論文受付 2013年 7 月 4 日 論文受理 2014年 1 月 13 日 Code No. 500
Development of a Computer-aided Diagnostic System for Detecting
Multiple Sclerosis Using Magnetic Resonance Images
Susumu Tachinaga,1＊ Yuuki Hiura,2 Ikuo Kawashita,3 Yasuhiko Okura,1 and Takayuki Ishida4
1Major in Medical Engineering and Technology, Integrated Human Sciences, Graduate School of Hiroshima Interna-tional University
2Chugoku Rousai Hospital
3Department of Clinical Radiology, Faculty of Health Sciences, Hiroshima International University 4Division of Health Sciences, Osaka University Graduate School of Medicine
Received July 4, 2013; Revision accepted January 13, 2014 Code No. 500
Summary
It is of key importance to be able to evaluate the temporal changes seen in multiple sclerosis (MS) lesions in terms of location, shape, and area for estimating MS progression. The purpose of our study was to develop an automated method for detecting potential MS regions based on three types of brain magnetic resonance (MR) images: T1- and T2-weighted images, and fluid attenuated inversion-recovery (FLAIR) images. The brain
regions were segmented based on a tri-linear interpolation technique and k-mean clustering technique. True positive regions and false positive regions were classified from three types of MR images using a support vector machine (SVM). We applied our proposed method to 60 slices of 20 MS cases. As a result, the sensitiv-ity for detection of MS regions was 81.8%, with 14.1% false positives per true positive. This method should prove useful for the diagnosis of multiple sclerosis.
Key words: multiple sclerosis, computer-aided diagnosis (CAD), magnetic resonance imaging (MRI), k-mean
clustering technique *Proceeding author 1広島国際大学大学院医療・福祉科学研究科医療工学専攻 2独立行政法人労働者健康福祉機構中国労災病院 3広島国際大学保健医療学部診療放射線学科 4大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻 緒 言 多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）は，若年層に好 発し，中枢神経系の髄鞘とそれを司る乏突起膠細胞が 破壊されることによって発症する原因不明の脱髄性疾 患である．この脱髄病変が多発した状態になると，視 力障害，四肢の麻痺，感覚障害，膀胱直腸障害など発 生部位によってさまざまな症状が出現するようになる． MSの治療は，現在までのところ根治的な治療法は確立 されておらず，再発防止および進行防止の治療，急性 期および慢性期の対症療法が行われている1）．そのた め，臨床では定期的に頭部における MR 検査を行い， 病変部の位置や領域を特定し，経時的な変化を定量的 に求めることは診断上重要となる． MS の最大の特徴は，発生部位や形態が時間的，空 間的に変化することである2, 3）．患者によっては再発・寛 解を繰り返しながら慢性に経過する場合や，初期段階 で再発・寛解を示した後，しだいに進行性の経過をとる 場合がある．そのため，MR 検査によって経時的に観察 すると，一人の患者に対して，新たに出現した病巣，消 失した病巣，増大あるいは縮小した病巣などが混在し ている場合がある．しかし，臨床において信頼できる定 量評価システムがないため，医師は視覚評価のみで MS の病状を診断しているのが現状であり，正確に診断す るには膨大な時間と労力を要する．そこで，本研究の目
的は，頭部 MR 画像を対象として MS 病変を検出する コンピュータ支援診断システムを開発することである． 関連する研究としては，しきい値処理4∼6），ニューラル ネットワーク7），正常脳モデル8），レベルセット法とサポー トベクターマシン9, 10）を用いる手法が報告されている． 本研究では，Fig. 1 に示すように位置合わせを行った T1強調画像，T2強調画像，FLAIR 画像を対象とし，各 画素値の関係を SVM で学習させ，未知の症例に対して ボクセル単位で脳の正常な領域（正常領域）と MS 領域 の分類を行う方法を提案する．以下，臨床画像への適 用結果を基に他の手法と比較した本手法の有用性につ いて議論する． 1．使用画像データベース
