「健忘作因」は何を妨害したか? : シクロヘキシミドについ て

Title て

Author(s) 大井, 修三

Citation [岐阜大学教養部研究報告] vol.[18]  p.[1]-[11]

Issue Date 1982

Rights

Version 岐阜大学教養部心理学教室 (Faculty of General Education, Gifu University)

URL http://hdl.handle.net/20.500.12099/47514

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

゛健忘作因、 、 、 は何 を妨害 し たか ?

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大 井 修 三

岐阜大学教養部心理学教室 ( 1982 年 10 月 12 日受理)

シ ク ロ ヘ キ シ ミ ド に つ い て

Cycloheximide(CXM), themost popular amnesicagent, hasbeen believed toblock memory consolidation (the f6rmation of long-term memory). H owever, may we really conclude CχM does so? lf CχM blocks only the formation of long-term memory, CχM should not result in the following phemomena : 1) CX M blocks retrieval during or immediately after training; 2) CχM injed ed long after training blocks its retrieval; 3) T he information forgotten after CχM injed ion can be recovered. T hus, considering the research reports treated in this review , we canʼt always conclude that CχM specifically blocks the formation of long-term memory, because only some of the reports agreed in cases l and 3 above, and many reports agreed in case 2. M any more eχperiments with good control are needed before we can decide how CχM ad s on memory.

゛゛W ʼhat have the ゛amnesic agentsʼ blocked? ” : A R evieW of cycloheximide

Shuzo OH I *

* 英 文 作 成 に あ た っ て , 岐 阜 大 学 教 養 部 M . L ynne R oeck lein 教 官 に 御 助 言 を い た だ い た 。 こ こ に 記 し て 謝

意 を 表 し ます。

記憶固定のメ カ ニズムを考 え るあた っ て, それに蛋 白質合成が関与 し てい る と い う仮説が 提唱 さ れ ( Katz& Halstead, 1950) そ れを検証す るために種 々の蛋 白質合成阻害剤が用い られ て き て お り ( Uphouse, etal, 1974) , また, こ れ ら の薬物 の効果 を め ぐ っ て多 く の review がな さ れて き て い る ( Barondes, 1970 ; M iller & Springer, 1973 ; Uphouse, etal, 1974 ; Barraco & Stettner, 1976 ; 大 井 , 1976 ; Dunn, 1980 ; M ondadori, 1981) 。 し か し な が ら , それ ら の review の多 く は, 薬物 の薬理学的効果 と 行動 の変化 と の関係づ けか ら の議論 の展 開で あ っ て, 取 り扱かわれた行動がはた し て記憶 の固定 を表わ し て い る と い え るのか と い う 根本 的問題 は, 扱かわれず に きて い る。 我 々は, 行動を扱か う こ と に よ っ て し か記憶現象を 取 り扱か う こ と がで き ないか ら には, 各研究にお いて取 り扱かわれて きた 行動が, 記憶の固 定を 特異的 に表わ し てい る と い え るか ど う かを 吟味 し て お く 必要があ ろ う。

本論文で は, 蛋 白質合成阻害剤 と し て こめ分野で最 も よ く 用い られて きてい るシ ク ロヘキ シ ミ ド ( Cycloheximide: CXM ) を取 り上 げ, 行動 の側面か ら記憶 の固定 を特徴づ けて, 過 去の研究報告 におい て, CXM がはた し て記憶の固定を特異的 に阻害 し た のか ど う かを検討 す る 。

I . 記憶 の固定 と は, 行動の どの よ う な側面か ?

生体 は, 過去の経験 を現在, 未来 に生かすた めに, そ の情報 を 何 らかの形 で貯蔵 し て おか な け れ ば な ら な い 。 H ebb ( 1949) は, こ の貯 蔵 の し か た に は二 通 り あ っ て , 1 つ は習 得 後 の 利用可能 は時間が きわめて短い短期記憶 ( Short-Term M emory : STM) も う 1つ は, 習得 後かな りの時間が経過 し て も利用可能な長期記憶 ( Long-Term Memory : LTM) で あ り, STM はそ の成立 と衰退の速 さ か ら, それは神経系の機能的ネ ッ ト ワーク に よ っ て担われ, LTM はそ の成立 と衰退がゆ っ く り し て い る と こ ろ か ら, 神経系の構造的ネ ッ ト ワー ク に よ る ので あ る と い う 仮説 を 提唱 し た。

こ の仮説 を検証す るために数多 く の実験がな さ れ, STM が神経系の機能的ネ ッ ト ワーク に よ る と い う 仮説 は, 神経系の正常 な機能 を乱す作因, た と えば electroconvulsive shock (ECS) に よ っ て情報 の再生が生 じ ず, し か も そ の効果が逆 向的 に波及す る と い う報告 が動物 実験等 に よ っ て報告 さ れて きた ( ex. Duncan, 1949) 。 一方, LTM が構造的ネ ッ ト ワーク に 依存 し て い る と い う仮説を検証す るた めには, さ ら に次の よ う な考 えが発展 さ せ ら れた。 生 体が情報 を 受 け と り, それが神経系の新 し いネ ッ ト ワーク と し て成立す るた めには, 当該の 神経細胞にお いて特異的な蛋 白質が活発 に合成 さ れ, そ の蛋 白質 に よ っ て突起が生長 し て新 た な シナ プ ス結合が形成 さ れ, そ の こ と に よ っ て情報 のかな り後で の利用が可能 と な と な る。

