へ の 応 用
田 川 正 人* 宇 治 謹 吾*
田 端 勇 仁**
The
Application
of Magnesium Ascorbate
Phosphate
t
Skin
Care
Cosmetics
Masato Tagawa*, Kingo Uji*, Yujin Tabata**
The purpose of this study was to evaluate
the ability of magnesium
ascorbate
phosphate
in
combination
with tocopheryl
acetate
to prevent free radical induced lipid peroxydation
in an
in vitro biological system, and to develop formulations
of various skin care cosmetics contain
ing magnesium ascorbate
phosphate.
Irradiation
by ultraviolet
light in the UVB and UVA induces free radical formation,
which
in turn results in lipid peroxydation.
This analysis
measured
malonyl dialdehyde (MDA),
an
active end product of lipid peroxydation,
levels in the slc-Wister
rat model.
The MDA levels
decreased considerably
with increasing concentrations
of magnesium ascorbate phosphate in com
bination with tocopheryl
acetate.
The addition of 2mM magnesium ascorbate
phosphate resul
ted in a 33% decrease in measured
MDA levels from the addition of 0.2mM tocopheryl
ace
tate alone.
These results may suggest that magnesium
ascorbate
phosphate have substantial
synergistic
effects with tocopheryl
acetate
in reducing MDA levels.
Behavior of magnesium ascorbate
phosphate in aqueous media was also investigated.
Phase
inversion
temperature
in an emulsion system and clouding point of ethoxylate
nonionic surfac
tant aqueous solutions were lowered by adding magnesium ascorbate
phosphate.
These tenden
cies were the same as with the addition of sodium chloride and magnesium chloride.
Formulations
of various skin care cosmetics were developed by studying effects of magnesium
ascorbate
phosphate on emulsions and liposomes.
1. 緒 言 ビタ ミンCの 生 理 的 ・薬 理 的 な効 果 は, 医薬 化 粧 品 関 係 者 の間 では よ く知 られ て い る。 そ の中 で皮 膚 機 能 と関 係 の あ る作 用 と して は, コ ラー ゲ ン 生成 促進 作 用1) と メ ラ ニ ン色 素形 成 抑 制 作 用2),3) が あ る 。 更 に, 今 回 我 々が 興 味 を ひ か れ た 機 能 と して, 皮 膚 中 で の 過 酸 化 脂 質 生 成 抑 制 に あ た り, ビ タ ミンE活 性 を 高 め る こ とで あ る。 二 木4) は, ビタ ミンCが, α-ク ロマ ノキ シル ラジ カル か ら ビ タ ミンEの 再 生 を し, 明 らか に ビ タ ミンEの 抗 酸 化 作 用 を 維 持 させ る作 用 が あ る こ とを 報 告 して い る。 また, 紫 外 線 に よ る皮 膚 加 齢 も, フ リー ラジ カ ル概 念 に よれ ば 皮 膚 中 で過 酸 化 脂 質 生 成 を 引 き起 こ す こ と に 起 因 す る58)。 そ こで 今 回我 々 は, 水溶 性 で安 定 性 の優 れ た, リン酸 L-ア ス コル ビル マ グ ネ シウ ム (VC-PMG) を 用 い て, 過 酸 化 脂 質 生 成 抑 制 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 した 。 また, この 実 験 結 果 と, VC-PMGの 乳 化 系, 可 溶 化 系 及 び リポ ソ ー ム系 へ の 影 響 を も検 討 し, 各 化 粧 品 製 剤 の 処 方 作 成 に 際 す る針 指 を提 案 した 。 * 日 光 ケ ミ カ ル ズ (株): 東 京 都 中 央 区 日 本 橋 馬 喰 町1-4-8 ** 日 本 サ ー フ ァ ク タ ン ト工 業 (株): 東 京 都 板 橋 区 蓮 根 3 -24-3
* Nikko Chemicals Co ., Ltd.: 1-4-8 Nihonba shi-Bakurocho, Chuoku, Tokyo 103, Japan ** Nihon Surfactant Kogyo K. K.: 3-24-3 Hasune,
Itabashiku, Tokyo 174, Japan 200
2. 実 験 2.1 試 料 本 試 験 に 用 い た ビ タ ミンC及 び ビ タ ミンEは, そ れ ぞ れ リ ン 酸L-ア ス コ ル ビ ル マ グ ネ シ ウ ム (VC-PMG) 及 び 酢 酸dl-α-ト コ フ ェ ロ ー ル (VE) で, そ の 他, 乳 化 及 び リポ ソ ー ム 化 に 用 い た 試 料 は, 商 業 的 に 用 い ら れ て い る 化 粧 品 原 料 を 使 用 し た 。 ま た, VC-PMGの 構 造 及 び 特 性 はFig.-1に 示 し た 。
Composition Magnesium salt of L-ascorbic acid 2-phosphate
Chemical structure
Appearance:
White crystalline powder with
almost no odor or faint cha
racteristic
odor
Purity:
80%min.
