QbDを用いた新薬申請の審査とGMP適合性調査 -現状及び課題-

QbDを用いた新薬申請の

審査と

GMP適合性調査

-現状及び課題-

医薬品医療機器総合機構

新薬審査第五部 松田嘉弘

品質管理部 森末政利

本日の内容



審査の視点から



ICH Q８、Q9、Q10、Q11について



QbD申請の状況



審査の事例



審査における課題



調査の視点から



GMP調査とQbD



調査のポイント



調査の事例

QbDが実現すること

ICH Q８、Q9、Q10、Q11について

 ICH Q8（R2)：製剤開発に関するガイドライン  平成22年6月28日付 薬食審査発第0628第1号  ICH Q9：品質リスクマネジメントに関するガイドライン  平成18年9月1日付 薬食審査発第0901004号、薬食監麻発第 0901005号  ICH Q10：医薬品品質システムに関するガイドライン  平成22年2月19日付 薬食審査発0219第１号、薬食監麻発0219第１号  ICH Q11：原薬の開発と製造（化学薬品とバイオテクノロジー応 用医薬品/生物起源由来医薬品）に関するガイドライン（仮）  2012年にStep4到達見込み

Q-IWGの活動内容

 ICH Q8、Q9、Q10で述べられている、より進んだ品質保証

の考え方を促進させるための実施作業部会

(Implementation Working Group）

 46個のQ&Aを作成  事務連絡（平成22年9月17日、平成23年8月29日）  日米欧3極で同じ内容のトレーニングワークショップを2010 年に実施  トレーニングワークショップ資材はQ-IWGメンバーで作成（ICHの ホームページからダウンロード可能）  Points to considerの作成  トレーニングワークショップの際に出された質問を基に、6項目に ついて作成

PMDAホームページ

QbD申請の状況（１）



QbD品目の承認数

（2012年2月現在） 2008 2009 2010 2011 3 3 2 11 チャンピックス錠（ファイザー） タイケルブ錠（グラクソ・スミスクライン） リクシアナ錠（第一三共） フェブリク錠（帝人ファーマ） ネキシウムカプセル（アストラゼネカ） など

QbD申請の状況（2）



審査中の

QbD品目数

（2012年2月現在） 最近の傾向 実際にはリスクアセスメント及び実験計画法を踏まえ、デ ザインスペースを開発していても、承認申請書ではデザ インスペースについては一切触れずに、複数のパラメー タを幅で記載するだけのケースが増えている →承認申請書への記載方法については引き続き検討が 必要（該当するパラメータの範囲を変更する際には再度 DSの検討が必要であることがわかるようにしておく必要 がある） 国内企業 外資系企業 3 5

QbD申請の状況（3）



QbD品目の対面助言数

（2012年2月現在） 2007 2008 2009 2010 2011 1 0 2 2 5 申込日を基準に累計  2010年に実施した日米欧3極でのトレーニングワークショップ 以降、QbD申請品目数、QbD相談品目数ともに増大  バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品に関する 相談はこれまで2品目  最近は特にRTRTに関連する相談が多くなっている

審査の事例 リクシアナ錠（１）

 本剤は2010年に申請

審査の事例 リクシアナ錠（

2）

 代替試験：性状、確認試験

審査の事例 リクシアナ錠（

3）

 溶出性に影響する因子を特定し、DoEにより溶出性

の予測モデル（溶出率計算式）を設定→RTRT

 サクラ錠の例のように、実際に溶出性を数学的モデ

審査の事例 リクシアナ錠（

4）

 RTRTの溶出モデルに対する審査員の視点  溶出試験（パドル法、UV）の試験条件は適切に設定されて いるか？  溶出性に影響する因子の検討は適切か？  本剤の例では申請後に管理戦略の概念を変更してい る→変更しなければならなかった理由は？またその変 更はモデルの構築にどのような影響を及ぼすのか？  モデルのバリデーション、ベリフィケーションは適切か？  ライフサイクルを通じて、モデルの検証は必須  モデルの能力は？  予測モデルとしての限界  不確実性

審査の事例 リクシアナ錠（

5）

 高インパクトモデルの中でも、代替指標による出荷判 定が行われるケースは、一番リスクの高いケースで あると認識 本剤のケースは申請後にモデルの再構築も行われて おり、モデルの再構築が必要となった経緯については 、審査の重要なポイントの1つとなる