本研究では，Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention（MICCAI）2008 Work Shop の MS Lesion Segmentation（http://www.ia.unc.edu/MSseg/）にお いて学習画像として公開された合計 20 症例の画像デー タベースを使用した．このデータベースは，ボストンこ ども病院（CHB: the Children’s Hospital Boston）で SIGNA EXCITE 1.5 T（GE MEDICAL SYSTEM 社製）で撮影さ れた 10 症例の画像と，ノースカロライナ大学（UNC: the University of North Carolina） で ALLEGRA 3.0 T （SIEMENS 社製）で撮影された 10 症例の画像から構成 される．画像のマトリクスサイズは 512×512，スライス 数は 1 シリーズにつき 512 枚，階調数は 16 bit である． これらは，あらかじめ症例ごとに位置合わせされ， キュービックスプライン補間を用いて 0.5×0.5×0.5 mm のサイズに等方ボクセル化されている．その他，医師に よって手動で抽出された MS 領域のラベル画像も含ま れている．MS 領域の平均体積は 4469.1 mm（35752.43 ボクセル）であった． また，データベースには T1強調画像，T2強調画像， FLAIR画 像，拡 散 強 調 画 像（DTI_FA: the fractional anisotropy map，および DTI_MD: the mean diffusivity map）が含まれているが，本研究では正常領域と MS 領 域のコントラストを考慮して，また頭部 MR 検査で撮 像される代表的な 3 種類のシーケンス（FLAIR 画像，T1 強調画像，T2強調画像）で撮影された画像 20 症例 60 シリーズを使用した．また，多くの施設が 1.5，3.0 T の 超伝導磁石を用いた MRI を所有し，検査を行っている ため，1.5，3.0 T 両者の画像を用いた． 2．方 法 本手法の概要を Fig. 2 に示し，各処理について詳細 に説明する． 2-1 前処理 本研究では，計算負荷を考慮して画像のマトリックス サイズを 512×512×512 から，256×256×256 に縮小した． 次に，バックグラウンド領域とその他の領域が分割さ れた画像を得るため，FLAIR 画像，T1強調画像，T2強 調画像のボクセル値からなる三次元データを用いて，k 平均クラスタリング11）を行った．このとき，あらかじめ 割り振ったクラスの数は 7，それぞれのクラスの代表と なる種子数は 30 とした．クラス数と種子数の値は，処 理結果の画像を確認しながら，経験的に求めた． 2-2 脳領域の抽出 脳領域の抽出方法の概要を Fig. 3 に示す．バックグ ラウンドの除去をした状態のクラスタリング画像を用い a b c
Fig. 1 Original image.
(a) FLAIR image, (b) T1-weighted image, (c) T2-weighted image
て，まず脳実質と周辺組織との境界を分離するために 三次元のモルフォロジカルフィルタ処理を用いて収縮処 理を行った．この状態では，脳実質と周辺組織との境 界を完全に分離できていなかったため， FLAIR 画像に 対して厚さ変換処理12）を行った．脳実質と周辺組織は 厚さが大きくなるが，微細な連結成分は小さな値とな る．厚さ変換処理後の画像にしきい値処理を行うこと で，微細な連結部分を除外して脳実質の領域と周辺組 織の連結成分を分離することができる．その後，三次 元のラベリング処理を行い，体積が最大となるラベル 領域を脳実質として抽出した．そして，三次元のモル フォロジカルフィルタ処理を再び行い，元の脳実質の大 きさにするため膨張処理を行った．最後に得られた画 像を 2 値化し原画像に掛け合わせることによって脳実 質を抽出した．脳領域の抽出画像を Fig. 4 に示す． 2-3 線形の階調補正 一般に MR 画像は，受信コイルや表面コイル，撮影 法の違い，さらには磁場の不均一の影響などによって， 症例ごとに信号強度が異なる．本データベースの画像 でも同様に，症例ごとに信号強度の変化がみられたた め，シーケンスごとに線形の階調補正を行うことで，信 号強度の正規化を図った． まず，脳領域の抽出画像を用いて，症例ごとに各 シーケンスの濃度ヒストグラムを作成し，画素値の平均 値と標準偏差を算出した．次にシーケンスごとに標準偏 差の最も大きくなる症例を基準画像とし，他の症例を次 に示す一次関数補正式で補正した． y B T x B B T T = + − ………（1） ここで，x：補正する画像のボクセル値，y：補正後の ボクセル値，B：基準画像の標準偏差（standard devia-tion: SD），T：補正する画像の標準偏差，B：基準画像の 平 均値，T：補正する画像の平 均値を表 す．また， FLAIR画像に対して階調補正を行った結果のヒストグ ラムを Fig. 5 に示す．T1強調画像，T2強調画像につい ても同様に補正した．Fig. 6 に階調補正の基準画像，補 正前画像，補正後画像を示す． 2-4 正常領域と MS 領域との分類 ここでは，FLAIR 画像，T1強調画像，T2強調画像の 各ボクセル値を特徴量とし，一般的に識別性能が高い 識別器の一つとされる support vector machine（SVM）13） を用いて，ボクセル単位で正常領域と MS 領域との分 類を行う． 学習データは，MS 領域のボクセルを陽性，正常領域 から陽性と同数のボクセルを無作為に選択して陰性と した．ボクセル数の正確な値は 2-5 節に示す． 正常領域と MS 領域の識別は，統計解析ソフトウェ ア R を使用し，e1071 のパッケージに含まれる SVM の 機能を用いた．正常領域と MS 領域の分類方法の概念 Fig. 3 Flow chart of brain segmentation.
a c
b d Fig. 4 Segmentation results using our method.