(C6H6O9P3/2Mg:
289.4)
pH (3% aq. soln.):
7.0-8.5
Water:
29%max.
Heavy Metals:
20ppm max.
Arsenic:
2ppm max.
Fig.-1 Chemical Structure of Magnesium Ascorbate Phosphate 2.2 VC-PMGのpHに よ る 安 定 性 pH 4.0, 7.0, 7.5, 8.0及 び9.0に お け るVC-PMG の 安 定 性 を 検 討 し た 。 VC-PMGの 濃 度 は, 3%で, 0.2Mク エ ン 酸-水 酸 化 ナ ト リ ウ ム緩 衝 液 中 に 溶 解 し た 。 保 存 温 度 は, 40℃ 及 び60℃ で, 調 製 直 後 及 び 経 日 的 に 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー (L6000型 日 立 社 製) で 定 量 す る こ と に よ り測 定 し た 。 2.3 過 酸 化 脂 質 生 成 抑 制 に 及 ぼ す 影 響 2.3.1 皮 膚 ホ モ ジ ネ ー トの 調 製 体 重200∼300gのslc-wistar系 雄 性 ラ ッ トを 用 い た 。 背 部 皮 膚 を 除 毛 後 採 取 し, 皮 下 脂 肪 組 織 を 除 去 し 秤 量 し た 。 こ の 皮 膚 を 鋏 で 細 切 後, 重 量 の10倍 容 の 生 理 食 塩 水 を 加 え, 氷 冷 中 で ホ モ ジ ネ ー ト し て, 10%皮 膚 ホ モ ジ ネ ー トを 調 製 し た 。 皮 膚 ホ モ ジ ネ ー トに ビ タ ミ ン を 添 加 し, 生 理 食 塩 水 を 加 え て, 2%ホ モ ジ ネ ー ト と し, 実 験 に 供 し た 。 2.3.2 ビ タ ミ ン の 添 加 皮 膚 ホ モ ジ ネ ー ト中 にVEま た はVC-PMGを 濃 度 が そ れ ぞ れ0.2mM, 2mM, 20mMと な る よ う添 加 し た 。 2.3.3 紫 外 線 照 射 ビ タ ミ ン添 加 後, 30分 間 室 温 で 放 置 し た ホ モ ジ ネ ー ト 10mlを 直 径9cmの ガ ラ ス シ ャ ー レ に と り, 氷 冷 し な が ら10cmの 距 離 か ら30分 間 長 波 長 紫 外 線 (UVA) を 照 射 し た 。 2.3.4 過 酸 化 脂 質 の 定 量 皮 膚 ホ モ ジ ネ ー ト中 の 過 酸 化 脂 質 の 測 定 は, 大 石9) の TBA法 に 従 い, malonyl dialdehyde (MDA) 値 を 求 め た 。 方 法 は, Fig.-2に 示 し た 。
Fig.-2 Measurment of lipid peroxydation
2.4 VC-PMGの 転 相 温 度 及 び 曇 点 2.4.1 転 相 温 度 測 定 ポ リオ キ シ エ チ レ ン セ チ ル エ ー テ ル を 用 い て 流 動 パ ラ フ ィ ン を 乳 化 さ せ, こ の と きVC-PMGを0, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2及 び3%添 加 し た と き の 転 相 温 度 を, 外 観 及 び 電 気 伝 導 度 計 を 用 い て 測 定 し た 。
Table-1 Formulations of Sample Emulsions
*Cetyl ether with narrow ethylene oxide distribution
2.4.2 曇 点 測 定 ヘ キ サ エ チ レ ン グ リ コ ー ル-モ ノ-n-デ シ ル エ ー テ ル の 1%水 溶 液 を 調 製 し, VC-PMGを0, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4及 び5%添 加 し た と き の 曇 点 を 測 定 し た 。 ま た 比 較 の た め に, MgCl2, NaClを 添 加 し た 時 の 曇 点 も 測 定 し た 。 