1．脳虚血・ペナンブラの評価と治療の歴史
脳画像の評価における歴史の中で，CT（computed tomography;コンピュータ断層撮影法），MRI（magnetic resonance imaging;磁気共鳴画像）そして PET（positron emission tomography;陽電子放出断層撮影）の占める割 合は大きい．形態画像である CT・MRI と機能画像で ある PET の診断意義は厳密には異なるが，いずれも 脳の虚血やペナンブラの評価のために様々な臨床応用 が試みられてきた．1951 年に発表された PET1）は 1960 年代後半に臨床応用が開始され，1980 年代には PET による脳血流測定の手法がほぼ確立された．かたや CT の歴史は意外に新しいものの，1968 年に Hounsfield が 発明し，1975 年に日本に導入されて以後，国内全体に 普及している．2016 年の経済協力開発機構である OECDの health care activities の発表では日本の CT は 人口 100 万人あたり 107 台と OECD の平均値の 4.3 倍 にもなっており，世界 1 位の普及率を誇っている．MRIは 1946 年にその原理である NMR（核磁気共鳴）信
号が発見され，1970 年代には臨床応用が開始された． そして 1985 年に最初の DWI（diffusion weighted image;
拡散強調画像）の報告2）が発表された．この DWI が皮 切りとなり，脳梗塞の急性期画像診断にパラダイムシ フトが起こったと言える．従来の PET では設置台数 や検査方法から急性期発症には十分に対応できないこ とが多く，CT では梗塞巣の検出が DWI ほど虚血性コ アに関しては鋭敏でないからである．この MRI に関 しても 2016 年の OECD の発表では日本国内の MRI は 人口 100 万人あたり 52 台で OECD 平均値の 3.7 倍と CT同様，世界 1 位の普及台数を誇る．日本は画像診 断機器が世界で最も充実した国であると言える． 脳梗塞急性期の再灌流療法が盛んになったのは 1995 年アメリカの NINDs（National Institute of Neurological Disorders and Stroke;米国国立神経疾患・脳卒中研究 所）が遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アク ティベーター（recombinant tissue-type plasminogen
acti-vator: rt-PA）療法の効果を発表してからである3）．
ECASS III4）などの結果に基づき，rt-PA の投与時間枠 を 3 時間から 4.5 時間に拡大したガイドラインの改定 があり，日本でも 2012 年からこの時間枠での投与が 可能となった．そして 2015 年には血管内治療（endo-vascular therapy: EVT）の有効性を示した研究の相次ぐ
● シンポジウム 1 急性期虚血病態を治す／急性期脳虚血病態を診断する
急性期脳梗塞における perfusion imaging の有用性
井上 学
要 旨
急性期脳梗塞の治療は成熟期を迎えつつある．経静脈 rt-PA（recombinant tissue-type plasminogen activator）投 与療法と血管内治療デバイスを用いた再灌流療法が治療の主軸となり，従来の治療時間枠を大幅に超えた再灌 流療法が可能になる時代が目の前に来ている．どのような画像背景を持つ症例がこのような再灌流療法に適し ているのか，様々な研究が進んでいる．実臨床に役立つ灌流画像を使用したペナンブラの評価は転帰予測の指 標の一つでもあり，MRI（magnetic resonance imaging）の拡散強調画像（DWI: diffusion weighted image）もしくは CT（computed tomography）灌流画像の局所的脳血流量（CBF: cerebral blood flow <30％；対側比）と造影灌流画像 の Tmax（time-to-maximum）の比較（mismatch）を検討することにより，治療予後を判定することが可能と言われ ている．最新の知見を交えて灌流画像の有用性を考察する． （脳循環代謝 30：29∼33，2018） キーワード : 急性期脳梗塞，MRI（核磁気共鳴画像法），灌流画像，再灌流療法，ミスマッチ解析ソフト 国立循環器病研究センター脳血管内科 〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5-7-1 TEL: 06-6833-5012 FAX: 06-6833-5126 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.30.1_29
報告5~8）があり，rt-PA と EVT による早期治療を主軸と した治療方法が確立されたのである．現在の脳梗塞治 療は，いかに早く虚血に陥った脳細胞を救済するかに かかっており，Saver は「Time is Brain-quantified」9）内で 脳梗塞になると毎分 190 万個の脳細胞が死滅するとし た．したがって早期の画像診断，すなわちいかに早く 脳虚血・ペナンブラを画像上検出することも重要であ ることが示唆されたと言えるであろう．
2．ペナンブラル・イメージング
脳血流の灌流状態の評価は様々な手法が取られてお り，SPECT（single photon emission computed tomogra-phy）や PET，CT perfusion，MR perfusion などが広く使 用されている．中でも PET や SPECT は感度が高く再 現性も高いため，生体内での脳灌流評価のゴールデン スタンダードとされている．しかしながらこれらの検 査は放射線被曝があり検査費用が高額というデメリッ トがあるうえに，検査時間も長くかかるため，救急の 現場に画像診断ツールとして使用するには限界があ る．これに比べ，造影剤をダイナミック注入し解析す る CT perfusion や MR perfusion は，簡便にかつどの施 設でも持ちうる機器を使用できるため，より実臨床で 使用することが可能である．PWI で得られた cerebral blood volume（CBV），cere-bral blood flow（CBF），mean transit time（MTT），time-to-peak（TTP），time-to-maximum（Tmax）の各パラメー ターを時間濃度曲線（time contrast curve: TCC）から逆畳 み込み積分（デコンボルーション法）によって求める手 法で，このうちペナンブラを表すパラメーターでは Tmaxが最も重要視されている．PET と Xenon CT に より得られたペナンブラ領域と最も高い感度と特異度 を 示 し た の は Tmax で あ っ た 報 告10）と 合 わ せ て， Tmax>5.5秒の領域が PET で得られたペナンブラの領 域と最も高い感度と特異度を持つ報告が示された11）. これにより，PWI のパラメーターのうち最もペナンブ ラ 領 域 と 相 関 の 高 い パ ラ メ ー タ ー を Tmax と し， Tmax>6秒より延長している領域をペナンブラとして