し た がっ て, この仮説が正 し い とすれだ, 蛋 白質合成を 阻害すれば, 新 し い情報の長期 にわ た る維持を 担 うべ き ネ ッ ト ワーク は構造化 さ れない こ と に な り, LTM は生 じ な い こ と にな る。 そ こで種 々の蛋 白質合成阻害剤が こ の仮説を検証す るために, 学習事態 に直面 し て い る

動物 に投与 さ れて きた。 づ

Cohen & Barondes ( 1968) は, マ ウス を被験体 と し て, 水を 報酬 とす る T 迷路 に よ る位 置弁別課題 を 用い, 3 連続正反応 と い う 規準達成 に要す る試行数 を 測定 し た。 訓練 の 30 分前 に, 実験群 は CXM 5mg を, 統制群 は生理的食塩水 ( sal) を それぞれ皮下 に投与 さ れ, 訓練 の後 3 時間, 6 時間, 7 日のいずれかに把持 を テ ス ト さ れた。 CXM の こ の投与量 は, マ ウス の皮下に投与 さ れ る と脳 内蛋 白質合成を少 く と も約 1時間は 80 % 以上抑制 し, 2 時間後 には 50 % ま で 回復 し て く る こ と が同時 に報告 さ れて い る。

結果を ま と め る と, 訓練時の規準達成 に要 し た試行数 は両群で差がな く ( sal : 9.3, CXM : 9.1) , また, 3 時間後テ ス ト で は実験群の把持は正常で あ っ た。 し か し, 6 時間後 7 日後 テ ス

ト で は, ま っ た く 把持がみ ら れ な か っ た。

こ の結果 を 考 えてみ る と, まず訓練時 に両群で差がな か っ た と い う こ と は, 必ず し も実験 群の学習が成立 し て いた と い う こ と を意味 はし ない。 事実両群の 9. 3, 9. 1 と い う規準達成試 行数 はラ ン ダ ムと かお り ない値で あ り, 両群 と も学習を示す成績 と はいい に く い。 また, 訓 練時の活動性 について も報告 さ れてお らず, も し か し た ら実験群が学習を行 な っ て いなかっ たかも しれ ない。 また, 3 時間後のテ ス ト で, 実験群が正常把持を示 し た と さ れて い るが, CXM 投与後の こ の時期 には, マ ウスは下痢 に よ り極度の脱水状態 にあ り, テ ス ト時 に水を動 機づ け と し た学習を きわめて速やかに習得 し た と も考 え られ る。 さ ら に, 6 時間後, 7 日後 のテ ス ト で はま っ た く 把持を示 さ なか っ た こ と は, こ の時期 には蛋 白質合成 はほぼ正常近 く に回復 し て お り, 訓練時 と テ ス ト時で の被験体 の内的状態が異 な る こ と にな る。 し た が っ て, こ の結果 は, dissociation に よ る ので はない か と も考 え られ る。 こ の よ う に考 えて く る と, 上 記の実験 を CXM の記憶固定阻害実験で あ る とす る には, さ ら に種 々の統制実験 を 行 な う必 要があ る。

それで は, テ ス ト時 の成績が悪 く な る原 因に は, どの よ う な可能性が考 え られ る のか。 そ

゛健忘作因。 は何を妨害 し たか ? 3

の要因を 挙 げてみ よ う。

1. LT M が形 成 さ れ な い場合 ( 記憶 が固定 さ れな い場合) 2. LT M が維持 さ れ な い場合

3 . ST M が形 成 さ れ な い場合 4. STM が維持 さ れ な い場合

5. 訓練時 の動 因状態が異常で あ る場合 6. テ ス ト時の動因状態が異常で あ る場合

7. 訓練時の活動性が異常で あ る場合 ▽

8. テ ス ト時 の活動性が異常で あ る場合 9. 訓練時の感覚系が異常で あ る場合 10. テ ス ト時の感覚系が異常で あ る場合

11. 記憶が被験体の内的状態 に依存 し て い る場合

こ の 11 の要 因の う ち どれか 1 つ に で も CXM が作用す れ ば, 学習の把持 の成績 は悪 く な る 可能性があ り, 前述の仮説 を 検証す る た め に は, CXM は上記 の要 因の う ち 1 だ けの効果 し か 持だ ない, あ るい は他の要因 と 区別 し て 1 を 明白に抑制す る こ と を立証 し な ければな ら ない。

こ の観点 に し た がっ て, CXM を 用い て な さ れて きた研究を 再評価 し てみた い。

II . CXM を投与 し て, 記銘 はで き る の か ?