2.5 VC-PMGの 乳 化 系 に 及 ぼ す 影 響 3種 の エ マ ル シ ョ ン を 調 製 し, VC-PMG, MgCl2及 び NaClを 添 加 し た 時 の エ マ ル シ ョ ンに 及 ぼ す 影 響 を 検 討 し た 。 用 い た エ マ ル シ ョ ン は, Table-1に 示 す 処 方 で, 転 相 乳 化 法 及 びNET法10) で 調 製 し た エ マ ル シ ョ ン を 用 い た 。 3種 の 電 解 質 を 加 え た 時 の エ マ ル シ ョ ン の 状 態 は, 平 均 粒 子 径 を 測 定 (Coulter Model N4, コ ー ル タ ー 社 製) す る こ と に よ り 比 較 し た 。 ま た, 40℃ に 保 存 し て, 経 日的 に 粒 径 変 化 を 測 定 し た 。 2.6 VC-PMGの リ ポ ソ ー ム 票 に 及 ぼ す 影 響 Table-2に 示 す 処 方 を モ デ ル 処 方 と し て 用 い, VC-PMGの リポ ソ ー ム 系 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 し た 。
Table-2 Formulation of Liposome
prepared by sonication method
超 音 波11∼13) に よ り調 製 し, VC-PMGの 添 加 直 後 の 平 均 粒 径 をCoulter Model N4で 測 定 す る と共 に, 乳 化 系 と 同 様, 40℃ に お け る 安 定 性 を, 粒 径 を 経 日 的 に 測 定 す る こ とに よ り検 討 した 。 3. 結 果 お よ び 考 察 3.1 VC-PMGのpHに よ る安 定 性 各pHに おい て, 3% VC-PMG水 溶 液 を40℃ 及 び 60℃ で保 存 し, こ の時 のVC-PMGの 残 存 率 を経 日的 に 定 量 した 結 果 をFig.-3に 示 した 。 Fig.-3 pH stability of VC-PMG
Table-3
MDA values following UVA irradia
tion in the presence
of tocopheryl
acetate (VE)
n=3 (mean±S.D)
図 か ら, pH 7以 上 で あ れ ば, 40℃ 保 存 で 期 間 内安 定 で あ る こ とが わ か った 。 しか し, 60℃ と更 に 過 酷 な 条件 下, pH 7.0及 び7.5で は1ケ 月経 過 後経 日的 に 残 存 率
が 低 下 した 。 3.2 過 酸 化 脂 質 生 成 に 及 ぼ す 影 響 Table-3にVE単 独 に お け るMDA値 を 測定 した結 果 を 示 した 。 添 加 量 が0.2mMの と き, コ ン トロー ル と比 較 して, 10.5%低 下 した 。 更 に10倍 量 の2mM添 加 し た 場 合, MDA値 は23%低 下 し, 20mM添 加 した 場 合, 70%低 下 した 。 次 に, VEとVC-PMGと の併 用 で, MDA還 元 相 互 作 用 を検 討す るた め に, VE濃 度 を0.2mMと 一 定 と し て, VC-PMGの 添 加量 との相 関 関係 を検 討 した 。 そ の 結 果 をTable-4に 示 した 。 VEとVC-PMGを 併 用 し た場 合, 顕 著 にMDA値 は 低 下 した 。
Table-4
MDA values following UVA irradia
tion in the presence
of tocopheryl
acetate (VE) and magnesium
ascor
bate phosphate (VC-PMG)
