小児循環器病とメタボリックシンドローム：これからの展望

(1)

Review

小児循環器病とメタボリックシンドローム：これからの展望

−Developmental Origins of Health and Disease−

岡田　知雄

日本大学医学部小児科

Developmental Origins of Metabolic Syndrome: Characteristics early in life

Tomoo Okada

Department of Pediatrics and Child Heath, Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan

Metabolic syndrome (MetS) has been a worldwide epidemic and its occurrence is believed to be a consequence of obesity.

In Japanese children, the prevalence of MetS has also increased. Recently, we investigated the fatty acid proﬁle of children with MetS and found that reduced docosahexaenoic acid was associated with elevated stearoyl-CoA desaturase (SCD) activity, which might affect the MetS components. We investigated the postnatal changes in metabolic and hormonal factors including adiponectin, insulin like growth factor-1, and lipoprotein lipase mass, which have close contribution to the development of MetS, and found the association between rapid postnatal increases in these factors and fat accumulation. It is suggested that postnatal nutritional programming might affect the metabolic health in adults. Taken together with these studies, fatty acid nutrition is an important factor in the prevention of MetS all through childhood, from neonates to adolescents.

要　　旨

メタボリックシンドローム（MetS）は今や世界中で流行するようになったが，これは肥満の増加とその病態がもたらす結果のためであると考えられている．わが国の小児においても

MetS

の出現率は増加してきている．われわれの研究にて，docosahexaenoic acidの低下は

stearoyl-CoA desaturase

（SCD）の活性を亢進させ，MetSの構成に影響することが推測された．また，新生児におけるアディポネクチン，insulin like growth factor-1, lipoprotein lipase

mass

を含む代謝因子やホルモンは，Light for Dates児のキャッチアップも含め，急速な体脂肪蓄積に，密接に関連することを見いだした．かような体脂肪に関する栄養プログラミングは，将来

MetS

へと進展し，成人期の心血管病に導く可能性が示唆された．胎児，新生児そして小児の肥満や

MetS

への対応として脂肪酸栄養が大切であることがわかった．

Key words:

Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD), metabolic syndrome, body fatness, de novo lipogenesis, stearoyl-CoA desaturase (SCD)

2011年7月20日受付 2011年8月17日受理

別刷請求先：〒173-8610 東京都板橋区大谷口上町30-1 日本大学医学部小児科岡田知雄 はじめに

小児循環器病における動脈硬化の位置づけが，川崎病の長期予後に象徴されるように，今日身近な問題として認識されるようになった^1-3）．動脈硬化は，成長期から高血圧，高脂血症，耐糖能異常などの危険因子を伴い進展することは，1970年代以降における米国の大規模研究を中心に精力的に研究が集積されてき

た^{4, 5）}．しかし，ここで注意すべきことは，成人の血

清脂質の基準値が，発達過程の小児では必ずしもあてはまらないことである．すなわち，成人にとっての危険因子は，そのすべてが成長期の小児においては，必ずしも成人と同じレベルで，悪ではないという点である．それどころか，むしろ成長には必要なものがある．

例えば，高

LDL

コレステロール血症は，成長発達時代においては，必ずしも単純に酸化ストレスとはなら

(2)

1. Barker 仮説そして DOHaD

胎児プログラミング，すなわち

Developmental Origins of Health and Disease

（DOHaD）は，生活習慣病や

MetS

の成因について，後天的な生活習慣に依存するばかりでなく，近年においては，成人病胎児起源説が知られてきた．イギリスのサザンプトン大学の

Barker

らは，20年前から，胎児発育の抑制が組織や機能に変化を生じ，成人期の心血管病や

2

型糖尿病のリスクとなる，（胎児プログラミング）説を唱えている^12-14）．これを，さらに，近年，Gluckmanと

Hanson

は，胎児期の発達期の環境の変化に適応したものであるがゆえに，出生後の各臓器や器官の発達が完了する頃の環境とそぐわないミスマッチの場合に，何らかの健康への影響が出現するという説に進展させた^15）．胎児期の栄養状態／成長が，小児期・成人期の脂質代謝・インスリン抵抗性・動脈硬化と関連している可能性が示された．