記憶 の固定に及ぼす CXM の効果を検討す るた め には, ま す |青報 の記銘がな さ れね ばな ら ない。 も し CXM が記憶系以外の行動規定因に影響す る とす れば, 記銘が悪影響を う け る場 合があ る。 I で 述べ ら れた要 因の う ち 5 ・ 7 ・ 9 が CXM に よ っ て影響 を 受 けた場合 に は, 動因の状態や運動系 ・ 感覚系が異常 と な り, 適切 な情報 を 入手 し た り, それを利用 し た り, また そ の効果を 判定 し た りす る こ と がで き ない可能性があ る。 こ う な る。と, CXM は生体 の情 報処理 を混乱 さ せ る こ と で, 記銘 を 生 じ さ せ ない こ と に も な る。 また, 3 ・ 4 が影響を 受け れば, CXM は記銘そ の も のに作用す る こ と にな り, 情報 の保持が不可能 にな る。 そ こ で, CXM が記銘 を妨害す る ほ どには 5 ・ 7 ・ 9 の要因には影響せず, また STM の形成, 維持に

も 関係 し ない と す れば, 被験体 は, CXM を 投与 さ れて も 直前 に行 な っ た 行動 の情報 を利用す る こ と が可能 な はずで あ り, し た が っ て訓練中や直後 のテ ス ト におい て成績 の上昇が, CXM 無投与群 と 同 じ 程度 には生ず る はずで あ る。

Quartermain & M cEwen ( 1970) は C57BI/6J 系 マ ヴス を被験体 と し て 1試行 の step- through型 passiveavoidance課題 ( PA) を 訓練 し , 上記 の こ と を 検討 し た 。 被験 体 は訓練

の 30 分前 に CXM 3 mg を 皮下 に投与 さ れ, 訓練後 1分, 5 分, 6 時間, 24 時間, 48 時間の ど こ かで テ ス ト さ れた。 こ のテ ス ト の中で, CXM を投与 さ れ た被験体 は, 1分, 5 分, 6時 間のテ ス トで sal を投与 さ れた被験体 と かお り ない成績を示 し, 把持 は妨害 さ れ る こ と はな かっ た。 また, Quinton( 1971) は, 同様 の実験を行い, 訓練後 3 時間まで は把持が阻害 さ れ る こ と はないが, 5 時間以後か ら 72 時間後 ( テ ス ト さ れた最長時間) まで は把持が生 じ なか っ た と報告 し て い る。

と こ ろ が , Randt et al. ( 1971) は , Quartermain & M cE wen ( 1970) と ほ ぼ 同 じ や り 方 で CXM の作用を検討 し た と こ ろ, 訓練 1分後, 5 分後ですで に sal を投与 さ れた群 と の間に 差がみ られ る こ と を報告 し て い る。 さ ら に別の課題を 用いた Squire等( Squire& Barondes, 1972, 1973 : Squireet al・, 1973) に よ っ て 興 味 あ る 結 果 が もた さ れ て い る 。彼 等 は Balb/ cX C3H の F1 を被験体 と し , 多試行 ( 69試行) の弁別回避訓練 を 行 っ て訓練中の成績の推移 を検討 し

だ 。 CX M 120 mg/kg を 訓 練 の 10 分 ま た は 30 分 前 に 皮 下 に 投 与 さ れ た 被 験 体 は , 訓 練 の 初 め の 1/3 ( 23試行) まで の成績で は, sal を投与 さ れた被験体 と かお りなかったが, それ以後の 成績 に違い が表われ始め, 訓練 の終了時 にはその両者 に明瞭 な差がみ られた と報告 し て い る。

また ラ ッ ト で は, Schmaltz& Delerm ( 1974) は, Y 迷路を 用いた多試行の弁別回避訓練で, CX M 2 . 5 mg/kg を 訓 練 30 分 前 に 投 与 す る と , 2 時 間 後 の テ ス ト で CX M を 投 与 さ れ た 被 験 体 は sal を 投与 さ れた被験体 よ り も成績が落 ち る こ と を 報告 し て い る。 こ の どち ら の場合 に も, こ の章 の初めに述べ られた条件を 満た し て い な い こ と にな る。 つ ま り, 前 に行われた行 動の情報の利用が, CXM を投与 さ れ る と悪 く な り, 訓練中の記銘が相対的に低下す る こ と を 示 し て い る。 そ し て こ の 2 つ のグループは, 課題 を 多試行で訓練す る と い う 点で前二者 と異 な っ て お り, 多試行訓練 を 行 う こ と に よ っ て, CXM によ る相対的 な記銘 の低下の可能性が明 らか と な っ た と い え る。 また, こ の こ と は前二者で用い られた弁別を必要 と し ない 1試行訓 練の PA 課題 が, こ の種 の実験 に対 し て必ず し も適切で あ る と い えない可能性を も示 し てい

る 。

CXM を 用 いて の実験 において用い られて きた投与方法 は, 皮下投与 を主 とす る末梢投与 で あ っ た。 こ の投与方法 は, ラ ッ トや マ ウス を被験体 と し て用いた場合, CXM を脳 内に投与 す る と かな り の動物が死亡 し て し まい, 有効な脳 内蛋 白質合成の抑制が得 られない こ と か ら 開発 さ れた。 し か し, 末梢投与方法 に よ っ て脳 内蛋 白質合成 を 80 % 以上抑制す る に は, 120˜ 150 mg/kg と い う 大 量 投 与 を せ ね ば な ら な い 。 こ れ に よ る と た し か に 脳 内 蛋 白 質 合 成 は, 投与後 2 時間まで は 80 % 以上抑制 さ れ る こ と にな り, こ の間に訓練がな さ れれば, 脳内 蛋白質合成 はあま り利用で きない こ と にな る。 ただ し, 2 時間以後の時間経過 に伴 な う 回復 過程 に, 動物種 ・ 系 ・ 研究者 に よ っ て必ず し も一致 し て い ない。 また, 末梢器官 におい て も 蛋 白質合成が強度 に抑制 さ れ, 正常 な行動が阻害 さ れ る と考 え られ る。