いる．DWI で測定された虚血性コアと PWI の Tmax>6 秒の領域の組み合わせを読み解くことで，すでに不可 逆な虚血に陥っているコア（DWI）と，まだ灌流異常の みに留まっている領域（PWI Tmax>6 秒）の差からペナ ンブラ領域が推定できるのである．これを DWI-PWI mismatchと称している．
3．Mismatch 解析
DWI と PWI のボリューム比を測定にするにあた り，各種ソフトウエアが開発されている．様々なソフ トウエアが開発／市販されているが，本邦の ASIST-Japan研究で開発された PMA（Perfusion Mismatch Ana-lyzer; http://asist.umin.jp/）やスタンフォード大学脳卒中 センターで開発された RAPID（RApid processing of Per-fusIon and Diffusion）12）などがある． RAPID は C++言語 で書かれた梗塞容積計測ソフトであり，CTP-CBF も しくは DWI の虚血性コアと，PWI の CBF，CBV， MTT，そして Tmax>4 秒・Tmax>6 秒・Tmax>8 秒・Tmax>10秒における各々の灌流異常領域の容積を約 6 分程度で解析することが可能である．撮影／撮像され たデータは CT/MRI スキャナーから RAPID に転送さ れ，デコンボルーション法から CBF・CBV・MTT・ Tmaxの各マップを作成し，ADC<620×10-6 mm2/秒以 下 の DWI 領 域 を 虚 血 性 コ ア（ピ ン ク）と 判 定 し， Tmax>6秒の領域をペナンブラ（緑）と判定すること で，Tmax>6 秒/DWI の比からミスマッチを計算する （Fig. 1）．再灌流療法の予後が良好とされる target mis-match profileのミスマッチ比は 1.8 より大きいものと されている．2015 年に発表された EXTEND-IA13）や SWIFT-PRIME8）でも，RAPID による虚血性コアの計測 と perfusion ミスマッチ判定が利用されている．
4．急性期脳梗塞の治療時間枠拡大と
灌流画像の有用性
起床時もしくは発症時刻不明である脳梗塞症例は脳 梗塞患者全体の約 1/4 を占めると言われており14~16）， これらの症例に対して EVT が有用であるかを検討し た試験が DAWN17）や DEFUSE 318）であり，それぞれ core baseと tissue base を比較することで治療時間の拡 大に臨んだ．DAWN は 80 歳未満では NIHSS が 10∼ 20点で虚血性コアが 30 ml 以下の症例を，NIHSS が 20点以上であれば虚血性コアが 50 ml 以下の症例を組 み込んでいる．また 80 歳以上の症例では NIHSS が 10 点以上で虚血性コアが 20 ml 以下の症例を登録してい る．この試験では起床時発症に対する EVT の圧倒的 な治療効果ゆえ，500 症例を登録予定のところ 206 例 で早期に試験が終了し，発症 6∼24 時間経過症例に対 する EVT の有用性を示すことに成功した19）．同時期 に並行して行われていた DEFUSE 3 は，年齢 18∼90 歳の患者で NIHSS が 6 点以上，発症前の mRS が 0∼2 で，血管内治療開始まで 6∼16 時間の症例を対象とし た．画像適応条件として MRA（Magnetic ResonanceAngiography）/CTA（CT angiography）で MCA（middle cerebral artery;中大脳動脈）閉塞もしくは ICA（internal carotid artery;内頸動脈）閉塞があり，こちらも RAPID で解析した target mismatch profile（DWI もしくは CBF
core/PWIのミスマッチ比が 1.8 より大）を示し，かつ 虚血性コアが 70 ml 以下，ミスマッチ容積が 15 ml 以 上の症例を登録している．DAWN 試験が 2017 年 5 月 に発表された影響を受けて途中解析となったことと， 良好な結果のため異例の速さで 2017 年 8 月に早期終 了となり，2018 年の 1 月に発表にされた20）．DEFUSE 3は DAWN と合わせて，血管内治療の有効時間枠を大 幅に延長させた試験として AHA の脳卒中ガイドライ ンに大きなインパクトを与えることになる．いずれの 試験も RAPID を使用しており，今後日本国内を含 め，全世界で RAPID のニーズが高まると想像される．
おわりに
急性期の脳梗塞治療は灌流画像により “time” selec-tionから “tissue” selection へと変容した．治療の手段と して EVT により「tube（血管）」を再開通させることが確 立され，そのうえでどのような症例をどのタイミングで治療するのか，DEFUSE 3 や DAWN の結果から選 択することができるようになった．3 つの T として “tissue” “time” “tube”を同等に扱うことで今後の脳梗塞 治療が大きく進化していく中，perfusion imaging によ る画像診断はある程度の進化をみせた．今後は perfu-sion imagingと次世代の rt-PA（テネクテプラーゼなど） を組み合わせることで，さらなる治療成績の向上が期 待される．
本論文の発表に関して，開示すべき COI はない．
文 献
1） SWEET WH: The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor. N Engl J Med 245: 875–878, 1951