この，疫学的な研究によってもたらされた仮説は，

その後の追試や，多くの動物モデル／基礎研究によって新たな疾患概念（DOHaD）をもたらした．

2. SCD 活性と de novo lipogenesis SCDは，糖からの脂質新生系における律速段階酵素であり，パルミチン酸からパルミトレイン酸，ステアリン酸からオレイン酸への

desaturation

（飽和脂肪酸を

1

価不飽和脂肪酸に変換すること）に関与する．

Phinneyは，パルミトレイン酸は比較的半減期が短いので，組織におけるパルミトレイン酸の蓄積はそのほとんどが

de novo lipogenesis

を介した産生亢進の結果であり，パルミトレイン酸は体重増加のバイオマーカーとして用いることができるだろうと論じている^16）．さらに，Kunesovaは，女性肥満の一卵性双生児の研究によって，血清中，脂肪組織中のパルミトレイン酸が，

環境ではなく，遺伝的にコントロールされていることを報告した（higher degree Intra Pare Resemblance）^17）．

SCD

の指標として，脂肪酸の比率，パルミトレイン酸含量／パルミチン酸含量の比を用いている．

3. 体脂肪の成長と脂質代謝と DOHaD との関係 在胎

27

週未満における胎児では，lipoprotein lipase

（LPL）活性がそれ以降の胎児よりも低いことが知られている^18）．これは同未熟児では，体脂肪はほとんどないため

LPL

が産生されないこととも関連している．

ないし，プラーク形成は成人期以降の問題である．ただちにスタチンを投与するのではなく，スタチンの成長にもたらす影響も考えなければならない．また，家族性高コレステロール血症では，その診断と治療に遺伝子診断が必要である（ヘテロ接合体かホモ接合体かで治療方針は全く異なる．表現型からではその判別の困難な例が存在するのである）．母乳は総コレステロール値が高いというが，それは中枢神経の成長のために必要とされる合目的な内容なのである．ちなみに母乳では脂肪球

milk fat globule

を形成しており，かつ

milk

digestive lipase

を含有し，十分なコレステロールなど

の脂質，アポ蛋白を供給できるようになっている．人工乳ではこのような芸当はできないのである^6）．メタボリックシンドローム（MetS）は，最近では肥満の小児期から思春期にかけてしばしば認められ，超音波などの非観血的検査で動脈硬化の前駆的状態が検出されるようになった^{7, 8）}．MetSの病態の本質は，体脂肪，ことに内臓脂肪蓄積にあり，インスリン抵抗性がその大きな役割を担うことが知られている^9）．実は，

体脂肪組織の成長は，われわれ小児科医にとって大変身近な問題なのであるが，これも

developmental

medicine

として捉えねばならいところである．完成さ

れた成人とは異なる面が多々ある．その

1

つに，体脂肪が分泌する生理活性物質の意義である．アディポネクチンは，成人においては内臓脂肪と負の相関にあり，

インスリン感受性や血管内皮細胞障害の防御としての善玉的な作用が明確である．しかし小児肥満における場合には，成人のアディポネクチンよりも，体脂肪のマーカーとの相関の点ではレプチンにおけるほうが優位性は高いのである．これはおそらく成長ホルモンの分泌の盛んな成長期であることと関連するのだろう^10）．さらに，出生前における胎児期の子宮内環境におけるアディポネクチンの意義は，体脂肪よりもむしろ体軸の長軸伸張

linear growth

との関係が深いのである^11）．われわれは，一連の研究から，成人期の心血管病の起源として，胎児発育，新生児成長，小児の肥満，そして

MetS

の一連の関係が，Barker仮説さらに

Developmental Origins of Health and Disease

（DOHaD）の概念にそって，体脂肪すなわち

de novo lipogenesis

（内因性脂肪産生）の胎児起源から脂肪酸栄養を介した経過として包括されるのではないかと考えた．小児期の肥満および

MetS

と，新生児の成長発育，とくに脂質代謝，脂質栄養との結びつきを説明するキープレイヤーの

1

つとして，肝における

stearoyl CoA desaturase

（SCD）に注目して研究をしてきた．

(3)