Segal et al. ( 1971) は, マ ウ ス に CχM 120 mg/kg を 皮 下 に 投 与 し , オ ー プ ン フ ィ ー ル ド において活動性を測定 し た と こ ろ, 投与直後か ら 45 分 まで は活動性が促進 さ れ, 1 時間以後 か ら 24 時間ま で活動性が抑制 さ れ る こ と を示 し た。 こ れ ら の事実は, Squireetal. ( 1970) Squire & Barondes ( 1973) に よ っ て も, 別 の系 のマ ウス で確 かめ られて い る。 ま た CXM

の大量投与 に伴 な う 副作用 と し て の病気誘発性について も, Nakajima( 1974) は 150 mg/kg を マ ウスの皮下 に投与 し て, 1. 5 時間後 に体毛起立, 2 時間後 に水様便, 体重増加率の低下は 数 日間にわた っ た と報告 し てお り, Barondes & Cohen ( 1968) は 3 時間後 には下痢状態に あ る と報告 し て い る。 さ ら に, Nakajima ( 1975) は Swiss系マ ウスの皮下に CXM 150mg/

kg を投与 し た 時の脳 と 副腎の蛋 白質合成を 測定 し た と ごろ, そ の双方 におい て強度の合成抑 制が生 じ て いた。 副腎は, ス ト レ スの多い環境 に生体が対応す る時, エ ピネ フ リ ン を分泌す る こ と に よ っ て こ の対応 を支持 し て い る と考 え られて お り, 副腎の正常な機能が, ス斗 レス 場面 に適切 に対応す るた め に必要 で あ る と 考 え ら れ て い る と こ ろ か ら, CXM の末梢 投与 に よ っ て副腎があ る程度の異常 な機能状態 にあ る場合 には, 試行の開始時に被験体 がス ト レ ス 場面におかれ る こ と にな る PA 課題で は, 被験体のその場面か ら逃げたい と い う動因状態が 影響を受 けて成績が変わ る と い う 可能性を否定で き ない。

さ ら に, Gartside( 1971) は CXM が脳 内蛋 白質合成を 30 % 以下 に し か抑制 し て い な く て も皮質の活性 は抑制 さ れ る と い う事実を報告 し てお り, Luttgesetal. ( 1972) も CXM の皮 下投与 に よ っ て脳 内神経細胞 は ECS と 同様 の影響を 受 け る と報告 し て い る。

こ の よ う に述べ られて きた CXM の活動性, 皮質活性への影響や病気誘発性, ECS 様効果 は, す ぐに CXM が I で述べた 3 ・ 4 ・ 5 ・ 7 ・ 9 の要 因 と結 びつ く と はい えない。 こ の よ

゛健忘作因、、 は何を妨害 し た か ? 5

う な効果 が あっ て も、 3 ・ 4 ・ 5 ・ 7 ・ 9 が影響を 受けな い程度で あれば問題 に な ら ない こ と に な り、 この点を さ ら に検討 し てい かな ければな ら ない で あろ う。

m. CXM を投与 し て, 既存 の情報 の利用 は可能 か ?

11で取 り上げ られた要因に CXM が影響 し な い と し て も, I で述べ られた 6 ・ 8 ・ 10 ・ 11 の要因が CXM に よ っ て影響を受 け る とす れば, 情報 自体 は保持 さ れて いた と し で も行動 と し て は発現 し に く く な り, テ ス ト の成績 は低下す る。 また, CXM が LTM の維持を妨害す る と す れば, LTM の形成が生 じ た と し て も それが維持 さ れ る こ と はな い。 し た がっ て, 新 し い 情報 を後 にテ ス トす る場合 に, た と え CXM に よ る成績低下が生 じ た と し て も, そ の結果に LTM の形 成阻害に よ る と はい えない こ と にな る。 そ こ で, CXM が種 々の学習事態で ひ きお こす健忘 現 象が LTM の形成への抑制 的作用 に よ る た め と す る に は, 既成 の記憶 の想起 に対 し て 何 ら 作用 し ない こ と を示 さ な けれ ばな ら な い。

Quartermain& McEwen ( 1970) は, C57BI/6J 系マ ウス に 1試行訓練 の PA 課題 を経験 さ せ, 6 時間後か 24 時間後 にその把持を テ ス ト し た。 どち ら のテ ス ト で も, そ の 30 分前に CX M 3 mg か sa1が 投 与 さ れ た 。 そ の 結 果 , CX M を 投 与 さ れ た 被 験 体 は, sal 投 与 被 験 体 と 変わ りな く , 把持を阻害 さ れ る こ と はなか っ た。 また, Andry & Luttges ( 1972) も雑種マ

ウス に 1試行の PA 課題を訓練 し , 24 時間後 にテ ス ト し た。テ ス ト の 60 分前 に腹腔 内に投与 さ れ た CX M 160 mg/kg が, や は り 把 持 を 阻 害 し な か っ た こ と を 報 告 し て い る 。

PA 課 題 で示 さ れた こ の よ う な 結 果 は, 他 の学 習課題 で も 示 さ れ て い る。 Squire et al.