n=3 (meam±S.D) VC-PMGを0.2mM併 用 した場 合, VE単 独 で0.2 mM添 加 した 場 合 よ り, MDA値 は, 7.4%低 下 した 。 VC-PMGを2mM併 用 した 場 合, 33%で, 更 に20mM 併 用 す る と, VE単 独 と比 較 す る と, 93.1%低 下 した 。 これ らの 結 果 か ら, MDA値 低下 作 用 に お い て, VC-PMGを2mM以 上 添 加す れ ばVEの 低下 作 用 を相 乗 す る効 果 が あ る と思 わ れ る。 また, この 結 果 は, 二 木4) の ビ タ ミンCが, ビタ ミンEの 抗 酸化 作 用 を 再生 す る報 告 と よ く一 致 す る と思 わ れ る。 3.3 転 相 温 度 に 及 ぼ ずVC-PMGの 影 響 VC-PMGの 濃 度 と, ポ リオキ シ エチ レン (POE) セ チ ルエ ー テ ル の転 相 温 度 (PIT) との 関係 をFig.-4に 示 した 。 VC-PMGの 添 加 量 が 増 加 す るに従 い, PITは 低下 し た 。 VC-PMGを1%添 加 した と き, 界面 活 性 剤 単 独 よ り3℃ 低 下 し, 2%添 加 し た と き, 更 に6℃ 低下 し た 。 これ らの 結 果 か らVC-PMGは, POE型 非 イ オ ン 界 面 活 性 剤 のPITに 非 常 に 影 響 を与 え, そ の た めVC-PMGを 用 い る と きは, エ チ レンオ キ サ イ ド鎖 の長 い 界 面 活 性 剤, 即 ち, 高HLB値 の 界 面 活 性 剤 を用 い るべ き で あ る こ とが 示 唆 され た 。Fig.-4 Effect of VC-PMG on phase inver sion temperature of polyoxyethylene cetylether.
Fig.-5 Effect of VC-PMG on clouding point of hexaethyleneglycol mono n-decyle
ther. 3.4 曇 点 に 及 ぼ すVC-PMGの 影 響 3種 の電 解 質 を 添 加 した と きの 曇 点 変 化 をFig.-5に 示 す 。 各 試 料 を1%添 加 した とき, 3種 類 共 に, 約3.5℃ 曇 点が 低 下 した 。 2%添 加 し た と き, 更 に 曇 点 が 低下 し, VC-PMG<MgCl2<NaClの 順 で あ った 。 こ の こ とか ら, 化 粧 品 に, 例 え ば, 化 粧 水 の よ うな 可 溶 化 系 でVC-PMGが 用 い られ る場 合, 曇 点 の 低 下 現 象 を十 分 考 慮 して 処 方 検 討 す る必 要 が あ る こ とが 示 唆 され た。 3.5 VC-PMGの 乳 化 系 に 及 ぼ す 影 響 種 々 の乳 化 法 で 調 製 した エ マ ル シ ョンにVC-PMGを J. Soc. Cosmet. Chem. Japan. Vol. 23, No. 3 1989 203
添 加 し た 。 転 相 乳 化 法 に よ り調 製 し た エ マ ル シ ョ ン は, VC-PMG の 添 加 で 経 日 的 に エ マ ル シ ョ ン の 粒 径 が 大 き くな り20日 後 に 分 離 し た 。 こ の 傾 向 は, 他 の 電 解 質 (NaCl, MgCl2) の 添 加 で も 同 様 で あ っ た (Fig.-6)。 NET法 で 調 製 し た エ マ ル シ ョ ン の 場 合, MgCl2を 添 加 し た エ マ ル シ ョ ン の 粒 径 変 化 が 最 も 大 き か っ た (Fig. -7, -8)。 し か し, 転 相 乳 化 法 で 調 製 し た エ マ ル シ ョ ン と 異 な り, VC-PMGを 添 加 し て も 分 離 は 生 じな か っ た 。 こ の 傾 向 は, NaCl及 びMgCl2の 添 加 で も 同 様 で, 分 離 し な か っ た 。
Fig.-6
Effects of VC-PMG on emulsion
(PIT method)
Fig.-7 Effects of VC-PMG on emulsion (NET method ‡T)
Fig.-8 Effects of VC-PMG on emulsion (NET method ‡U)