2） Le Bihan D, Breton E: Imagerie de diffusion in vivo par résonance magnétique nucléaire. C R Acad Sci Paris.; T. 301（Série II）: 1109–1112, 1985
3） National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 333: 1581–1587, 1995
4） Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A,
Fig. 1．RAPID による mismatch map の出力
症例は発症 1 時間の右片麻痺で NIHSS は 8 点．DWI の梗塞巣は 4 ml で Tmax>6 秒は 88 ml と理想 的な target mismatch profile である（mismatch ratio は 22.0）．撮像から約 5 分程度で解析され電子カル テに送信されるため，治療開始時間への影響はほとんどない．
Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators: Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 359: 1317–1329, 2008
5） Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, Schonewille WJ, Vos JA, Nederkoorn PJ, Wermer MJ, van Walderveen MA, Staals J, Hofmeijer J, van Oostayen JA, Lycklama à Nijeholt GJ, Boiten J, Brouwer PA, Emmer BJ, de Bruijn SF, van Dijk LC, Kap-pelle LJ, Lo RH, van Dijk EJ, de Vries J, de Kort PL, van Rooij WJ, van den Berg JS, van Hasselt BA, Aerden LA, Dallinga RJ, Visser MC, Bot JC, Vroomen PC, Eshghi O, Schreuder TH, Heijboer RJ, Keizer K, Tielbeek AV, den Hertog HM, Gerrits DG, van den Berg-Vos RM, Karas GB, Steyerberg EW, Flach HZ, Marquering HA, Sprengers ME, Jenniskens SF, Beenen LF, van den Berg R, Koud-staal PJ, van Zwam WH, Roos YB, van der Lugt A, van Oostenbrugge RJ, Majoie CB, Dippel DW; MR CLEAN Investigators: A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 372: 11–20, 2015 6） Campbell BC, Mitchell PJ; EXTEND-IA Investigators:
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7） Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL, Thornton J, Roy D, Jovin TG, Willinsky RA, Sapkota BL, Dowlatshahi D, Frei DF, Kamal NR, Montanera WJ, Poppe AY, Ryckborst KJ, Silver FL, Shuaib A, Tampieri D, Williams D, Bang OY, Baxter BW, Burns PA, Choe H, Heo JH, Holmstedt CA, Jankowitz B, Kelly M, Linares G, Mandzia JL, Shankar J, Sohn SI, Swartz RH, Barber PA, Coutts SB, Smith EE, Morrish WF, Weill A, Subramaniam S, Mitha AP, Wong JH, Lowerison MW, Sajobi TT, Hill MD; ESCAPE Trial Investigators: Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 372: 1019–1030, 2015
8） Saver JL, Goyal M, Bonafe A, Diener HC, Levy EI, Pereira VM, Albers GW, Cognard C, Cohen DJ, Hacke W, Jansen O, Jovin TG, Mattle HP, Nogueira RG, Siddiqui AH, Yavagal DR, Baxter BW, Devlin TG, Lopes DK, Reddy VK, du Mesnil de Rochemont R, Singer OC, Jahan R; SWIFT PRIME Investigators: Stent-retriever thrombec-tomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 372: 2285–2295, 2015
9） Saver JL: Time is brain―quantified. Stroke 37: 263–266, 2006
10） Zaro-Weber O, Moeller-Hartmann W, Heiss WD, Sobesky J: Maps of time to maximum and time to peak for mis-match definition in clinical stroke studies validated with positron emission tomography. Stroke 41: 2817–2821, 2010