10

3500 600

500 400 300 200 100 0 3000

2500 2000 1500 1000 500 0

15 Maternal Fetal

Gestational age（weeks）

Fetal fat mass（g）

Change in maternal fat mass（g）

20 25 30 35 40

10 15 20 25 30 35 40

Gestational age（week）

VLDL TG ［mg/dl］

40 42 38

36 34 32 30 28 26 0 5 10 15 20 25 30 35

児の肝，腎，心，肺に広く分布し，胎児肺におけるサーファクタント脂質量（リン脂質）が増加する．胎児

II

型肺胞細胞を調べると，脂肪酸組成としてパルミチン酸（これは特にサーファクタントのリン脂質のバックボーンになる）やオレイン酸が増加している．すなわち，フォスホコリン・サイチディルトランスフェラーゼ（CCT：サーファクタントの主要リン脂質である

dipalmitoylphosphatidhylcholine

の合成に必要な律速酵素である）が活性亢進された結果である^21）．VLDL濃度の上昇は，アポ

E

ノックアウトマウスにおいてみられ，CCT活性が

2

〜

3

倍に増加するし，また，母体にステロイドを投与すると，CCT活性が増加する．

哺乳類の中でヒト新生児ほど体脂肪蓄積の多いものはない．Widdowsonによれば，ネコ，ラット，ブタなどではわずかに体脂肪率は

2％弱であるのに，ヒトで

は

16％を越える

^22）．なぜこのように体脂肪が多くな

くてはならないかといえば，進化の変化がもたらした子宮内での未完成状態での出産過程なのであろう．1 つには，頭囲と脳容量の関係，すなわち出生後も

3

年は費やされる中枢神経系の成長発達のための

de novo

lipogenesis

由来の体脂肪からの供給と母乳に依存した

両者の，効率のよい脂質や脂肪酸の供給メカニズムにあると考えられる．出産直後のヒト脳乾燥重量の

5

割は脂質から構成されているのである^23）．

Fig. 3は，Soriguer Escofetらの論文から改変した図である^24）．新生児期から小児期にかけての，皮下脂肪厚の変化と，脂肪細胞中の脂肪酸組成の変化を示している．出生後の乳児期早期に，皮下脂肪が急速に蓄積する．このとき，脂肪細胞数は増加せず，脂肪細胞のサイズは数倍に肥大する（しかし，まだ正常成人の

6

割くらい）．出生時の脂肪組織の脂肪酸組成を，小児期の脂肪酸組成と比較すると，胎児期にはパルミチンしたがって，われわれは，経静脈栄養の投与の際に，

脂肪乳剤を投与する場合には，十分な配慮が必要である．

在胎週数の推移に連動して，栄養の補給を胎盤に依存する胎児の体脂肪蓄積と，母体の妊娠中の体脂肪蓄積との変化が，同期していることを示したのは，

Hytten

であった^19）（Fig. 1）．興味深いのは，母体体脂肪は在胎

30

週でピークを迎え，その後満期に向かい横ばいないし低下傾向となるが，一方胎児は，在胎

32

〜

34

週を過ぎると満期まで体脂肪蓄積が劇的に増加することである．胎児の脂肪蓄積は，母体の体脂肪に由来し，しかしトリグリセライド（TG）は直接胎盤を通過しないので，胎盤における

LPL

により分解され

NEFA

として胎児に転送されるが，その後胎児肝に取り込まれ，de novo lipogenesisにより

VLDL-TG

が合成され，血中に分泌される．Fig. 2は，われわれの成績であるが，Hyttenの成績をよく裏付けているように見える．34週以降に著明な胎児の体脂肪蓄積に対応するかのように，胎児の