これ は, 転 相 乳 化 法 で は, VC-PMGが 他 の電 解 質 と 同様 に, POE系 非 イ オ ン界面 活 性 剤 の 水和 状 態 に か な り の影 響 を与 え, そ の た め, エ マ ル シ ョ ンを不 安 定化 す る も の と考 え ら れ る。 これ に対 し, NET法 で は, 転相 乳 化 法 と比 較 す る と, 最 適 乳 化 のHLB範 囲が 広 い た め に, 電解 質 の影 響 を 受 け に くい もの と考 え ら れ る。 3.6 VC-PMGの リポ ソ ー ム系 に 及 ぼ す 影 響 この時 に 用 い た リポ ソー ムの平 均 粒 子径 は, 97.5nmで あ った 。 各 濃 度 で, VC-PMGを 添 加 し, 40℃ 保 存 した と き の リポ ソー ムの 粒 径 変 化 をFig.-9示 した 。
Fig.-9 Effects of VC-PMG on the stability of liposome. VC-PMGを 添 加 す る こ と に よ り, 経 日的 に リ ポ ソ ー ム の 平 均 粒 子 径 が 大 き く な る 傾 向 が 見 ら れ た 。 こ れ は, 電 解 質 で あ るVC-PMGが, リ ポ ソ ー ム を 構 成 す る リ ン 脂 質 と相 互 作 用 を す る た め と考 え ら れ る 。 次 に, VC-PMG配 合 の リポ ソ ー ム 系 を 安 定 化 す る た め に, 種 々 の 添 加 剤 を 検 討 し た. Fig.-10に 示 す よ うに, キ サ ン タ ン ガ ム, カ ル ボ キ シ メチ ル セ ル ロ ー ス (CMC) ま た は ヒ ド ロ キ シ エ チ ル セ ル ロ ー ス (HEC) の 添 加 は, VC-PMGを 含 む リポ ソ ー ム の 安 定 化 に 寄 与 せ ず, ブ ラ ン ク と 比 較 し, 更 に 粒 径 が 増 大 し た. ま た, 図 に は 示 さ な か っ た が, カ ル ボ キ シ ビ ニ ル ポ リ
マ ー, コ ラ ー ゲ ン ま た は, ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム も ま た, 安 定 化 に は 効 果 を 示 さ な か っ た.
Fig.-10
Effects of additives on the stability
of liposomes.
Conc. of VC-PMG:
0.2%
Conc. of hydrogenated
soya
lecithin:
0.2%
し か し, POE系 非 イ オ ン界 面 活 性剤 の 中 で比 較 的 高 分 子量 のPOE (100) 硬 化 ヒマ シ油 (HCO-100) の 添 加 は, 安 定 性 に 関 して 非 常 に 良 好 な 結 果 を 与 え た (Fig.-11)。 次 に, HCO-100の 効 果 を 検 討 す るた め に, HCO-100 を添 加 した場 合, 添 加 量 を0.1%と して 比 較 した (Fig. -12)。 VC-PMGの 濃 度 が0.2%の とき, HCO-100を 添 加 し た場 合, 平 均 粒 子 径 は, 期 間 中 一 定 で あ った 。 VC-PMG 濃 度 が0.5%の と き, HCO-100を 添 加 した 場 合 で も, 初 期 は 平均 粒 子 径 が 増 加 した が, そ れ 以 後 一 定 値 を 示 し た 。 VC-PMG濃 度 が0.5%以 上 の 場 合 で も, こ の傾 向 が 見 られ た 。 これ らの 結 果 か ら リポ ソー ムは, 調 製 後, あ る期 間 で 粒径 が大 き くな るが, そ れ 以 後, そ の粒 子 径 で 安 定 化 さ れ るの で は な い か と思 わ れ る。 これ は, VC-PMGを 含 む リポ ソー ムの 安 定 化 に 対 して, HCO-100が 効 果 的 に 作用 す る添 加 剤 で あ る こ とが 示 唆 され た 。 4. 総 括 VC-PMGは, VEと 共 存 させ る と, VEの 過 酸 化 脂 質 生成 抑 制 作用 を 相 乗 させ た 。 また, 電 解 質 で あ るVC-PMGを 含 有 す る化 粧 品 の実 用 処 方 作 成 上 の要 点 を ま と め る と次 の よ うに な る。 1) エ マ ル シ ョン系, 可 溶 化 系 でPOE型 非 イ オ ン界 面 活 性 剤 を 使 用 す る場 合, HLB値 の高 い (エ チ レ ン オ キ サ イ ド鎖 の長 い) 界 面 活 性 剤 を使 用 す る。Fig.-11