審査の事例 リクシアナ錠（

6）

 イノベーションの推進には、企業と行政が一緒になっ て取り組んでいくことが必要 今回のケースでは 再構築されたモデルは、申請時と比較して溶出性の変動因子が より網羅的にかつ体系的に検討され、抽出された各変動因子と 溶出性の関係も適切に検討されたと考えられた メンテナンスプログラムにより、モデルの継続的な維持管理と改 善が適切に実施されていくものと考えられた 一方で、代替指標によって溶出性を評価することへの経験が十 分得られていない状況下では、市販直後から溶出試験も併行し て行っていくことで、実績を積み重ねていく必要もある

審査における課題



品質審査員として、引き続き、以下の点に関す

る知識・理解を増強していく必要がある

 製造プロセス  数学的予測モデル  プロセス解析工学 など 

GMP調査員や外部専門家との協力



企業とのコミュニケーション

QbDに対するPMDAの取り組み



品質審査員の

GMP調査への同行



品質審査員間の定期的なミーティング



QbD申請・相談に対する部横断的な協力体

制



外部専門家との協力体制（研究班への参加）



EMA-FDAのQbDパイロットプログラムへの

オブザーバー参加

GMP適合性調査

QbDを用いた

ＧＭＰ調査とＱｂＤ（

1）

ＱＴＰＰ • 製品プロファイルの設定 ＣＱＡ • 品質特性の抽出 ＣＰＰ（デザイ ンスペース） • リスク評価 • ＤｏＥ：多変数による数 学的解析 管理戦略 • 工程理解、知識に基づく

開発

技術移転

商用生産

ＱｂＤの情報 • デザインスペース • 多変量、数学的解析 スケール アップ • 影響因子の評価結果 製造法、試 験法 • 移管に際してのマスター プラン バリデーショ ン • 結果考察 • ＱｂＤ、数学的解析結果 の検証 工程監視 • 工程管理・規格試験の結果 • 年次レビュー • 変更管理（影響評価） • 逸脱管理（ＣＡＰＡ） 技術検討 • ＣＰＰの見直し • ＤＯＥ、デザインスペース見直し 工程の検証 • 再バリデーション 工程の監視 • Ｌｉｆｅｃｙｃｌｅ • 知識の蓄積

ＧＭＰ調査とＱｂＤ（

2）

 品質照査（変更、逸脱）  知識管理として活用  技術移転  変更管理、逸脱管理の基礎的判断資料  開発部門の関与を明確化  ＧＭＰ組織に位置付ける、又は  ＧＭＰ部門から開発部門への作業依頼手順を整備 生産部門と開発部門の協調的作業 知識を共有し、工程理解に寄与できる体制

医薬品品質システム

- Q10

GMP

医薬品開発 技術移転 商業生産 製品の終結 治験薬 経営陣の責任 製造プロセスの稼働性能および製品品質のモニタリングシステム 是正措置及び予防措置（CAPA）システム 変更マネジメントシステム マネジメントレビュー 医薬品品質 システム要素 知識管理 品質リスクマネジメント 達成のための 手法

調査のポイント（

1）

 製造工程（デザインスペースを採用）  技術移転内容を確認 ＣＱＡｓ、ＣＰＰなどの設定根拠 デザインスペースに関する数学的解析結果及びＤｏＥ の検証結果 管理戦略の妥当性評価結果  管理戦略と実際の製造管理の同等性を確認 プロセスパラメータの基準値の妥当性を確認（ＰＶ計 画書／報告書）

調査のポイント（

2）

 規格及び試験法（ＲＴＲＴを採用）  最終出荷試験と代替法との相関確認した報告書  ＲＴＲＴで逸脱をした場合の対応 最終出荷試験をもって替えることをしない 工程での異常時に、製造所が対応できる体制であるか  測定機器等が故障した場合の手順

調査のポイント（

3）

 ライフサイクルを通じた継続的改善のためのモニタリングプラ ンの確認  定期的品質照査  変更管理、逸脱管理  知識管理の手順  管理全般にリスク評価手法をどのように適用しているか

調査の事例 リクシアナ錠（

4）

 代替試験：性状、確認試験  RTRT：製剤均一性、溶出性、含量  ＣＱＡとして設定  デザインスペースを構築  溶出性に影響する因子を特定し、DoEにより溶出性の 予測モデル（溶出率計算式）が設定  溶出性を数学的モデルで保証 プロセスバリデーションにより検証 ライフサイクルを通じたモデルの適格性を検証

ＱｂＤが実現すること



経営層による高い品質保証の明示



高水準の技術力



リスクに応じた製造管理、及び品質管理



高度な品質システム



製品ライフサイクルを通じた高度な品質保証

企業活動の牽引

企業活動のグ ローバル化を 促進する 市場の 信頼性 規制当 局からの 信頼性

ご清聴ありがとうございました。