de novo lipogenesis

を表す

VLDL-TG

の臍帯血濃度が，劇的に増加している様子

がうかがえる^20）．Fig. 2においてさらに興味深いのは，

肺サーファクタントの合成に関して，de novo lipogenesis が関与するのではないかという点である．黒塗りの例は新生児呼吸窮迫症候群

RDS

の症例で，その多くは

VLDL-TG

の増加する

34

週以前に発症しているのが

わかる．

実際，胎児

II

型肺胞細胞におけるサーファクタントの合成のためにはリン脂質の供給がなされる必要があるが，これは胎児自身における妊娠末期の

de novo lipogenesis

に依存する．正常ヒトの

VLDL

を¹⁴

C-トリ

パルミチンで標識し妊娠母体ラットに静注すると，胎

Fig. 1 Change in maternal and fetal body fat with gestational age during the fetal period (9weeks to

term) Fig. 2 Levels of VLDL-TG in cord blood that reveals de

novo lipogenesis in fetus

(4)

Barker s Hypothesis

Developmental origins of health and disease（DOHaD）

Postnatal catch-up growth in light-for-date（LFD）infants

Our Hypothesis;

Key player Stearoyl-CoA desaturase（SCD）

Metabolic Syndrome

Barker DJ, Martyn CN.（1992）: The maternal and fetal origins of cardiovascular disease. J Epidemiol Community Health 46, 8-11.

Barker DJ.（1992）: Fetal growth and adult disease. Br J Obstet Gynaecol 99, 275-6.

Hales CN, Barker DJ.（1992）: Type 2（non-insulin-dependent）diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 35, 595-601.

Fetuses, Neonates

Children, Adults

＝

40

Sum of four skinfold thickness（mm）

mean±SD

30

20

100

Months 84-98 47-83

24-47 12-23

8-11 5-7 2-4

（birth）

0

Birth 4 to 6Y

others Linoleic 18：2 Oleic 18：1 Stearic 18：0 Palmitoleic 16：1 100％

90％

80％

70％

60％

50％

Percentage of Fat Cell

40％

30％

20％

10％

0％

Fig. 4 Conceptual explanation of the background theories in our study

Fig. 3 Adipose tissue fatty acid and subcutaneous fat accumulation-a cross-sectional study in 96 boys (ref 24, Soriguer Escofet FJ, et al: Metabolism 1996; 45: 1395-1401)

(5)

値を

appropriate for dates

（AFD）として分類される．興味深いことには，今回の検討で，LFD児は，すでに生後

1

カ月で，体重がキャッチアップする前に皮下脂肪厚はキャッチアップしていることがわかった（寒冷暴露に有利？）．LFDのほうが新生児期の皮下脂肪蓄積が急速に進行する．おそらく，脂肪細胞がより肥大するためであろう．次に

preterm infant

（未熟児）を加えた皮下脂肪の検討を行った．AFD群と同様に

LFD

でも最終月経後年齢（postmenstrual age）

400

日頃まで急速に増加しその後なだらかに減少している．しかし，

LFD

群がより急速に増加し，ピークのポイントでは

AFD

群に追いついている．体重は同

600

日でもキャッチアップしていない．また，体重のキャッチアップを認めた症例は，AFD児よりもさらに皮下脂肪をつけている（必要以上の蓄積？皮下脂肪蓄積の調節ができない？）（Fig. 6）．これまで，このキャッチアップのメカニズムについては，高脂肪食をその原因とする^25）．胎盤の

glucosetransporter 1

の発現の関与^26），insulin like

growth factor-1，insulin like growth factor-2

受容体機能

亢進^{27, 28）}，インスリン抵抗性^{29, 30）}などの諸説がある．

われわれは，LPLmass（LPLm：

LPL

の血中蛋白量で，

酸，パルミトレイン酸の割合が高く，胎盤から転送されるアラキドン酸や

DHA

などの桁違いに多い脂肪酸の優先順位からみても，胎児期に脂肪組織に蓄積される脂肪酸は，de novo lipogenesisによって産生されたものではないかと考えられる．