( 1973) はF1( Balb/cxC3H) マ ウスに弁別回避課題 を69試行訓練 し, 24時 間 後 に 訓練 と 同 じ方法で 行われた テ ス ト の 210 分前か 30 分前に CXM 120mg/kg か sa1を投与 し た。 こ の事 態 に おい て もや は り, テ ス ト の成績 を 損 う こ と はなか っ た。 また, Nagelberg & Nagy( 1977) も 13 日齢 の幼若マ ウスを被験体 と し て T 迷路 に よ る多試行の弁別逃避訓練 を 行い, 24 時間 後 に テ ス ト を し た。 こ の時, CXM 10 mg/kg か sal が訓練 と テ ス ト のそれぞれ 15 分前 に投与

さ れたが, テ ス ト の成績 に影響 し た のは, 訓練前投与 さ れた CXM のみで あ っ た。

PA 課題 ばか り で な く , 多試行訓練 の弁別回避課題 にお い て も テ ス ト 直前 に投与 さ れた CX M が, テ ス ト成績を低下 さ せなか っ た こ と は, テ ス ト時の蛋 白質合成が抑制 さ れて いて も, あ る い は, CXM が生体 に薬理作用を及 ぼし てい る時で も, 学習行動 は影響を 受 けない こ と を 示 し て お り, し た が っ て, I で述べ られた 5˜ 10 まで の要因は, CXM に よ る影響を受 け に く い ので はな いか と考 え られ る。

ほ と ん どの報告が上記の結果を示す なかで, 1つ の報告が, それ と異 な る結果を報告 した。

Quinton( 1974) は, C57BI/6J系マ ウスを用い, 2 か 3試行の訓練か ら な る PA 課題を行い, 24 時間後 に把持を テ ス ト し た。 CXM 4 mg はテ ス ト の 1% 時間前か 5 % 時間前 に皮下 に投 与 さ れた 。 その結果, 前者で は CXM はテ ス ト 成績 を低下 さ せ る こ と はなか っ た が, 後者で はテ ス ト 時の行動を著 る し く 阻害 し た。CXM 4 mg を皮下 に投与 さ れ る と, 脳 内蛋 白質合成 の 80 % 以上の抑制は 2 時間位 し か持続 さ れない こ と か ら, 投与後 5 % 時間で のテ ス トの成績 低下 現象 は, 蛋 白質合成抑制に よ る と は考 えに く いため, CXM に よ っ て抑制 さ れた蛋 白質合

成が回復 してからもひきつづき現われて く る CXM の副作用である活動性等への効果が学習

と ころ で, LTM の維持 には, 蛋 白質合成が必要 と さ れ るので あろ う か。 Quinton( 1978) は, Quartermain& McEwen ( 1970) と 同種の被験体 ・課題を用い, 訓練 1時間後 に投与 さ れ た CX M 4 mg は, 72 時 間後 に 行 わ れ た テ ス ト を 妨 害 し な い と 報 告 し て い る 。 ま た , Swiss

系マ ウスを用 いて, PA 課題を訓練 した Nakajima( 1975) は, 訓練の 3 時間後 に投与 さ れた CXM は, 7 日後のテ ス ト を妨害 し ない こ と を示 し てい る。 同様の報告は, CFI 系マ ウスを用 い て , Geller et al. ( 1969) に よ っ て も 示 さ れ て い る 。 さ ら に PA 課 題 以 外 の 課 題 で も , 訓 練 翌 日に CX M 1. 25 μg を 脳 内 に 局 所 的 に 投 与 し , 訓 練 1 週 間 後 に テ ス ト し た Flood et al。

( 1980) に よ っ て, T 型迷路 に よ る多試行 の位置弁別回避訓練 において も , テ ス ト にお ける 把持成績のm害がみ られない と報告 され て いる。

上記のいず れの実験において もレ LTM が維持 さ れてい るあ る時間に蛋 白質合成が抑制 さ れたが, それで も LTM の維持 は阻害 さ れ る こ と が ない こ と を示 し て お り, LTM の維持 には 蛋 白質合成 は必要 と さ れない よう で あ る。 しか し なが ら, 末梢投与 さ れた CXM の脳 内蛋 白 質合成の抑制 効果 は, せいぜい 2 時間位 で あ り, こ の抑制期間が短いがゆ え に, 影響 し なか

っ た と も 考 え られ る。

こ こ で述べ られた大部分の報告が, CX M は I で述べ られた 2 ・ 5 ・ 6 ・ 7 ・ 8 ・ 9 ・ 10へ の効果 を も た な い と い う 結果 を 示 し た こ と は, CX M が 5 ・ 6 ・ 7 ・ 8 ・ 9 ・ 10 に は, 学習 行動 に影響す る ほ どに は作用 し な い と い う 可能性 を 示 し た と い え よ う が, い く つ かの疑問が 残 るた め, 前 述 の ご と く さ ら に検討 さ れ る必要 があ る。 また, こ の分野 にお け る実験 で, Nagelberg & Nagy ( 1977) 以外 に, 訓練 前 と テ ス ト前 の双方 に CXM を 投与 し て把持のテ