(a) Coronal image, (b) Axial image, (c) Sagittal image, (d) Volume-rendering image
図を Fig. 7 に示す．SVM は，作成した学習データをも とに識別関数を決定し，その関数を用いて，入力した FLAIR画像，T1強調画像，T2強調画像の各ボクセル 値から，その領域が，陽性（positive），陰性（negative） のどちらであるかを識別し出力する．このとき，SVM の カー ネ ル 関 数 とし て linear，polynomial，radial， sigmoidの 4 種 類で検 討し，最も識別能の高かった radialを使用した．その他のパラメータについても経験 的に，gamma を 1，cost を 1 とした． 2-5 評価方法 評価方法は，学習データで性能評価を行う Consistency testと，テストデータで性能評価を行う Validation test で評価を行った．Validation test は学習データとテスト データに同じ症例を含めない leave-one-patient-out 法を 用い，各症例データでの分類結果の平均を算出した． Fig. 5 Histogram of gray level of corrected FLAIR image.
(a) Standard image, (b) Before and after gray level correction
a b c
Fig. 6 Before and after gray level correction.
(a) Basis image, (b) Before gray level correction image, (c) After gray level correc-tion image
実験を行った． 学習用データのボクセル数は，陽性と陰性 1.5 T の画 像 で 12910.1 個，3.0 T の 画 像 で 12527.1 個， テ ス ト データのボクセル数は，1.5 T の画像で 1434.5 個，3.0 T の画像で 7503.6 個であった．1.5 T と 3.0 T でボクセル 数に差があるのは，今回使用した画像データの病変の 体積差が大きいことによる． 処理結果は，検出感度と平均偽陽性率で評価する． 検出感度は，ゴールドスタンダードの MS 領域を構成す るすべてのボクセルのうち，本手法による処理結果で 正しく MS 領域に分類されたボクセル数の割合と定義 する．平均偽陽性率は，本手法で抽出した脳領域内に おいてゴールドスタンダードの MS 領域を除く正常領域 を構成するボクセルのうち，本手法による処理結果で 誤って MS 領域に分類されたボクセル数と定義する． 3．結果と考察 静磁場強度 1.5，3.0 T で撮影された全 20 症例 60 シ リーズを解析した場合，Consistency test の結果，検出 感度は平均 82.7％，正常領域に対する偽陽性の体積は 平均 13.0％となった．Validation test の結果，検出感度 は平均 81.8％，正常領域に対する偽陽性の体積は平均 14.1％となった．Consistency test では，学習データが正 しく分離できるかを評価するのが目的であるので，十分 に高い検出感度および低い偽陽性体積の割合が得ら れ，本手法で学習データが正しく分離できることが確認 できた．Validation test では，認識データが正しく識別 できるかを評価するのが目的であるので，Consistency testと同等な検出感度および偽陽性体積の割合である ので，本手法で認識データを正しく識別できることが確 認できた． 3-1 静 磁 場 強 度 1.5 T MRI で 撮 影 さ れ た 10 症 例 30 シリーズでの検討 脳領域抽出結果については，脳実質以外の組織を過 抽出するケースが，10 症例中 3 症例あった．しかし， 脳実質が未抽出となるケースはなかったため，検出感 度には影響を与えることはないと考えられる．この処理 によって，頭蓋骨や，その周辺の脂肪組織による偽陽 性を減らすことが可能となった． 線形の階調補正の結果，補正後画像のヒストグラム の標準偏差は基準画像と同程度の標準偏差となった． この処理によってスライスごとの信号強度のバラつきを 補正できたと考えられる． Case 5 での正常領域と MS 領域の分類結果を Fig. 8 に示す．Fig. 8 には，頭部中間付近での原画像と判別結 果画像を示す．黄色で示す領域が真陽性（true-positive: TP），赤色で示す領域が偽陰性（false-negative: FN），白 色で示す領域が真陰性（true-negative: TN），紫色で示す 領域が偽陽性（false-positive: FP）を表している．また， 症例ごとに得られた，検出感度と偽陽性の体積との関 係を Table 1 に示す． Consistency test の結果，検出感度は平均 81.0％，正 常領域の体積に対する偽陽性の体積は平均 14.4％と な っ た．Validation test の 結 果， 検 出 感 度 は 平 均 81.0％，正常領域に対する偽陽性の体積は平均 16.5％ となった．頭部中間付近のスライスでは，白質と灰白質 の境界，MS 領域と正常組織の境界に偽陽性がみられ たが，検出感度は良好であった。頭頂部付近のスライス では，原画像の段階から信号強度の低下が顕著に現れ ており，階調補正後も正常領域と MS 領域とのコントラ ストが低かったため偽陰性が多くなり，検出感度も低下 したと考えられる． 3-2 静 磁 場 強 度 3.0 T MRI で 撮 影 さ れ た 10 症 例 30 シリーズでの検討 体軸方向のコントラストの低下が少ない 3.0 T MRI で 撮影された画像，10 症例 30 シリーズを用いて同様の方 法で検討した． 脳領域抽出結果については 脳実質以外の組織を過抽 出するケースが， 10 症例中 4 症例あった．ここでも 1.5 T MRIでの結果と同様に脳実質が未抽出となるケースは なかったため，検出感度には影響を与えることはない Fig. 7 Method of distinguishing between normal and MS
positives using 1.5 T MRI Sensitivity Volume of (%) falsepositive (%) Consistency Case 1 79.1 15.3 test Case 2 82.6 14.8 Case 3 81.4 14.5 Case 4 79.4 13.7 Case 5 81.4 14.1 Case 6 80.2 13.5 Case 7 80.8 14.2 Case 8 81.4 14.4 Case 9 80.7 14.6 Case 10 83.0 15.1 Validation Case 01 94.1 17.5 test Case 02 84.1 18.2 Case 03 72.6 14.8 Case 04 86.2 28.3 Case 05 70.9 24.5 Case 06 87.3 17.4 Case 07 85.2 9.0 Case 08 85.2 5.0 Case 09 78.2 22.2 Case 010 63.6 8.1 Fig. 8 Original images and discriminant
result images (1.5 T MRI).