そこで，前述した

DOHaD

の概念と結び合わせて，

まさに胎児期の栄養状態で影響を受けるのは，この

de novo lipogenesis

ではないかと考えられる．すなわち，

胎児期，新生児期の脂質代謝と，小児期，成人期の脂質代謝とをつなぐものは

de novo lipogenesis

ではないかと考えられるのである（Fig. 4）．

4. 新生児期から小児期にかけての，皮下脂肪厚の変化（Fig. 5, 6, 7）

われわれは，まず成熟新生児における皮下脂肪蓄積に関する検討を行った．Holteinキャリパーを用いて上腕二頭筋部，上腕三頭筋部，肩甲骨下部，腸骨上稜部の

4

か所の皮脂厚を計測し，その合計を用いて検討した．新生児における出生時体重は，10パーセンタイル値以下を

light for dates

（LFD），90パーセンタイル値以上を

heavy for dates

（HFD），10-90パーセンタイル

At Birth P＜0.01 P＜0.01

P＜0.01 P＜0.01

P＜0.01 P＜0.01 At 1 month

NS NS

LFD AFD 26 HFD

24

Sum of Skinfold thickness（mm）Body weight（g）

22 20 18 16 14 12

4200 4000 38003600 34003200 3000 2800 2600 2400 2200

36 34 32 30 2826 24 22 20 18 16

6000 5500 5000 4500 4000 3500 3000 2500 Fig. 5 Subcutaneous fat accumulation in term infants

(6)

LPL is a determinant of postnatal rapid fat accumulation.

At Birth

Sum of skinfold thickness VLDL-TG

At 1 Month

Sum of skinfold thickness VLDL-TG

0.573r

−0.692 0.614

−0.429

0.0001p

＜0.0001

＜0.0001 0.0052

At Birth At 1 month Birth Weight Z-score

LPL mass（ng/ml）

Percent increase in LPL mass

（％）

−3.0 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

−2.5 −2.0 −1.5 −1.0 −0.5 0 0.5 1.0 r=0.633, p＜0.0001

r=0.009, p=0.9508

−3.0 −2.5 −2.0 −1.5 −1.0 −0.5 0 0.5 1.0 Birth Weight Z-score

550 450 350 250 150 50

−50

r=0.633, p＜0.0001

r=0.633, p＜0.0001 r=0.009, p=0.9508

r=0.639, p＜0.0001

Fig. 7 Mechanisms of subcutaneous fat accumulation in LFD (ref 31, Yoshikawa K, et al: Eur J Clin Nutr 2010; 64: 447-453)

LFD infants

with body weight catch-up

postmenstrual age

Sum of Skinfold thickness（mm）

200 45 40 35 30 25 20 15 10

250 300 350 400 450 500 550

Sum of Skinfold thickness（mm）Body weight（g）

postmenstrual age

postmenstrual age 45

40 35 30 25 20 15 10

10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000

1000200 250 300 350 400 450 500 550 600 5200 250 300 350 400 450 500 550 600

LFDAFD

Fig. 6 Catch-up growth of subcutaneous fat in LFD infants

(7)

均年齢

12.0

±

2.6

歳の

32

名（M：F = 27：5）の肥満度

20％以上の小児である．結果を Fig. 10

に示す．

DHAは，

SCD

活性やパルミトレイン酸濃度と有意の負の相関を，また

BMI

とは負の相関の傾向を示していた^35）．

Pedersen

らは，13〜

15

歳の軽度肥満の男児

76

人に，

16

週間に渡って，魚油として

1

日

1.5g

の

n-3 PUFA

をとらせた群は，対照として植物油をとらせた群より，

MetS

のコンポーネントのうち収縮期血圧と拡張期血圧が有意に低下した．しかし，インスリン感受性や有意の体重変化はみられなかったとしている^36）．われわれが

11

〜

16

歳の肥満の小児

10

人を対象として，タラ肝油（4 g/日，12週間）の投与を行った結果では，投与前の

DHA

によって，高値群と低値群に分けて検討すると，投与前の

DHA

が低い群では投与後に

DHA

が増加し，SCDが低下した．この場合も，残念ながら肥満の改善は認められなかったが，一部の症例では

SCD

の低下が認められたことより，あらかじめ

DHA

が低く，SCDが亢進している症例を対象としたり，

投与量あるいは投与期間を長くするとより効果が得られる可能性があると思われる．今後さらに再考した実験系で確認したい．DHA投与による肥満の改善のメカニズムとしては，脂肪細胞や小腸細胞におけるβ酸

