原著
併用検診により子宮頸がん検診の受診間隔は延ばせるか
立花美津子
1、柳堀朗子
1、永井秀昭
1、河西十九三
1、藤澤武彦
1High-risk HPV-DNA Testing and Cytology can Justify
Prolonging Cervical Cancer Screening Intervals
Mitsuko Tachibana1, Ryoko Yanagibori1, Hideaki Nagai1,
Tokuzou Kasai1 and Takehiko Fujisawa1
【目的】子宮頸がん検診において細胞検査と高リスク型ヒトパピローマウイルス（HPV）検査を同時に行う併用検 診で両者陰性群の受診間隔延長の可能性等を検討した。 【方法】2012年度から2014年度の3年間にA市子宮頸がん集団検診を受診し、併用検診への協力に同意を 得られた延べ11,521人を対象とした。細胞診は液状化検体法で行い同時にHPV検査を実施した。 【結果】両者陰性群は合わせて10,753人だった。そのうち1年後受診者数は3,060人で3,037人（99.2％）が精 検不要、2年後受診者数は4,397人で精検不要は4,361人（99.2％）同じく3年後受診者数3,014人精検不要 は2,991人（99.2％）であった。 【結論】両者陰性群の99.2％が3年後も精検不要であり、この群においては検診間隔を2年から3年に延長でき る可能性が示唆された。 （調査研究ジャーナル2018;7(2):121-127） キーワード：子宮頸がん集団検診、液状化検体細胞診、HPV-DNA検査、併用検診、受診間隔 1．はじめに わが国の子宮頸がんは年間約17,000人に発症（上 皮内がんを含む）し、約2,500人が死亡していると 報告されている。特に近年、若年層で頸がんの罹 患・死亡が増加する傾向にあり、若年女性にとって は重大な問題である1）。しかし、子宮頸がん検診受 診率を見ると米国の85％に対し、日本では37.7％と 非常に低率であり、若年者の受診率は特に低いと言 われている2）。 子宮頸がんの発生にはヒトパピローマウイルス （Human papilloma virus；HPV）の感染が関与して いることが明らかになり3）、100種類以上あるサブ タイプのうち少なくとも15種類は子宮頸がんの発症 に関与する高リスクHPVタイプとされている。した 1公益財団法人ちば県民保健予防財団 連絡先：〒261-0002 千葉市美浜区新港32-14 公益財団法人ちば県民保健予防財団 立花美津子 （E-mail:[email protected]）
（Received 18 Jun 2018 / Accepted 24 Jul 2018）
がって、高リスクHPVに感染していると子宮頸がん 発症リスクは高く、感染していなければ低いと考え られる。欧米ではHPV検査と細胞診を組み合わせた 検診を実施しており、日本においても2011年度に日 本産婦人科医会が子宮頸がん検診リコメンデーショ ンを発表し、細胞診とHPV検査を併用する検診の運 用方法について提言した4）。また、厚生労働省の研 究班においても細胞診とHPV検査を併用した検診に ついてのデータ収集に取り組んでいる。2013年2月 に出された「がん検診のあり方に関する検討会中間 報告書～子宮頸がん検診の検診項目等について～」 では、調査研究等の結果を検証し、HPV検査を含む 子宮頸がん検診の最適な実施方法を検討すると結論 している1）。 こ の よ う な 状 況 を 踏 ま え 、 当 財 団 に お い て も HPV-DNA検査と細胞診を同時に行う併用検診を実 施し、その精度、検診間隔等の検討を行っている。
図 1 モデル事業の検診方式 表 1 年齢階級別細胞診結果 年齢 階級 24 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 合 計 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 人数 69 229 1,133 1,467 1,634 870 593 611 1,247 1,540 1,289 660 179 11,521 ＮＩＬＭ 人数 56 209 1,072 1,391 1,558 825 566 598 1,222 1,512 1,265 654 178 11,106 ％ 81.2 91.3 94.6 94.8 95.3 94.8 95.4 97.9 98.0 98.2 98.1 99.1 99.4 96.4 ＡＳＣ －ＵＳ 以上 人数 13 20 61 76 76 45 27 13 25 28 24 6 1 415 要精 18.8 8.7 5.4 5.2 4.7 5.2 4.6 2.1 2.0 1.8 1.9 0.9 0.6 3.6 図 2 年齢階級別検診人数 ～ ～
2．対象及び方法 2-1．対象 2012年度から2014年度の3年間にA市の子宮頸が ん 集 団 検 診 を 受 診 し 、 併 用 検 診 へ の 同 意 を 得 た 11,521人を対象とした。 2-2．方法 細胞診は、サーベックスブラシで細胞を採取し、 Sure Pathバイアルの中にブラシの先端を落とし、攪 拌した細胞懸濁液を用いて標本を作製する液状化検 体法（Liquid Based cytology:LBC法）で行った。判 定にはベセスダシステムを用いた。 HPV-DNA検査は、細胞診標本作製後残った細胞 懸濁液を用いてハイブリッドキャプチャーⅡ法で実 施した。 併用検診に基づく判定は、日本産婦人科医会の子 宮頸がん検診リコメンデーションとほぼ同様の検診 方式（図1）を用いた。 併用検診は2012年から2014年の3年間実施したが、 2015年度は2013年度または2014年度に1年後に集団 検診となった群のみにHPV検査を実施した。2015年 度以降は細胞診検査のみ行った。 本研究の実施に際しては公益財団法人ちば県民保 健予防財団疫学・臨床倫理審査委員会の承認を得て 実施した（承認番号048：2015年5月27日承認）。 3．結果 3-1．年齢階級別受診状況不適正標本 年度・年齢階級別受診者数を図2に示した。2012 年度・2013年度に比べて2014年度の受診者数が大き く減少しているのは、2013年度より市が子宮頸がん 検診を隔年検診としたためである。 受診者の年齢構成をみると、20代は2.6％、30代 22.6％、40代21.7％、50代10.5％、60代24.2％、70 代16.9％、80代1.6％であり、60代が最も多く、30 ～60代の中では50代の受診者が他の年代に比べて少 なかった。 3-2．一次検診における細胞診結果（表1）