(a) FLAIR image, (b) T1-weighted image, (c) T2-weighted image, (d) True MS regions determined by radi-ologist, (e) Discriminant result image
Fig. 9 Original images and discriminant result images (3.0 T MRI).
(a) FLAIR image, (b) T1-weighted image, (c) T2-weighted image, (d) True MS regions determined by radi-ologist, (e) Discriminant result image
と考えられる． 線形の階調補正の結果，補正後画像のヒストグラム の標準偏差は基準画像と同程度の標準偏差となった． Case 5 での正常領域と MS 領域の分類結果を Fig. 9 に示す．Fig. 9 には，頭頂部付近の原画像と判別結果画 像を示す．また，症例ごとに得られた検出感度と偽陽 性の体積との関係を Table 2 に示す． Consistency test の結果，検出感度は平均 84.4％，正 常領域に対する偽陽性の体積は平均 11.5％となった． Validation testの結果，検出感度は平均 82.5％，正常領 域に対する偽陽性の体積は平均 11.6％となった． 静磁場強度 1.5 T と 3.0 T MRI を比較すると，3.0 T MRIの方が検出感度は良好となり，正常領域に対する 偽陽性の体積も減少した．しかし，顕著な差はみられな かったため，静磁場強度 1.5 T MRI で撮影された症例 であっても，十分に高い検出感度が得られると考えられ る．しかし，静磁場強度 3.0 T MRI で撮影された症例 の方が，体軸方向のコントラストの低下が少なくなり， 偽陰性は少なくなると考えられる．このコントラストの 低下が頭部の正常領域を示すボクセル値の幅を増加さ せ，分類精度が低下している可能性がある．したがっ て，このコントラストの低下を改善することによって， 正常領域のボクセル値幅が低下し検出感度および偽陽 性体積の割合は改善すると考えられる． 3-3 関連研究の手法との比較 従来手法では，各シーケンスの画像に対してしきい 値処理の一種である adaptive mixtures method（AMM） および Markov random field（MRF）model や，K-nearest neighbor（KNN）classification technique を用いて MS 病 変を検出する方法，人工ニューラルネットワークを用い て MS 病変を含む四つの領域に分類する方法，正常脳 モデルを用いて正常組織と MS 病変を分類する方法， レベルセット法を用いて MS 病変の初期候補を決定
なるが，画素単位で学習・識別を行うため，病変および 正常領域の総ボクセル数が学習データ数となる．その ため，データベースの症例数が限られる場合，関連手 法と比較して提案手法の方が安定した学習が可能とな ると考えられる． 4．結 論 本研究では，頭部 MR 画像において MS 病変部を検 出する方法を開発した．本研究は将来， MS の診断を支 援するシステムの一つとして役立つことが期待できる． test Case 2 81.9 11.1 Case 3 83.8 11.9 Case 4 83.2 11.8 Case 5 82.8 10.4 Case 6 88.8 9.3 Case 7 85.4 12.4 Case 8 85.5 11.8 Case 9 85.2 11.7 Case 10 83.4 12.4 Validation Case 01 89.6 10.8 test Case 02 86.2 10.8 Case 03 92.9 11.4 Case 04 93.8 11.1 Case 05 75.2 13.9 Case 06 53.3 10.2 Case 07 68.7 12.4 Case 08 91.9 11.1 Case 09 76.9 11.5 Case 010 96.7 12.6 参考文献 1）難病情報センター．http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068_ i.htm（2013/3/30）．
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