化の抑制^{37, 38）}，脂肪細胞分化の抑制^39），および

n-3

系

脂肪酸が褐色脂肪脂肪の熱産生を活発化させることなどが知られている^40）．これまでに前述したわれわれの成績からは，DHAの抗肥満作用として，われわれは

SCD

活性の抑制がその機序としてあげられると考えられるのである．今日実際に，SCD阻害剤は，新たな

MetS

治療薬として期待されていて，抗肥満効果や，

抗糖尿病効果などか確認されている．しかし，一方で，

その副作用が問題になっている．表皮からの水分喪失のための体温調節障害や寒冷耐容能が障害されたり，

SCD

の活性低下により，その代謝基質である飽和脂肪酸が増加してしまうため，かえって炎症反応を惹起し病態を悪化させる場合がある．そこで，注目されて

いるのが

n-3PUFA

である．SCD阻害剤と同時に魚油

を投与することで，この副作用が抑えられることがわかってきたのである^41）．

まとめ（Fig. 11）

胎児期に低栄養状態になると，de novo lipogesesisが亢進される．この亢進によって，出生後の皮下脂肪蓄積が急速におこり寒冷暴露への対応が可能となり，また肺の成熟，中枢神経系の発達に有利になる可能性がある．したがって，

de novo lipogesesis

の亢進は未熟児，

LPL

に対する特異的モノクローナル抗体を用いた

ELISA

にて測定する）に注目した．LPLmは皮下脂肪

厚や

VLDL-TG

と強く相関する．出生体重の

Z-score

が小さいと臍帯血中の

LPLm

濃度は低く，胎児の栄養状態と相関することがわかる．しかし

1

カ月になると，出生体重の

Z-score

は

LPLm

濃度と相関しなくなる．これは，LFD児の

LPLm

濃度が

1

カ月でキャッチアップしていることを示す．Fig. 7の下段右に，出

生体重の

Z-score

と生後

1

カ月間の

LPLm

濃度の上昇

率の関連性を示す．出生体重の

Z-score

が低いほど，

出生後の

1

カ月間でより

LPLm

濃度が上昇し，皮下脂肪の蓄積に関与していることが示唆される^31）．新生児の脂肪蓄積と脂肪酸栄養との関連性も検討されている．n-6系多価不飽和脂肪酸（n-6PUFA）は脂肪組織の発達に関与することが示され^32），したがって，

n-3

系多価不飽和脂肪酸（n-3PUFA）を補充し

n-6/n-3

比を低下させることによって脂肪蓄積を抑制し，小児肥満の

primary prevention

に役立てようとする報告もある^33）．

5. 学童期の de novo lipogenesis

肥満児では非肥満児と比べて，血清中のパルミチン酸，パルミトレイン酸含量が多く，SCD活性が亢進している．また，SCD活性は腹囲と正相関する（Fig. 8）^34）．さらに，MetSと

de novo lipogenesis

の関連性を示す

（Fig. 9）．日本の小児

MetS

診断基準のコンポーネントの保有数が多いほど

SCD

活性が高くなる．腹囲に注目すると（対象が中学生なので腹囲は

80 cm

が基準），

腹囲が

80 cm

を超える子供は

SCD

活性，パルミトレ

イン酸が高い．SCDを介した

de novo lipogenesis

は，

MetS

と関連性があるようにみえる．その他の，代謝指標と

SCD

活性との相関については，LDL粒子サイズとは負の相関，IRIとは正相関し，ウエスト身長比とは負の相関がいずれも有意であった．

6. SCD 活性の調節について

Table 1に示すように，SCD活性には，多くの食事性因子や，ホルモンが影響しているが，成長期にある新生児や小児を対象とする場合には，まず実際的な栄養学的な観点からの調査が必要である．そこで，多価不飽和脂肪酸

PUFA，なかでも，抗肥満，抗動脈硬化

作用があるとされる

n-3

系脂肪酸は

SCD

活性を低下させる点に注目して

de novo lipogenesis

をコントロールできるかどうかを検討することにした．対象は，平

(8)

non-obese（n=53）

＊ SCD activity is estimated by 16:1nー7/16:0 ratio.