ス トを 行 う と い う実験計画 は組 まれなか っ た。 こ れ は, 学習行動の発現が CXM 作用状態に 依存 し て い る と仮定すれば, CXM を投与 さ れてか ら訓練 さ れた被験体 は, CXM の作用か ら 回復 し て い る と考 え られ る テ ス ト時 には, テ ス ト前 に CXM を投与 し ない限 り学習行動が発 現 し な い こ と に な り, 結果的 には, 把持 が なか っ た と評価 さ れ る。 こ の よ う な現象 を検討す る計画がなか っ た こ と も , 現在 まで の CXM の健忘作用につ いて の評価を あい まい に し てい

る 。

IV. CXM を投 与 し て, 新 し い情報のずつ と後 で の利用が可能 か ?

II と III で述べ られた各種 の実験で , I で 列挙 さ れた 2 ˜ 11への作用を CXM は持た な い と い う こ と にはな ら なか っ た。 し た が っ て, こ こ で述べ られ る各種 の実験 にお い て, CXM が新 し く 習得 さ れた情報 をず っ と後 に想起す る のを妨害 し た と し て も, 必ず し も それが LTM の 形成に対す る 阻害を表わ し てい る と はい え ない。 し か し なが ら, これは, CXM には LTM の 形成を 阻害す る作用がない と い う こ と を 意 味 し は し な い。 LTM の形成以外へ の作用がない と い う こ と は現在の と こ ろ 断定で き ない と い う こ と で あ る。 そ こ で本章で は, CXM が LTM の形成を 阻害す る作用を 有す る可能性があ るか ど う かを検討す る こ と にな る。 も し CXM が LT M の形成 を 阻害す る作用を有す る とす れば, 少 く と も新 し く 習得 さ れた情報が, ず っ と後 に は想起 さ れ な い こ と に な る はず で あ る。

訓練前後 に CXM を投与 し て, 後 にそ の把持 を テ ス トす る研究は数多 く 報告 さ れて きてい る。 訓練後 24 時間以内にテ ス ト さ れた実験 を みてみ る と, Quinton ( 1971, 1974) や Flood

et al. ( 19 72, 19 73) は , P A 課 題 を 用 い , C 5 7 B I / 6J 系 マ ウ ス に 訓 練 の 45 分 前 か 3 0 分 前 に C X M

( 前者 で 4 mg : 後者 で 3 mg か 2. 3mg) を 投与 し , 訓練 の 24 時間以内 に テ ス ト し た と こ ろ, 5 時間後 か ら忘却が出現 し始め, 24 時 間で全て の実験 において健忘状態がみ られた。 ま た, 雑種 マ ウス を 用 い た Andry & Luttges ( 1972) や Swiss系 マ ウス を 用 い た Gold &

Stemberg ( 1978) ・は, PA 課題の 1試行訓練の 30 前か訓練直後 にそれぞれ CXM 160mg/kg を腹腔 内に投与 し て 24 時間以内にテ ス ト し た と こ ろ, 1. 5 時間か ら忘却が出現 し, 24 時間ま でそ の状態が持続す る こ と を示 し た。

゛健忘作匹 , は何を妨害 し たか ? 7

別の課題で も 同様に, 訓練後 24 時間 まで のテ ス トで忘却 を示す多 く の研究が報告 さ れてい

る 。 Quarterm ain & B otw inick ( 1975) は , T 迷 路 を 用 い た 逆 転 学 習 を C57BI/ 6J 系 マ ウ ス

で訓練 し た。 第 1訓練の 30 分前 に CXM 120mg/kg を皮下 に投与 さ れた被験体は, 翌 日のテ ス ト で有意 な成績の低下を示 し た。 また Cohen & Barondes ( 1968) は, T 迷路 を 用い て水 を強化体 とす る位置弁別学習訓練 を Swiss系 マ ウス を被験体 と し て行 っ た。 訓練 の 30 分前 に CX M 5 mg を 投 与 さ れ た 被 験 体 は , 6 時 間後 の テ ス ト で や は り 有 意 な 成 績 の 低 下 を 示 し た。 また, F1( Balb/CxC3H) を用い て多試行の弁別回避訓練を行 っ た Squire& Barondes

( 1972, 1973) は, 訓練 30 前 に CXM 120mg/kg を 皮下へか 100μg を 側頭葉 の脳 内へ投与 し た と こ ろ , 24 時間後のテ ス ト でやは り把持成績の低下を示 し た。

ラ ッ ト を 被験体 と し た 実験 につ い て も 同様 の結果 が得 ら れて い る。 SD ラ ッ ト を 用 い て Schmaltz & Delerm ( 1974) は, Y 迷路に よ る弁別回避訓練 を行 っ た。 CXM 2. 5mg/kg を 訓練 30 分前 に投与 さ れた被験体 は, 24 時間後のテ ス ト で有意 な成績の低下を示 し た。 また, W istar 系 ラ ッ ト を 用いた Ott& M atthies( 1973) は, 0 ne-W ay 回避訓練 を 行 い, 訓練 の 30 分前 に脳室 内に投与 さ れた CXM 150μg はテ ス ト の成績を 下げ る こ と はなかっ た が, 同時 に 用い られた, 学習形成を促進す る と考 え られて い る UM P の こ の効果 に対 し て砧抗的 に働 く