Bffects of polyoxyethylene
(100) hy
drogenated
castor oil on the stability
of liposomes. Conc. of VC-PMG:
0.2%,
Conc. of hydrogenated
soya
lecithin:
0.2%
Fig.-12
Stability of liposomes with different
concentrations
of VC-PMG in the pre
sence of HCO-100 (0.1%) and in the
absence of HCO-100. Conc. of
hydrogenated
soya lecithin:
0.2%
in the presece of HCO: close
in the absence of HCO: open
2) エ マ ル シ ョン系, リポ ソー ム系 の安 定 化 剤 とし て は, POE硬 化 ヒ マ シ油 が 優 れ て い る。 3) 多 価 ア ル コ ー ル中 油 型 乳 化 法 (NET法) は, VC-PMGの 影 響 を受 け に くい 。 4) VC-PMGを 添 加 した 系 で は, pHは7以 上 が 好 ま しい 。
最 後 に, VC-PMGの 基 本 的 性 質 及 び 処 方 作 成 上 の 要 点1)∼4) に 基 づ い て, 以 下 に 実 用 処 方 例 を 示 し た 。 ① 乳 液 (NET法) モ ノ ミ リ ス チ ン酸 デ カ グ リセ リ ン 1.0% ジ メ チ ル ポ リ シ ロ キ サ ン 4.0% テ トラ オ ク タ ン 酸 ペ ン タ エ リス リ トー ル 1.0% グ リセ リ ン 6.0% ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 0.02% リ ン 酸 レ-ア ス コ ル ビ ル マ グ ネ シ ウ ム 1.0% 酢 酸 トコ フ ェ ロ ー ル 0.1% 乳 酸 ナ ト リ ウ ム 0.3% EDTA二 ナ ト リ ウ ム 0.2% プ ロ ピ ル パ ラ ベ ン 0.04% メ チ ル パ ラ ベ ン 0.1% 蒸 留 水 86.14% ② リ ポ ソ ー ム ア ク ア ソ ー ムE* 10.0% ポ リ オ キ シ エ チ レ ン (100) 硬 化 ヒ マ シ 油 0.1% リ ン 酸 レ-ア ス コ ル ビ ル マ グ ネ シ ウ ム 0.5% 蒸 留 水 89.4% *ア ク ア ソ ー ムE 水 素 添 加 大 豆 レ シ チ ン 2.0% ト リ オ ク タ ン酸 グ リセ リ ン 0.1% 酢 酸 ト コ フ ェ ロ ー ル 0.2% 1, 3-ブ チ レ ン グ リ コ ー ル 10.0% メ チ ル パ ラ ベ ン 0.2% 蒸 留 水 87.5% ③ 化 粧 水 ポ リオ キ シ エ チ レ ン (30) ポ リオ キ シ プ ロ ピ レ ン (6) デ シ ル テ トラ デ シ ル エ ー テ ル 0.3% ポ リオ キ シ エ チ レ ン (100) 硬 化 ヒ マ シ 油 0.1% 酢 酸 ト コ フ ェ ロ ー ル 0.1% エ タ ノ ー ル 3.0% 香 料 q.s. ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 0.01% 1, 3-ブ チ レ ン グ リ コ ー ル 5.0% メ チ ル パ ラ ベ ン 0.1% リ ン酸L-ア ス コ ル ビ ル マ グ ネ シ ウ ム 1.0% 乳 酸 ナ ト リ ウ ム 1.0% EDTAナ ト リ ウ ム 0.1% 蒸 留 水 89.29% 以 上, VC-PMGは 多 機 能 性 活 性 成 分 と し て, 今 後 更 に 各 種 の 化 粧 品 に 応 用 さ れ る も の と 考 え ら れ る 。
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EC Pat.
Appl. No.: 86 305780.8
(第15回IFSCCロ ン ドン大 会 発表 論文) (平 成 元年4月1日 受理)