細胞診結果ではNILM（negative for intraepithelial lesion or malignancy）が全体の96.4％であった。年 齢 階 級 別 に 見 る と 要 精 検 率 は 20 代 11.1 ％ 、 30 代 5.3％、40代4.8％、50代3.3％、60代1.9％、70代 1.5％、80代以降0.6％であった。20代はNILMの割合 が他の年齢より低く、年齢が高くなるとNILMの該 当率は高くなった。20代を除くと、30～50歳前半で は 要 精 検 に 該 当 す る ASC-US （ atypical squamous cells of undetermined significance）以上の要精検率が 5.0％であり、その後は年代が高くなると低下した。
3-3．一次検診におけるHPV検査結果（図3） HPV検査の結果を見ると3年間の陽性率は5.3％で、 全体の約95％は陰性であった。年齢階級別にHPV検 査 陽 性 率 を み る と 20 代 14.1％ 、 30 代 7.7％ 、 40 代 5.1％、50代3.7％と年齢が高くなると低下した。 図 4 併用検診結果 図 5 NILM・HPV(+)群 n：353 人 表 2 初回精検結果
1 年後 ｎ:147 2 年後 ｎ:98 3 年後 ｎ:120
3-4．併用検診結果 併用検診のフローチャートに当てはめてみると、 両者陰性群は10,753人（93.3％）であった。細胞診 NILM・HPV陽性群は353人（3.1％）、細胞診ASC-US・HPV陰性群は120人（1.04％）で合わせて473人 （4.1％）となった。要精検者は295人（2.6％）で あった（図4）。 3-5．NILM・HPV（+）群 NILM・HPV(+)群353人のうち1年後受診者数は147 人で精検不要123人83.7％、要精密検査対象者24人 16.3％であった。2年後受診者数は98人で精検不要 84人85.7％、要精密検査対象者が14人14.3％、また 3年後受診者数は120人で精検不要109人90.8％、要 精密検査対象者11人9.2％であった（図5）。 要精密検査対象者49人のうち不明を除く40人の初 回精密検査結果は表2に示す。2年後受診者にCIN2 が1例（1.0%）認められた。 3-6．細胞診・HPV検査共に陰性群の追跡結果 10,753人の両者陰性群のうち2年後に4,397人が受 診し精検不要は4,361人(99.2％)、要精密検査対象者 は36人(0.8％)であった。また3年後では3,014人が受 診し精検不要は2,991人（99.2％）、精密検査対象 者は23人（0.8％）であった（図6）。 不明を除く初回精検結果を表3に示した。2年後3 表 3 初回精検結果 図 6 NILM・HPV(-)群（10,753 人）
2年後（4,397人受診） 3年後（3,014人受診）
年後ともにCIN2が1例ずつ認められた。 4．考察 現在、子宮頸がん検診は2004年4月に厚生労働省 の「がん予防重点健康教育およびがん検診実施のた めの指針」が一部改正され、検診開始年齢を30歳か ら20歳として受診間隔を2年に１度の隔年検診とし た5）。子宮頸がんの原因が、HPVウイルスであるこ とが明確になることによって3）HPV-DNA検査と細 胞診を合わせた併用検診の有効性について多くの報 告がされるようになった6～9）。 細胞診NILM・HPVテスト陽性群からは、岩成ら も3年間で15.9％のCIN2・3への進展がみられ、速い ものは1年でCIN3に進展したので1年後の検診が妥 当だと言っている6）。私共の報告でもこの群からは 1年後にCIN3を認め、2年後までにCIN2・3は3.6％ 発見した9）。今回のA市における検診でも2年後には 14.3％が、3年後には9.2％が要精密検査となってい るのでハイリスク者としての管理が必要であること が明らかとなった。 両者陰性群における検診間隔についての検討では 岩成らによると、この群からの3年後のCIN2・3へ の進展率が0.2％（2/880）であったので、3年後検 診というトリアージが日本女性においても適応でき ることを確認している10）。私共も2年後までにCIN2 への進展率は0.02％9）としている。今回、2年後3年 後において99.2％が精検不要で要精密検査対象が 0.8％であったことから、A市の子宮頸がん検診につ いても、この群における検診間隔は3年に延長可能 であることが示唆され、日本産婦人科医会のリコメ ンデーションの正当性が検証されたと言える。また、 海外ではオランダ・フィンランドなどのように検診 間隔が5年の国もみられ11）、米国では表4に示す方 法で行われている12）。今回、この調査は2020年度 まで追跡調査が成されるので今後の結果次第では5 年延長検診も妥当となる可能性があると考えられる。 5．利益相反 開示すべき利益相反はない。 表 4 USPSTF,ACS/ASCCP/ASCP ガイドラインと日本産婦人科医会リコメンデーションとの比較