#： %W/W ＊: p<0.01 C16:0 #

C16:1n−7 # SCD ＊

%fat W/Ht ratio

r 0.356 0.272

p 0.0080 0.0405 Correlation coeﬃcients between C16:1 and indices

23.75±0.99 2.20±0.52 0.09±0.02

25.72±2.37 ＊ 3.00±0.89 ＊ 0.12±0.03 ＊ obese（n=59）

r²=0.122 p =0.043 cm

140

Waist Circumference

130 120 110 100 90 80 70

C16:1n−7/C16:0 .025 .03.035.04.045.05.055.06 .065

Diagnostic Criteria of Metabolic Syndrome in Children

.045.05 .035.04 .025.03 .015.02 .01 .0050

0 .2 .4 .6 .8 1 p＜0.001 1.2

0 1

Number of the components² ³≦ w/w％ w/w％

＜80cm ≧80cm

C16:1nー7/C16:0 C16:1nー7

C16:1nー7/C16:0

・ Waist Circumference≧80cm

・ Triglyceride≧120mg/dL, HDL cholesterol<40mg/dL

・ Blood pressure

Systolic≧125mmHg, Diastolic≧70mmHg

・ Fasting blood glucose≧100mg/dL

.005.01 .015.02 .025.03 .035.04 .045

Fig. 8 Stearoyl-CoA desaturase in obese children (ref 34, Okada T, et al: Am J Clin Nutr 2005; 82: 747-750)

Fig. 9 Stearoyl-CoA desaturase in metabolic syndrome

Dietary factors

▲ Glucose

▲ Fructose

▲ Vitamin A

▲ Cholesterol

▲ Vitamin D

▼ Polyunsaturated fatty acid

▲ ▼ Alcohol

▲ ▼ Conjugated linoleic acid

Hormones

▲ Insulin

▲ Growth hormone

▲ Estrogen

▲ Androgen

▼ Leptin

▼ Glucagon

▼ Thyroid hormone

（Ntambi JM, Miyazaki M. Prog Lipid Res 2004: 43; 91-104）

Table 1 Regulation of Stearoyl-CoA desaturase

(9)

r＝0.373

p＝0.0357 r＝0.411

p＝0.0196 0.06

1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6

40 35 30 25 20

SCD16 index Palmitoleic acid content

SCD18 index BMI

DHA content

DHA content 0.05

0.04 0.03

0.8

0.7 0.6

0.5

3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5

DHA content

3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5

3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5

r＝0.580 p＝0.005

Fig. 10 SCD and palmitoleic acid are associated with DHA (ref 35, Saito E, et al: J Atheroscler Thromb 2011; 18: 345-350)

Developmental Origins of Metabolic Syndrome

Light-for-dates（LFD）infants Premature infants

Rapid Catch-up Growth Fat accumulation Regulation of SCD

Advantage for intact survival de novo lipogesesis（SCD）のup-regulation

Excessive fat accumulation

Metabolic Syndrome

Fig. 11 Hypothetical schema of the central role of SCD in the developmental origins of metabolic syndrome

(10)

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低出生体重児では生存のために必要ともいえる．しかし，de novo lipogesesisがエピジェネティックに亢進されてしまい，この亢進が持続する．すると，将来，

逆に

de novo lipogenesis

の悪影響が出る．すなわち，

SCD

を介した

de novo lipogenesis

の亢進が，成長期の小児における

MetS

の原因の

1

つではないかと考えている．

栄養などの方法で，この

de novo lipogenesis

を調節できないか．小児期からの

MetS

の予防の観点からは，

薬剤にたよらない

SCD

の抑制が，今後の栄養研究の大きなテーマであると考えられる．体脂肪蓄積を

DOHaD

として捉えられる心血管病の予防について

n-3PUFA

の投与を中心に，現在の知見を紹介した．

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