11） Zaro-Weber O, Moeller-Hartmann W, Heiss WD, Sobesky J: MRI perfusion maps in acute stroke validated with 15O-water positron emission tomography. Stroke 41: 443– 449, 2010
12） Straka M, Albers GW, Bammer R: Real-time diffusion-perfusion mismatch analysis in acute stroke. J Magn Reson Imaging 32: 1024–1037, 2010
13） Berkhemer OA, Majoie CB, Dippel DWJ, MR CLEAN Investigators: Endovascular therapy for ischemic stroke. N Engl J Med 372: 2363, 2015
14） Serena J, Dávalos A, Segura T, Mostacero E, Castillo J: Stroke on awakening: looking for a more rational manage-ment. Cerebrovasc Dis 16: 128–133, 2003
15） Kang DW, Sohn SI, Hong KS, Yu KH, Hwang YH, Han MK, Lee J, Park JM, Cho AH, Kim HJ, Kim DE, Cho YJ, Koo J, Yun SC, Kwon SU, Bae HJ, Kim JS: Reperfusion therapy in unclear-onset stroke based on MRI evaluation （RESTORE）: a prospective multicenter study. Stroke 43:
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16） Koton S, Tanne D, Bornstein NM; NASIS Investigators: Ischemic stroke on awakening: patients’ characteristics, outcomes and potential for reperfusion therapy. Neuroepi-demiology 39: 149–153, 2012
17） Jovin TG, Saver JL, Ribo M, Pereira V, Furlan A, Bonafe A, Baxter B, Gupta R, Lopes D, Jansen O, Smith W, Gress D, Hetts S, Lewis RJ, Shields R, Berry SM, Graves TL, Malisch T, Rai A, Sheth KN, Liebeskind DS, Nogueira RG: Diffusion-weighted imaging or computerized tomog-raphy perfusion assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo （DAWN） trial methods. Int J Stroke 12: 641–652, 2017
18） Albers GW, Lansberg MG, Kemp S, Tsai JP, Lavori P, Christensen S, Mlynash M, Kim S, Hamilton S, Yeatts SD, Palesch Y, Bammer R, Broderick J, Marks MP: A multi-center randomized controlled trial of endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke （DEFUSE 3）. Int J Stroke 12: 896–905, 2017
19） Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, Yavagal DR, Ribo M, Cognard C, Hanel RA, Sila CA, Hassan AE, Millan M, Levy EI, Mitchell P, Chen M, English JD, Shah QA, Silver FL, Pereira VM, Mehta BP, Baxter BW, Abraham MG, Cardona P, Veznedaroglu E, Hellinger FR, Feng L, Kirmani JF, Lopes DK, Jankowitz BT, Frankel MR, Costalat V, Vora NA, Yoo AJ, Malik AM, Furlan AJ, Rubiera M, Aghaebrahim A, Olivot JM, Tekle WG, Shields R, Graves T, Lewis RJ, Smith WS, Liebes-kind DS, Saver JL, Jovin TG; DAWN Trial Investigators: Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med 378: 11–21, 2018
20） Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, McTaggart RA, Torbey MT, Kim-Tenser M, Leslie-Mazwi T, Sarraj A, Kasner SE, Ansari SA, Yeatts SD, Hamilton S, Mlynash M, Heit JJ, Zaha-rchuk G, Kim S, Carrozzella J, Palesch YY, Demchuk AM,
Bammer R, Lavori PW, Broderick JP, Lansberg MG; DEFUSE 3 Investigators: Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med 378: 708–718, 2018