こ と を 示 し て い る 。 さ ら に , Bennett et al. ( 1972) は, step-down 型 の PA 課 題 で 1 試 行 の 訓練 を ラ ッ ト に行い, CXM 0. 25 mg を 訓練前後 に投与す る と 後 の把持 テ ス ト の成績 が損 な わ れ る こ と を 示 し た。

しかしながら, 大部分の報告では, 被験体にマウスを用いているが, 上述の効果が必ずし も マ ウス の系に よ っ て一貫 し て い る と は限 ら ない。 系統 に よ る CXM の効果の違 いを 検討 し た R andt et al. ( 1971) は, C57BI/6J と D BA の両 系 の マ ウ ス に 1 試 行 の PA 課 題 を 訓 練 し た。訓練 の 30分前 に CXM 3mg を皮下 に投与 し て, 72 時間 まで の種 々の時間 にテ ス ト し た と こ ろ, C57BI/6J は CXM を投与 さ れ る と どのテ ス ト時間で も把持成績 は低か った が, 訓練直 後 の 5 分 まで は, sal を投与 さ れた被験体 も成績 が悪い こ と を示 し た。一方, DBA は, CXM , sa1の どち らを投与 されて も 5 分 まで の把持 はよ く 維持 さ れて い るが, 1時間以後か ら はど

ち ら も ま っ た く 把持 を 示 さ な く な る と 報 告 し た。 ま た, C57BI/6J と Swiss系 を 比較 し た Rainbow et al. ( 1979) は, 1 試 行 の PA 課 題 の 訓 練 を こ の 両 系 に 行 い , そ の 30 分 前 に 皮 下 に投与 さ れ る CXM 120 mg/kg の効果 を 検討 し た と こ ろ , 前者 は 24 時間後 のテ ス ト で有意 な 把持成績 の低下 を示 し た が, Swiss系 はま っ た く 把持が損 なわれ る こ と はなか っ た。 さ ら に, T 型 の水迷路 に よ っ て多試行訓練 を 行 っ た van Abeelen et al. ( 1973) は, C57BI/6J と BA は CX M 100 mg/ kg の 訓 練 前 投 与 に よ っ て 24 時 間 後 の テ ス ト で 忘 却 を 示 す が , D BA は ま っ た く 忘却 を示 さ ない と報告 し て い る。 これ ら の こ と は, 動物 の遺伝的背景 に よ っ て学習 ・ 記 憶過程やそ の他の生体要因に及 ぼす CXM の効果が異な る こ と を示 し て お り, 実験 に用い ら れ る被験体 には十分な配慮がな さ れね ばな ら ない こ と を示 し て い る。

次 に, 訓練の結果が, 24 時間以上た っ てか ら テ ス ト さ れた実験を検討 し てみ よ う。 こ の訓 練数 日後のテス ト は, CXM を用いた記憶研究が解決せねばな ら ない大 き な問題 を提供 し て

い る 。 Quarterm ain & M cE w en( 1970) は , CX M 3 m g 投 与 の 30 分 後 に PA 課 題 で C57BI/

6J を 訓練 し, 種 々の時間にテ ス ト し た と こ ろ, 6 時間後 には示 さ れた学習把持が 24 時間後の テ ス ト で は示 さ れな く な り, さ ら に 48 時間後 のテ ス ト で は再 び現われ る と い う結果を報告 し てい る。 こ の, CXM が 24 時間前後 に一度は成績の低下を ひきお こすが, その後再 び把持成 績が回復 し て く る と い う現象 は, 数多 く 報告 さ れて い る ( マ ウスで は, Quartermain et al., 1972 : Quartermain & Botwinick, 1975 : Quinton, 1974 : Rainbow et al., 1979 : Squire&

Barondes, 1972 : van A beelen et al. , 1973, ラ ッ ト で は, Schmaltz & Delerm , 1974) 。 Quartermain etal. ( 1970, 1972) は, C57BI/6J 系 マ ウスを被験体 と し て PA 課題 を 1試行 訓練 し , 訓練 の 30 分前 に CXM 3 mg を 投与 し て 24 時間後 のテ ス ト で 成績 の低下 を 誘導 し て も, 48 時間, 72 時間後 のテ ス ト で は自発的に記憶が回復 し て く る が, 訓練事態 で用い られ た と 同 じ 強 さ の電撃のみを別の事態 で被験体 に与 えれば, さ ら に も っ と 効果的 に回復がひ き お こ さ れ る と報告 し てい る。 と こ ろ が一方で, 投与・訓練の 72 時間以後 に行われた テ ス トで も成績が回復す る こ と はない と い う報告 も数多 く あ る ( Andry & Luttges, 1972, 1973 : Cohen & Barondes, 1968 : Flood et al. にL980 : Geller et al., 1969, 1970, 1971 : Quinton, 1971 : R andt et al., 1971 : Segal et al. , 1971 : Stamm & Schlesinger, 1980 : van A beelen et al. , 1973 : い ず れ も マ ウ ス が 被 験 体 ) 。 記 憶 の 回 復 が お き た り お き な か っ た り す る こ の 違 い は, 何 に よ っ て も た ら さ れ る ので あ ろ う か。 学習課題 は, どち ら の場合 に も種 々の も のが用 い られて お り, 両者 に違 い はみ られない。 し か し , どち ら の場合 に も大部分の研究で被験体 にマ ウス を用 い て い るが, 記憶が回復 し て く る と い う報告を し て い る研究 グルー プで用い ら れてい る被験体 は, ほ と ん どが C57BI/6J で あ る。Quartermain等の一連 の実験 において, 忘 却 した と思われていた記憶の回復を 生 じ さ せ る こ と が, C57BI/6J を も っ ぱ ら用いて な さ れて い る こ と は, こ の現象が こ の系 に特異的 な こ と で あ る と い う 可能性 を 暗示 し て い る よ う に思 わ れ る 。 LT M の形 成 が 活 発 な 蛋 白質 合 成 を 必 要 と し , そ れ を 抑 制 さ れ る こ と に よ っ て LT M が形成 さ れな い と すれ ば, 一度忘却 し た記憶 は, こ の条件下で は回復 し て こ な い はずで あ る。

