の 後 速 や かにMR装 置内 ヘ搬 送 し、31P̲ MRSにて 大腿四頭筋の代謝を測定した。
全 身運 動 にお ける 骨格 筋 代謝 能カ は酸 素摂 取 量の 増加 に対 するPCrの分 解 速度 で評 価し た。
局所 運 動に おけ る骨 格 筋代 謝能 カの 測定 ： 慢性 心不 全患 者に お ける骨格筋代謝機能 を調べ る ため 、 血流 の影 響を 受 けに くぃ ―側 の下 腿三頭筋の運動 中の骨格筋代謝を31P̲MRSに て測定 し た。 筋 断面 積に より 補 正し た漸 増負 荷に 対 するPCrの分 解速 度を 代謝 機 能の 指標 とし た。
【結 果】運動耐容能：最大酸素摂 取量（心不全；20.2+3.0 vs健常人；31．8＋−3．7mLimin/kg pく0.0001)、嫌気性代謝閾値（心不全；14.3:t2.4 vs健常人；22.3+2.5 m:Umin/kg，pく0.0001)は、
慢 性心 不 全患 者で 有意に低く、 著明な運動耐容能の低下を 示した。従来の報告と同じく 、最大 運 動 時 の 血 中 乳 酸 値 は 慢 性心 不全 患 者で 有意 に低 値 であ った （心 不全 ；3.08+1.36 vs健常 人；4.83+1.57 mmol/L，Pく0.05)。
最大 運 動時 の骨 格筋 代 謝： 両群 ともPCrが著明に枯渇し ていた（心不全；12.5+0.04 vs健常 人；12.3t0.07% of initiaJ Jevel)。筋内pHは両群におぃて著明に低下していたが、慢性心不全群で より低値であった（心不全；6.37土0.12 vs健常人；6.494‑0.10，pく0.05)。この結果は、血中乳酸の 結果と乖離してぃた。
酸素 摂 取量 の増 加に 対 するPCrの 分 解速 度は、慢性心不 全患者におぃて有意に大きく （心不 全；‑0.0069+0.0014 vs健常人；‑0.0044+0.0007 W‑￣ pく0.001)、その値は最大酸素摂取量と有意に 相関 しており(r=0.83，pく0.001）、全身運動におぃて骨格筋代謝が運動限界に影響してぃること が示唆された。
局所 運 動に おけ る骨 格 筋代 謝能 力： 漸増 負 荷量 に対 するPCr分解 速度 は 、慢 性心 不全 患者 で有意に大きく（心不全；‑0.067t0.011 vs健常人；―0.051+0.005J‥ pく0.001)、有酸素代謝が障害 さ れて い るこ とを 示す。これま で実験的に、一側の下腿や 前腕の運動では慢性心不全患 者にお い ても 血 流が 正常 に保たれるこ とが証明されてぃる。従っ て、このような運動中におぃ ても骨 格 筋代 謝 に異 常を 来すことは、 その異常が心機能低下によ る血流障害とは独立した内因 性の問 題であることを示す。
さ らにこの代謝能カの指標は、 全身運動におけるそれに密に相関して(r=0.76，pく0.01)おり、
内 因 性 の 骨 格 筋 代 謝 異 常 が全 身運 動 にお ける 代謝 能 カを 規定 して いる こ とが 示唆 され る。
【 討議 、 結諭 】慢 性心不全患者 、健常者ともに、血中乳酸 蓄積の程度によらず、最大全 身運動 時 に大 腿 四頭 筋のPCrが著 明に 枯渇 し 、pHも生理的限界ま で低下していた。これは、全 身運動 の 終点 と 骨格 筋代 謝の 限 界が ほば 一致 して いたことを意味 する。さらに運動量に対す るPCr減 少 の速 度 は、 運動 耐容能と相関 してぃた。より低い負荷量 で骨格筋代謝が限界に至るこ とが、
慢 性心 不 全患 者の 運動耐容能低 下の主因であると考えられ る。一方、局所運動により評 価した 骨 格筋 代 謝能 カは 全身運動中の 骨格筋代謝に反映されてい た。骨格筋代謝能カは、運動 耐容能 を規定する重要な因子であることが示唆された。
― 136 ‑