文献 1）厚生労働省:がん検診のあり方に関する検討会中間報 告書～子宮頸がん検診の検診項目等について～平成25 年2月 〈http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002x6jv-att /2r9852000002x6nj.pdf〉（2018/06/01アクセス） 2）OECD,OECD Health Data 2013,June 2013:20-69歳女性
の子宮頸がん検診受診割合（2013年）
3）Nobbenhuis MA，Walboomers JM，Helmerhorst TJ，et al. Relation of human papillomavirus status to cervical le₋ sions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet1999;354:20-5.
4）日本産婦人科医会がん対策委員会編.子宮頸がん検診 リコメンデーション―HPV-DNA検査併用検診にむけて ― 〈www.jaog.or.jp/sep2012/know/kisyakon/47_110914.pdf〉 （2018/06/01アクセス） 5）厚生労働省：「がん予防重点教育及びがん検診実施の ための指針」の一部改正について 〈http://www.mhlw.go.jp/shingi/2004/04/s0427-2.html〉 （2018/06/01アクセス） 6）岩成治．細胞診・HPV-DNA検査併用検診の効用－高 精 度 化 ・ 効 率 化 ・ 受 診 率 向 上 － ． 産 婦 人 科 治 療 2011;102:937-46. 7) 本郷淳司.ハイリスクHPV検査の意義とその解釈.日産 婦誌2012;64(9):295-9. 8) 桑久保修,阿部千鶴子,益子和規,他.子宮頸がん検診にお ける液状検体法とHPV併用検診導入の効果.予防医学ジ ャーナル2016;489:20-3. 9) 河西十九三,立花美津子,黒川祐子,他.子宮頸がん集団検 診における併用検診の有効性.調査研究ジャーナル 2017;6:29-36. 10) 岩成治.子宮頸がん検診受診率向上への取り組み―日 本初の細胞診・HPV-DNA検査併用検診で受診率向上・ 高精度化・効率化達成―.臨床婦人科産科2010;64:288-97. 11) 林由梨,大丸貴子,松井伴衣,他.子宮頸がんスクリーニ ングシステムの国際比較.産婦の実際2008;57:1341-9. 12) 今野 良. 婦人 科 がん －最新 の 研究 動向－ .日 本臨 牀 2018;76:234-41.
Original Article
High-risk HPV-DNA Testing and Cytology can Justify
Prolonging Cervical Cancer Screening Intervals
Mitsuko Tachibana
1, Ryoko Yanagibori
1, Hideaki Nagai
1,
Tokuzou Kasai
1and Takehiko Fujisawa
1 -Abstract -Objectives: The aim of this study is to assess if cervical cancer screening intervals can be prolonged in women who tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology.
Methods: Overall, 11,521 women who visited a cervical cancer screening center in city A be-tween April 2012 and March 2014 were enrolled. Among these, women who tested negative for both cytology and high-risk HPV-DNA tests were followed up for 3 years.
Results: Of the 11,521 women enrolled, 10,753 tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology at enrollment. The number of women who tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology after 1, 2, and 3 years were 3,037 of 3,060 (99.2%), 4,361 of 4,397 (99.2%), and 2,991 of 3,014 (99.2%), respectively.
Conclusions: Our results indicate that the cervical cancer screening interval can be pro-longed to 3 years among women who tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology.
(Chiba Survey Res J 2018;7(2):121-127) Keywords: Cervical cancer mass screening, Liquid-based cytology, High-risk HPV test, Combination screening, Cervical cancer screening interval