し たが っ て, 回復 し て き た と い う こ と は, 忘却 し て いなか っ た ので はな いか と考 え るのが普 通で あ り, 把持 テ ス ト の成績が悪か っ た のは, 学習行動の発現に影響す る他 の要因が行動を 抑制 し て し ま っ た ので はないか と考 え られ る。 こ の記憶 の回復 の問題 は, CXM がはた し て LT M の形成 を抑制す る のか と い う仮説を 検証す る には重大 な 問題 で あ り, さ ら に精細 な解 明が必要 と さ れ る。

この章 にお いて も, 被験体の系統 の違 い に よ っ て CXM の把持への効果が異 な る こ と, 忘 却 した と 思われて いた記憶 が回復 し て く る こ と 等 の点が未だ解決 さ れて い な いた め, CXM が新 し い情報 の後で の利用を不可能 にす る と い う こ と は必ず し も支持 さ れなかっ た。 こ の点 につ い て も さ ら に検討 さ れて い く 必要 があ ろ う。

V 結 論

I において, 学習成績を低下 さ せ る要因を列挙 し, II 以後において, そ の要因が これまで な さ れて きた 研究 にお い て十分統制 さ れて いた か につ い て検討 し て きた。 II ・ III ・ IVの議論 の結果 は, 現在 の と こ ろ CXM が記憶の固定過程 のみを選択的に阻害す る と はいい きれ ない よ う で あ る。 こ の原因に は 3 つ の こ と が考 え られ る。 第一 に, CXM は末梢 に投与 さ れな けれ ば, 被験体を 死 なす こ と な く 有効な脳 内蛋 白質合成の抑制 を ひ きお こせ ない と い う こ と で あ ろ う。 脳 内蛋 白質合成 を 80 % 以上抑制す るた め に必要 な CXM の投与量が, 脳実質へ投与 さ れる場合 よ り も はるかに大容量を必要 とす る こ と にな る。 これが, 末梢 の感覚系 ・ 運動系 ・ 内分泌系 に影響す る こ と は十分 に考 え られ る こ と で あ り, ひいて は, 学習行動 に も影響を与 え る こ と が懸念 さ れ る。 第二 に, 第一の要 因 と も 関係す るが, 使用 さ れて きた被験体 にかた よ りがあ る と い う こ と で あ る。 ほと ん どの実験 がマ ウスで な さ れ, し か も, 遺伝的に きわめ て特殊 で あ る純系 マ ウスで な さ れて きた。 こ れ はIVにお い て も指適 さ れた と こ ろ で あ るが, CXM に対す る耐性や作用の受けかた が, 系 ご と に異 な る こ と が十分 に推測で き る。 CXM に

よ っ て受 けて い る影響が, 被験体の系が変わ るた びに変わ る とすれば, 同 じ課題 ・ 手続 きを

゛健忘作因。 は何を 妨害 し た か ? 9

用いた と し て も, そ の間で議論で き な い こ と も あ り う る。 第三 には, 学習課題 も 問題 と し て 上 げ ら れ よ う。 II で述べ ら れた よ う に, CXM が末梢投与 さ れ る と 副腎の蛋 白質合成が強度 に 抑制 さ れ るが ( Nakajima, 1975) , 副腎のホルモ ン系 はス ト レ ス場面 に対 し た 生体 において 活発 に働 く と考 え られ, それ に基づい た動因水準 も影響 を受 け る も の と 思われ る。 と 同時に,

II で述べ られた ご と く , CXM が習得後の短期で の情報 の利用 に影響す るか否かを調べ るに は, も っ と も頻繁に用い られて い る 1試行訓練 の PA 課題 は不適切で あ る と い え る。

以上の諸点があ ま り吟味 さ れない ま ま実験が遂行 さ れて きた こ と が, CXM の記憶固定へ の阻害作用のメ カ ニズムを解明す るにあだ っ ての混乱を ひ きお こ し ていた。今後, CXM の健 忘誘導 メ カ ニズ ムを解明 し て い く には, こ こで述べ られた要因を 整理 し , それ の統制が十分 配慮 さ れた実験計画 に よ っ て, 研究が進め られて行 く 必要 があ ろ う。 :

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